bases moleculares células tumorais

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Ana Carolina T. Bastos – Proliferação Celular 
2020.1- REF ROBBINS 
➔ O dano genético não letal encontra-se no cerne 
da carcinogênese. 
Formas de aparecimento do tumor: 
• exposições ambientais; 
• herdada na linhagem germinativas; 
• espontânea e aleatória. 
Os tumores são clonais = os tumores derivam de uma 
célula com séries características, nasceram de um único 
clone, as mutações e características basais são 
compartilhadas durante a divisão. 
As mutações específicas do tumor são mais 
frequentemente identificadas por sequenciamento de 
DNA (p. ex., mutações pontuais) ou por análises 
cromossômicas (p. ex., translocações cromossômicas e 
alterações do número de cópias. 
O dano inicial (ou mutação) pode ser causada por 
exposições ambientais, pode ser herdada na linhagem 
germinativa, ou pode ser espontânea e aleatória, caindo 
na categoria de “má sorte”. 
➔ A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações 
complementares de forma gradual ao longo do 
tempo. 
➔ Quatro classes de genes reguladores normais: 
 
• PROTO-ONCOGENES promotores do 
crescimento (ganho de função); EX: ras 
Normalmente codificam fatores de crescimento, 
receptores, em uma célula normal promove o crescimento 
controlado, quando sofre mutações desenvolve algum 
ganho de função para célula tumoral. 
• SUPRESSORES DO TUMOR (PERDA DE 
FUNÇÃO); EX: p53 
Mutações em genes supressores podem desencadear 
perda de função, geram uma condição de menor 
funcionamento, desencadeiam um estado que facilita a 
multiplicação. 
• REGULAM A APOPTOSE (GANHO OU PERDA 
DE FUNÇÃO) ; 
• REPARO DO DNA (O FENÓTIPO MUTANTE E A 
INSTABILIDADE GENÔMICA). 
Codificando a porteira que desencadeia o reparo no DNA, 
o reparo prejudicado faz com que a célula fique muito mais 
predisposta a novas mutações, não consegue reparar as 
mutações que acontecem, e isso é repassado para as 
células filhas. 
MUTAÇÕES 
Mutações iniciadoras e mutações condutoras → Por 
mecanismos diversos as células filhas vão se dividindo, 
sofrendo mutações e se distanciando das células 
percussoras, adquirindo características da mutação. 
A “Progressão Tumoral” e a “seleção darwiniana” → a 
partir do seu crescimento, o tumor sofre diversas ações 
(quimioterapia, radiação, tratamento), somente as células 
tumorais mais aptas a vencerem as dificuldades irão 
sobreviver, uma vez que se tornam mais aptas através de 
novas mutações – formando subclones mais distantes, 
heterogêneos das células precursoras tumorais. 
Malignos = agregação de vários subclones 
Benignos = não sofrem agregação – ocorre o crescimento 
celular 
CARCINOGÊNESE 
A carcinogênese tem três etapas principais 
1. “Iniciação”, quando as células vão sofrer efeitos de 
carcinógenos (que são os fatores ambientais físicos, 
químicos e biológicos além de alguns fatores intrínsecos 
ao indivíduo) que vão provocar as modificações nos 
genes. A alteração a nível de gene leva a alteração do 
DNA. As células terão seu componente genético alterado, 
mas ainda não existe o tumor clinicamente visível. Nesta 
fase, as células estão preparas para o processo de 
carcinogênese. 
2. “Promoção”, as células que passaram pelo processo de 
iniciação sofrem a ação de agentes oncopromotores que 
são os agentes responsáveis por fazer com que a célula 
entre no ciclo celular e se multiplique dando início a 
formação do tumor. 
3. “Progressão”, é possível encontrar a multiplicação celular 
descontrolada irreversível das células alteradas. A 
neoplasia está, então, instalada e podemos encontrar as 
manifestações clínicas. 
Marcas registradas de câncer ➡ O crescimento 
excessivo, a invasividade local e a capacidade de formar 
metástases distantes, que resultam de alterações 
 
