Metabolismo e excreção de fármacos

Prévia do material em texto

PProblema 03 
Metabolismo dos fármacos 
Fonte: Goodman cap. 06, Golam cap. 04 e Rang & Dale 
cap. 10. 
do metabolismo 
 O processo de metabolismo, e eventual 
excreção, de fármacos – ou xenobióticos – é crucial 
para a eliminação desses compostos do organismo e da 
interrupção de suas ações farmacológicas e biológicas. 
O processo de metabolismo atua transformando o 
fármaco em um composto mais hidrofílico, polar e 
inativo, permitindo sua excreção mais facilmente. 
 De uma forma geral, o metabolismo dos 
fármacos pode alterá-los de 4 formas: 
1. Tornar o fármaco ativo em inativo. 
2. Tornar o fármaco ativo em um metabólito ativo 
ou tóxico. 
3. Tornar um profármaco em um fármaco ativo. 
4. Tornar um fármaco não passível de excreção 
em um metabolito passível de excreção. 
Locais de metabolização: todos os tecidos do 
corpo são capazes de metabolizar os fármacos, em 
certo grau. Os locais ativos em particular incluem pele, 
pulmões, trato gastrointestinal, rins e, principalmente, 
fígado. 
Obs.: Xenobióticos são substancias químicas estranhas, 
incluindo carcinogênicos e toxinas presentes em 
plantas venenosas. 
Fases 
 O metabolismo dos fármacos é classificado em 
reações de fase 1 (oxidação, redução e reações 
hidrolíticas) e reações de fase 2 (enzimas catalisam a 
conjugação do substrato com uma segunda molécula). 
 Fase I: reações de oxidação que 
transformam o fármaco em metabólitos 
mais hidrofílicos pela adição de ou 
exposição a grupos funcionais polares 
(hidroxila ou amina). 
 Fase II: modificam os compostos por meio 
da ligação de grupos hidrofílicos, criando 
conjugados mais polares. 
»Reações de oxidação/redução 
 As reações de oxidação envolvem enzimas 
associadas a membranas, que são expressas no retículo 
endoplasmático dos hepatócitos majoritariamente. As 
enzimas que catalisam essas reações são tipicamente 
oxidases, sendo sua maioria hemeproteínas mono-
oxigenases da classe do citocromo P450. 
Enzimas do citocromo P450 
(CYP) = são conhecidas como oxidases 
microssomais de função mista e são 
envolvidas no metabolismo de cerca de 
75% dos fármacos atualmente 
utilizados. 
. + O2 + NADPH + H+ .-OH + H2O + NADP + 
A reação descrita prossegue quando a 
substância se liga 3-), 
formando um complexo que será reduzido em 2 etapas 
sequencias de oxirredução. De um modo geral, a 
reação envolve uma série de etapas, no qual a fração da 
enzima P450, que contém o ferro, atua como 
transportadora de elétrons para transferir elétrons da 
NADPH para o oxigênio molecular. Dessa forma, o 
oxigênio reduzido é transferido para o fármaco e 
resulto num grupo hidroxila (-OH) adicional sobre o 
fármaco oxidado. Esse grupo -OH aumenta a hidrofilia 
do fármaco e sua taxa de excreção. 
1. 
P450 oxidado. 
2. NADPH doa um elétron à flavoproteína 
uz o complexo P450-fármaco. 
3. União do oxigênio ao complexo e doação de 
outro elétron pela NADPH, formando o 
complexo oxigênio ativado-P450-substrato. 
4. Oxidação do ferro com perda de água. 
5. oxidado do fármaco. 
Cada uma das numerosas enzimas do P450 tem 
uma especificidade diferente para substratos. Cinco 
enzimas P450 humanas são responsáveis por cerca de 
95% do metabolismo oxidativo dos fármacos, sendo 
elas a 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Além disso, as outras 
enzimas que participam da 1° fase do metabolismo de 
no fígado, rins e pulmões) e as EH (epóxio hidrolase). 
Outra enzima não P450 importante é a MAO 
(monoamina oxidase), responsável pela oxidação de 
compostos endógenos que contém amina e de alguns 
xenobióticos. 
Obs.: Vale ressaltar que outras vias também podem 
oxidar as moléculas lipofílicas. 
»Reações de conjugação/