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Ana Carolina T. Bastos – Proliferação Celular 
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genômica que alteram a expressão e função de genes 
fundamentais, conferindo-lhes um fenótipo maligno. 
As mutações que contribuem para o desenvolvimento do 
fenótipo maligno são referidas como mutações 
condutoras. 
A primeira mutação condutora que inicia uma célula no 
caminho para a malignidade é a mutação iniciadora, que é 
normalmente mantida em todas as células do câncer 
subsequente. O desenvolvimento de um câncer requer 
que a célula “iniciada” adquira um número de mutações 
condutoras adicionais, cada uma das quais contribui 
também para o desenvolvimento do câncer. 
Logo no início, todas as células em um tumor são 
geneticamente idênticas, sendo a progênie de uma única 
célula basal transformada. No entanto, no momento em 
que um tumor atrai atenção clínica (geralmente quando 
atinge uma massa de cerca de 1 g, ou cerca de 109 
células), ele passou por um mínimo de 30 duplicações 
celulares. 
MARCAS CELULARES E MOLECULARES DO 
CANCER 
AUTOSSUFICIENCIA NOS SINAIS DE 
CRESCIMENTO 
Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem 
estímulos externos, em geral como consequência da 
ativação de oncogenes. 
PROTO-ONCOGENES X ONCOGENES 
Os oncogenes são criados por mutações nos proto-
oncogenes e codificam proteínas chamadas de 
oncoproteínas que possuem a capacidade de promover o 
crescimento celular na ausência de sinais promotores de 
crescimento normais. 
ONCOGENES E ONCOPROTEÍNAS 
. As oncoproteínas lembram os produtos normais de 
proto-oncogenes, mas carregam mutações que muitas 
vezes inativam elementos reguladores internos; 
consequentemente, a sua atividade nas células não 
depende de sinais externos. 
 as oncoproteínas são comparadas a 
aceleradores que precipitam a replicação de 
células e seu DNA; por outro lado, 
supressores tumorais são vistos como freios 
que retardam ou interrompem esse processo. 
➔ Promoção de crescimento celular independente 
de sinais promotores normais = o câncer é capaz 
de crescer independente dos sinais que 
promovem a proliferação celular. 
➔ Codificam com ação constitutiva: 
↘ fatores de crescimento (ação autócrina); O oncogene 
consegue agir de forma independente do estimulo 
vizinho, consegue produzir a própria proteína que vai 
permitir a formação do fator de crescimento e a 
expressar de mais receptores 
↘ receptores do fator de crescimento (auto-ativação); 
↘ transdutores de sinal (suplanta a ação dos 
receptores); São modificações que acontece nos 
processos de passagem da membrana até chegada 
ao núcleo – esses fatores já estão à frente da ligação 
dos fatores de crescimento e receptor 
↘ fatores de transcrição; 
↘ componentes do ciclo celular (pontos de checagem). 
➔ Associação com mutações em genes supressores 
FATORES DE CRESCIMENTO 
Todas as células normais requerem estimulação por fator 
de crescimento para se submeter à proliferação. 
Os fatores de crescimento mais solúveis são feitos por um 
tipo de célula e agem sobre a célula vizinha para estimular 
a proliferação (ação parácrina). 
➔ Muitas células cancerosas adquirem 
autossuficiência de crescimento pela aquisição da 
capacidade de sintetizar os mesmos fatores de 
crescimento aos quais são responsivas. 
➔ Outro mecanismo pelo qual as células cancerosas 
adquirem autossuficiência é por interação com o 
estroma. Em alguns casos, as células tumorais 
enviam sinais para ativar as células normais no 
estroma de suporte, o qual por sua vez produz 
fatores de crescimento que promovem o 
crescimento tumoral. 
RECEPTORES DO F DE CRESCIMENTO 
Um grande número de oncogenes codificam receptores 
de fatores de crescimento. 
Os receptores tirosina cinases indiscutivelmente são as 
mais importantes no câncer. Esses receptores são 
proteínas transmembranares com um domínio de ligação 
do ligante extracelular e um domínio citoplasmático de 
tirosina cinase. 
Proteínas receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos 
contínuos para as células, menos na ausência do fator de 
crescimento no ambiente. 
RECEPTORES DO F.C E TIROSINA QUINASES NÃO 
RECEPTORAS 
 
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➔ O grupo subsequente na sequência de 
transdução de sinal é o de receptores do fator de 
crescimento, sendo identificados vários 
oncogenes que resultam de superexpressão ou 
mutação dos receptores do fator de crescimento. 
➔ Proteínas receptoras mutantes liberam sinais 
mitogênicos contínuos para as células, mesmo na 
ausência do fator de crescimento no ambiente. 
➔ Mutações mais comuns são as de superexpressão 
dos receptores do fator de crescimento, que 
podem tornar as células cancerosas hiper-
responsivas a níveis do fator de crescimento que 
normalmente não deflagrariam a proliferação. 
FATORES DE TRANSCRIÇÃO 
➔ O resultado final das vias de sinalização 
mitogênicas desreguladas é a estimulação 
contínua de fatores de transcrição que governam 
os genes promotores do crescimento. 
➔ Grande número de oncoproteínas, incluindo os 
produtos dos oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e 
REL, funciona como fatores de transcrição 
reguladores da expressão dos genes promotores 
de crescimento, como as ciclinas. 
O gene MYC está envolvido com mais frequência nos 
tumores humanos. 
proteína MYC pode ativar ou reprimir a transcrição dos 
outros genes. 
➔ Os genes ativados por MYC incluem os vários 
genes promotores de crescimento, incluindo as 
quinases dependentes de ciclinas (CDKs), cujos 
produtos impulsionam as células para dentro do 
ciclo celular. 
➔ Os genes reprimidos por MYC incluem os 
inibidores de CDK (CDK1s). 
Desregulações de MYC promovem a tumorigênese por 
meio de aumento da expressão dos genes que promovem 
a progressão através do ciclo celular e reprimem genes 
que tornam lenta ou impedem a progressão através do 
ciclo celular. 
CICLINAS E CINASES DEPENDENTES DE CICLINA 
O resultado final de todos os estímulos promotores de 
crescimento é a entrada de células quiescentes no ciclo 
celular. 
➔ Os cânceres podem se tornar autônomos se os 
genes impulsionadores do ciclo celular se 
tornarem desregulados por mutações ou 
amplificação. 
➔ A proliferação celular é um processo fortemente 
controlado envolvendo grande número de 
moléculas e vias interrelacionadas. 
➔ A progressão ordenada das células através do 
ciclo celular é orquestrada por cinases 
dependentes de ciclina (CDK), que são ativadas 
através da ligação às ciclinas, assim chamadas em 
decorrência da natureza cíclica de sua produção 
e degradação 
INSENSIBILIDADE AOS SINAIS INIBIDORES 
DO CRESCIMENTO 
Enquanto os oncogenes conduzem a proliferação de 
células, os produtos da maioria dos genes supressores de 
tumores aplicam freios na proliferação celular, e anomalias 
nesses genes levam à insuficiência da inibição de 
crescimento, uma outra marca fundamental da 
carcinogênese 
As proteínas supressoras do tumor formam uma rede de 
pontos de checagem que evitam o crescimento 
descontrolado. 
Muitos supressores de tumor, tais como o RB e a p53, são 
parte de uma rede regulatória que reconhece o estresse 
genotóxico de qualquer fonte e respondem através da 
finalização da proliferação. 
• Genes Supressores de Tumores – atuam evitando a 
divisão desordenada de células; evitam o 
desenvolvimento das 08 marcas registradas do 
turmor: 
• Freios na proliferação celular e nas “marcas 
registradas” da carcinogênese. 
• Mutações levam à insuficiência da inibição de 
crescimento. 
• Se oncogene ativo em célula com supressão ativa - 
funcionante: 
 Senescência – a célula não mais s replica; 
 Apoptose – morte celular coordenada. 
• Podem funcionar como: os genes supressores 
conseguem trabalhar para impedir uma proliferação 
desgovernada 
 fatores de transcrição; 
 inibidores do ciclo celular; 
 moléculas transdutoras de sinal; 
 receptores de superfície celular; 
 reguladores da resposta celular ao dano 
no DNA. 
GENE RB: GOVERNADOR DO CICLO CELULAR 
Rb= freia entrada em S 
 
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Em tese, os sinais anticrescimento podem impedir a 
proliferação celular por vários mecanismos 
complementares. O sinal pode causar divisão das 
células para entrar em G0 (quiescência), onde eles 
permanecem até que pistas externas estimulam sua 
reentrada no pool proliferativo. De modo alternativo, 
as células podem entrar em um pool pós-mitótico 
diferenciado e perdem o potencial replicativo. 
A senescência não replicativa, mencionada anteriormente, 
é outro mecanismo de escape decorrente do crescimento 
celular contínuo. E, como último recurso, as células podem 
ser programadas para a morte por apoptose. 
➔ O RB, um regulador negativo fundamental na 
transição do ciclo celular G1/S, está direta ou 
indiretamente inativado na maioria dos 
cânceres humanos. 
Praticamente todas as células cancerígenas mostram 
desregulação do ponto de checagem G1-S como 
resultado da mutação em um dos quatro genes que 
regulam a fosforilação da RB; esses genes são a RB, a 
CDK4, os genes que codificam proteínas de ciclina D, e a 
CDKN2A(p16). TGF-β, fator de crescimento transformador 
β. 
GENE TP53: GUARDIÃO DO GENOMA 
A proteína p53 frustra a transformação neoplásica por três 
mecanismos entrelaçados: 
➔ interrupção da ativação do ciclo celular 
temporário (denominada quiescência) 
➔ indução do ciclo celular permanente (denominada 
senescência) 
➔ deflagrando a morte celular programada 
(denominada apoptose). 
Se Rb “sentir” os sinais externos, p53 poderá ser vista 
como um monitor central do estresse interno, 
direcionando as células estressadas a uma das três vias. 
Uma variedade de estresses dispara as vias de resposta 
de p53, incluindo anóxia, atividade inadequada da 
oncoproteína (p. ex., MYC ou RAS) e dano à integridade 
do DNA. 
 
Uma vez ativada, a p53 impede a transformação 
neoplásica por indução ou interrupção transitória do ciclo 
celular, senescência (interrupção permanente do ciclo 
celular), ou morte celular programada (apoptose). 
Interrupção do ciclo celular mediada por p53 pode ser 
considerada a resposta primordial ao dano ao DNA→ 
Ocorre tardiamente na fase G1 e é causada, 
principalmente, por transcrição dependente de p53 do 
gene de CDK1, CDK1A (p21). 
➔ A proteína p21, como descrito anteriormente, 
inibe os complexos ciclina-CDK e previne a 
fosforilação de Rb, interrompendo assim as 
células na fase G1. Essa pausa no ciclo celular é 
bem-vinda, por dar às células “tempo para 
respirar” a fim de reparar o dano ao DNA. 
➔ A proteína p53 também induz a expressão dos 
genes de reparo do dano ao DNA. Se o reparo ao 
dano do DNA tiver sucesso, p53 faz a regulação 
crescente da transcrição de MDM2, levando à 
destruição de p53 e aliviando o bloqueio do ciclo 
celular. 
➔ Se não for possível reparar o dano, a célula pode 
entrar em senescência induzida por p53 ou sofrer 
apoptose direcionada por p53. 
Senescência induzida por p53 é a interrupção 
permanente do ciclo celular→ caracterizada por 
alterações específicas de morfologia e expressão genética 
que a diferenciam da interrupção reversível do ciclo 
celular ou da quiescência. 
 
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➔ A senescência requer a ativação de p53 e/ou de 
Rb ou da expressão de seus mediadores, como as 
CDK1s. Os mecanismos de senescência não são 
claros, mas parecem envolver alterações globais 
de cromatina, as quais alteram de maneira 
drástica e permanente a expressão genética 
Apoptose induzida por apoptose p53 de células com 
dano irreversível ao DNA é o mecanismo protetor final 
contra a transformação neoplásica→ É mediada por 
vários genes pró-apoptóticos. 
A proteína p53 é o monitor central do estresse na célula e 
pode ser ativada por anóxia, sinalização inadequada do 
oncogene ou dano ao DNA. A p53 ativada controla a 
expressão e a atividade dos genes envolvidos em 
interrupção do ciclo celular, reparo do DNA, senescência 
celular e apoptose. 
O dano ao DNA leva à ativaçãode p53 por fosforilação. A 
p53 ativada impulsiona a transcrição de CDK1A (p21), que 
impede a fosforilação de Rb, causando portanto um 
bloqueio de G1-S no ciclo celular. Essa pausa permite que 
as células reparem o dano ao DNA. 
 
METABOLISMO CELULAR ALTERADO 
Mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células 
cancerígenas demonstram uma forma distinta de 
metabolismo celular caracterizada por altos níveis de 
absorção de glicose e aumento da conversão de glicose 
para a lactose (fermentação) através da via glicolítica 
a glicólise aeróbica proporciona a células tumorais de 
divisão rápida intermediários metabólicos que são 
necessários para a síntese de componentes celulares, 
ao passo que a fosforilação oxidativa mitocondrial não. 
A razão pela qual as células em crescimento 
dependem da glicólise aeróbica se torna facilmente 
perceptível quando se considera que uma célula em 
crescimento apresenta uma rígida exigência 
biossintética; ela deve duplicar todos os seus 
componentes celulares (ou seja: DNA, RNA, proteínas, 
lipídios e organelas), antes que ela possa dividir e 
produzir duas células-filhas. 
➔ As células quiescentes se baseiam principalmente 
no ciclo de Krebs para a produção de ATP; se 
forem privadas, a autofagia (autoalimentação) 
será induzida para proporcionar uma fonte de 
combustível. 
➔ Quando estimulada por fatores de crescimento, 
as células normais regulam positivamente de 
maneira significativa a absorção de glicose e 
glutamina, o que proporciona fontes de carbono 
para a síntese de nucleotídeos, proteínas e 
lipídios. 
➔ Nos cânceres, as mutações oncogênicas 
envolvendo vias de sinalização do fator de 
crescimento e outros fatores-chave, como a MYC, 
regulam negativamente essas vias metabólicas, 
uma alteração conhecida como efeito Warburg. 
• Altos níveis de absorção de glicose. 
•  Aumento da conversão de glicose para a lactose 
(fermentação) através da via glicolítica. 
• Efeito Warburg; 
• Equilíbrio entre energia e biossíntese de novos 
componentes celulares; 
• Menor fosforilação oxidativa -> Maior 
fermentação aeróbica (geração de grupamento 
de carbono). 
 AUTOFAGIA 
• Grave de deficiência de nutrientes; 
• Células normais interrompem o crescimento; 
• “Canibalizam” parte de estruturas celulares como 
fontes de carbono para a produção de energia. 
• Processo mediado por genes supressores de 
tumor. 
• Possível relação da autofagia com “hibernação” 
metabólica em tumores e falhas terapêuticas. 
sob condições de grave privação de nutrientes, as 
células tumorais podem usar a autofagia para se tornar 
“dormentes”, um estado de hibernação metabólica 
que permite às células sobreviverem aos tempos 
difíceis por longos períodos. 
Acredita-se que essas células sejam resistentes às 
terapias que destroem as células em divisão ativa e 
poderiam, portanto, ser responsáveis por falhas 
terapêuticas. Assim, a autofagia pode ser amiga ou 
inimiga do tumor, dependendo de como as vias de 
sinalização que a regulam estão “ligadas” em um 
determinado tumor. 
EVASÃO DA MORTE CELULAR 
O acúmulo de células neoplásicas pode resultar não 
somente da ativação de oncogenes promotores do 
crescimento ou inativação de genes supressores de 
tumor e do crescimento, mas também a partir de 
mutações nos genes que regulam a apoptose. 
 Duas vias caminham para a apoptose: intrínseca e 
extrínseca 
 
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• via intrínseca (mitocondrial) é a mais frequentemente 
desativada no câncer 
 Lembre-se de que a via intrínseca da apoptose é 
desencadeada por uma variedade de estímulos, incluindo 
a retirada de fatores de sobrevivência, estresse e lesão. 
A ativação dessa via leva a permeabilização da membrana 
mitocondrial externa, com liberação resultante de 
moléculas, como o citocromo c, que inicia a apoptose. 
➔ A integridade da membrana mitocondrial externa 
é regulada por membros pró-apoptóticos e 
antiapoptóticos da família de proteínas BCL2. 
 
• Dentro desse quadro, é possível ilustrar as 
múltiplas vias em que a apoptose é impedida 
pelas células cancerígenas . → De todos estes 
mecanismos, um dos melhores estabelecidos é o 
papel da BCL2 na proteção de células linfoides 
malignas contra a 
apoptose. 
 
• A 
superexpressão de 
outros membros da 
família BCL2 como a 
MCL-1 também está 
ligada à sobrevida da 
célula cancerígena e à 
resistência as drogas. 
 
 
 
POTENCIAL DE REPLICAÇÃO ILIMITADO 
(IMORTALIDADE) 
➔ Evasão de senescência quando um supressor 
de tumor falha na checagem em G1/S. 
Acredita-se que esses supressores de tumor 
contribuam para a senescência, em parte, através da 
manutenção da RB em um estado hipofosforilado, que 
favorece a interrupção do ciclo celular. Como já foi 
discutido, o ponto de checagem do ciclo celular G1/S 
dependente de RB é interrompido em praticamente 
todos os cânceres por uma ampla variedade de 
aberrações genéticas e epigenéticas adquiridas. 
➔ Evasão de crise mitótica (apoptose por 
encurtamento de telômeros) - a cada vez que a 
célula se divide ela encurta seus telômeros, 
mais distais – se tem um p53 ativa evolui para 
senescência, se não tem evolui para via não 
homologa de união de extremidades; 
❖ as células que são resistentes à senescência 
aumentem a capacidade replicativa, elas ainda não 
são imortais; ao invés disso, elas finalmente entram 
em uma fase referida como crise mitótica e morrem. 
❖ Esse fenômeno foi relacionado ao encurtamento 
progressivo dos telômeros nas extremidades dos 
cromossomos. 
❖ Os telômeros são sequências especiais de DNAnas 
extremidades dos cromossomos que se ligam a vários 
tipos de complexos de proteínas protetoras 
1) Importância da reativação da telomerase em células 
que escapam da senescência – a telomerase ativa 
é capaz de reconstruir os telêmeros e o ciclo ponte-
fusão-quebra gerando mutações e instabilidade 
genônima – processo cancerígeno; 
2) Importância da presença contínua de telomerase 
em células tronco (longevidade nessas células). 
➔ Capacidade de autorrenovação. 
- células- tronco teciduais e as células 
germinativas expressam a telomerase, tornando-
as resistentes à crise mitótica, e também de 
alguma forma elas evitam as alterações genéticas 
e epigenéticas que desencadeiam a senescência. 
❖ Células tronco do câncer e Repovoamento Tumoral. 
❖ Formadas a partir de: 
➢ Transformação maligna em células tronco 
normais; 
➢ Desdiferenciação em célula cancerígena madura. 
ANGIOGÊNESE 
Mesmo que um tumor sólido possua todas as 
anomalias genéticas que são necessárias para a 
transformação maligna, ele não pode aumentar para 
além de 1 a 2 mm de diâmetro, a menos que ele tenha 
a capacidade para induzir a angiogênese. 
• Como os tecidos normais, os tumores requerem a 
distribuição de oxigênio e nutrientes e a remoção 
de produtos de excreção (resíduos); 
• A neovascularização possui um efeito duplo no 
crescimento do tumor: a perfusão provê 
nutrientes e oxigênio e as células endoteliais 
recém-formadas estimulam o crescimento de 
células tumorais adjacentes através da secreção 
de fatores de crescimento, como fatores de 
crescimento semelhantes à insulina (IGFs) e 
PDGF. 
• a angiogênese é controlada por um equilíbrio 
entre os promotores e inibidores da angiogênese; 
 
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em tumores angiogênicos, esse equilíbrio se 
mostra inclinado em favor dos promotores. 
↘ A base molecular do botão liga/desliga angiogênico 
envolve o aumento da produção de fatores 
angiogênicos e/ou perda de inibidores angiogênicos. 
Esses fatores podem ser produzidos pelas próprias 
células tumorais ou pelas células inflamatórias (p. ex., 
macrófagos), ou por outras células estromáticas 
associadas aos tumores. 
↘ As proteases, quer sejam elaboradas pelas células 
tumorais oupor células estromáticas em resposta ao 
tumor, também estão envolvidas na regulação do 
equilíbrio entre fatores angiogênicos e 
antiangiogênicos. 
↘ Sinais angiogênicos são liberados em excesso, em 
resposa à hipóxia, HIF (hypoxia inducible factor) que 
a@va a transcrição de VEGF 
 
• Dupla ação da neoangiogênese 
❖ Distribuição de oxigênio e nutrientes + remoção 
de derivados metabólicos→ + vasos sanguíneos + 
nutrientes = maior crescimento tecidual e o tumor 
consegue remover o metabolismo produzido; 
❖ Estímulo ao crescimento tumoral mediado por 
fatores de crescimento produzidos por células 
endoteliais. 
• Vascularização permeável e dilatada 
• Facilita migração metastática = os vasos são 
diferentes dos vasos sanguíneos normais  maior 
impermeabilidade, tortuosos, mais dilatados – 
facilitam a penetração de células tumorais e a sua 
migração 
• Mediada pela inibição de fatores antiangiogênicos 
ou estímulo de fatores angiogênicos; 
• Relação com estado carencial do tumor. 
Proteases elaboradas diretamente pelas células tumorais 
ou provenientes de células estromais em resposta ao 
tumor também estão envolvidas na regulação do equilíbrio 
entre fatores angiogênicos e antiangiogênicos. Muitas 
proteases podem liberar FGF básico angiogênico 
armazenado na matriz extracelular (MEC); por outro lado, 
três potentes inibidores da angiogênese — angiostatina, 
endostatina e vasculostatina — são produzidos por 
clivagem proteolítica de plasminogênio, colágeno e 
transtiretina, respectivamente. TSP-1, por outro lado, é 
produzida pelos próprios fibroblastos estromais em 
resposta aos sinais das células tumorais. 
A alteração angiogênica é controlada por vários 
estímulos fisiológicos, como hipóxia. A falta relativa de 
oxigênio estimula a produção de uma variedade de 
citocinas pró-angiogênicas, como o fator de crescimento 
endotelial vascular (VEGF), por meio de ativação de fator 
1a induzido por hipóxia (HIF-1a), um fator de transcrição 
sensível ao oxigênio. HIF-1a é continuamente produzido, 
mas em quadros normóxicos a proteína de von Hippel-
Lindau (VHL) liga-se a HIF-1a, levando a ubiquitinação e 
destruição de HIF-1a. 
INVASÃO E METÁSTASE 
A invasão e a metástase são resultados de interações 
complexas entre as células cancerígenas e o estroma 
normal e são as principais causas de morbidade e 
mortalidade relacionadas ao câncer. 
▪ A célula começa a se proliferar, devido alterações e 
mutações, e gera uma massa inicial de tumores = 
tumor primário 
▪ As células começam a se separar, permitindo que uma 
das células transite pelo tecido conjuntivo - vai 
degradar conteúdos da matriz celular dela e por meio 
de ligações com recepções especifico consegue ir 
caminhando pela matriz extracelular até o vaso, onde 
penetra e se dirige até seu sitio metastático, nesse 
caminho conta com ajuda de linfócitos ou de plaquetas, 
para se proteger contra o sistema imune ou facilitar a 
sua adesão a membrana do endotélio vascular, onde 
começa novamente o crescimento celular. 
 
 
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Ana Carolina T. Bastos – Proliferação Celular 
2020.1- REF ROBBINS 
 
 
A invasão da MEC inicia a cascata metastática e é um 
processo ativo que pode ser separado em diversos 
passos: 
• “Relaxamento” das interações célula tumoral-
célula tumoral. 
• Degradação da MEC. 
• Ligação a novos componentes da MEC. 
• Migração e invasão das células tumorais. 
Para fins de discussão, a cascata metastática pode ser 
subdividida em duas fases: (1) invasão da MEC e (2) 
disseminação vascular e realojamento das células 
tumorais. 
INVASÃO MEC 
. 1. A invasão da MEC é um processo ativo que requer 
quatro etapas 
1) o afrouxamento das células tumorais. 
2) A segunda etapa na invasão é a degradação local da 
membrana basal e do tecido conjuntivo intersticial. As 
células tumorais podem secretar enzimas proteolíticas 
por si mesmas ou induzir as células estromais (p. ex., 
fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar 
proteases. 
3) A terceira etapa envolve alterações na fixação das 
células tumorais às proteínas da MEC. As células 
epiteliais normais têm receptores, como as integrinas, 
para laminina e colágenos da membrana que são 
polarizados em sua superfície basal; esses receptores 
ajudam a manter as células em um estado diferenciado 
em repouso. A perda de adesão nas células normais 
leva à indução da apoptose, enquanto não surpreende 
que células tumorais sejam resistentes a essa forma de 
morte celular 
4) A locomoção é a etapa final da invasão, propelindo as 
células tumorais através das membranas basais 
degradadas e zonas de proteólise da matriz. A 
migração é um processo complexo de múltiplas 
etapas, envolvendo muitas famílias de receptores e 
proteínas sinalizadoras que eventualmente invadem o 
citoesqueleto de actina. Esse movimento parece ser 
potencializado e direcionado por citocinas derivadas 
das células, como os fatores de motilidade autócrina. 
DISSEMINAÇÃO VASCULAR 
• O local de extravasamento e a distribuição das 
metástases no órgão geralmente podem ser 
previstos pela localização do tumor primário e sua 
drenagem vascular ou linfática. 
Muitos tumores metastatizam-se para o órgão que 
apresenta o primeiro leito capilar que encontram após 
entrar na circulação. Em muitos casos, porém, as vias 
naturais de drenagem não explicam a distribuição das 
metástases. 
Uma vez que atinjam a circulação, as células tumorais 
ficam vulneráveis à destruição por uma variedade de 
mecanismos, incluindo o estresse mecânico de 
cisalhamento, a apoptose estimulada pela perda de 
adesão (denominada anoikis) e a defesa imune inata e 
adaptativa. 
O local em que as células tumorais circulantes deixam os 
capilares para formar depósitos secundários está 
relacionado à localização anatômica e à drenagem 
vascular do tumor primário, além do tropismo de certos 
tumores para tecidos específicos. 
Em muitos casos, porém, as vias naturais de drenagem 
não explicam a distribuição das metástases. 
 
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Ana Carolina T. Bastos – Proliferação Celular 
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PREFERENCIA. Tal tropismo do órgão pode se 
relacionar aos seguintes mecanismos: 
• A expressão das moléculas de adesão pelas 
células tumorais, cujos ligantes se expressam de 
preferência no endotélio dos órgãos-alvo. 
• A expressão de quimiocinas e seus receptores. 
Como é discutido no Capítulo 2, as quimiocinas 
participam do movimento direcionado 
(quimiotaxia) dos leucócitos, e parece que as 
células cancerosas usam truques semelhantes no 
realojamento em tecidos específicos. 
• Depois que alcançam um alvo, as células tumorais 
devem ser capazes de colonizar o local. Os fatores 
que regulam a colonização não são 
completamente conhecidos. 
 
Apesar da “habilidade” de escapar de seus locais de 
origem, as células tumorais são bastante ineficientes 
em colonizar órgãos distantes. Milhões de células 
tumorais são descartadas diariamente, mesmo as dos 
pequenos tumores. Essas células podem ser 
detectadas na circulação sanguínea e em pequenos 
focos na medula óssea, até em pacientes nos quais 
nunca se desenvolvem lesões metastáticas 
macroscópicas. De fato, o conceito de dormência, que 
se refere à sobrevivência prolongada das 
micrometástases sem progressão, é bem descrito no 
melanoma e nos cânceres de mama e de próstata 
CAPACIDADE DE EVADIR DA RESPOSTA 
IMUNE DO HOSPEDEIRO 
• Importância de células efetoras da imunidade 
para neutralização de células tumorais. 
MHC = apresentação de antígenos estranhos ao nosso 
organismo para que o sistema imune os reconheça e 
os ataquem 
 célula tumoral expressando determinado 
antígeno e uma célula T reconhecendo 
aquele antígeno como estranho, 
efetuando o mecanismo de neutralização 
ou apresentando a uma outra célula a 
combater esse antígeno. 
• Imunodeficiência e formação tumoral. 
❖ Pessoas com imunodeficiência estão mais 
predispostasa apresentar tumores 
❖ Falha imunológica propiciando o desenvolvimento 
tumoral – quando a imunidade está inapta 
❖ Tumores conseguem desenvolver mesmo com a 
imunidade apta. 
 
Crescimento seletivo de variantes antígeno-
negativas→ Durante a progressão tumoral, subclones 
fortemente imunogênicos podem ser eliminados, um 
exemplo de imunoeditoração que já foi discutido. 
Perda ou redução da expressão de moléculas de 
MHC→ As células tumorais podem não ser capazes de 
expressar níveis normais de moléculas de HLAclasse I, 
escapando assim do ataque por células T citotóxicas. Tais 
células, contudo, podem ativar as células NK caso as 
células tumorais expressem ligantes para receptores 
ativadores de células NK 
Ativação das vias imunorregulatórias→ as células 
tumorais podem diminuir a regulação da expressão dos 
fatores co-estimulantes nas células apresentadoras de 
antígeno, como as células dendríticas; como resultado, 
essas células não conseguem envolver o receptor 
estimulante CD28 e, ao invés disso, ativam o receptor 
inibidor CTLA-4 nas célula T efetoras. Isso não somente 
evita a sensibilização, mas também pode induzir a falta de 
resposta em longo prazo em células T específicas para 
tumor. 
Secreção dos fatores imunossupressores através de 
células cancerígenas→Tumores podem secretar 
diversos produtos que inibem a resposta imune do 
hospedeiro. O TGF-β secretado em grandes quantidades 
por muitos tumores e é um potente imunossupressor. 
Outros tumores secretam galectinas, fatores do tipo 
lectina ricos em açúcar que abruptamente alteram as 
respostas da célula T para favorecer a imunossupressão.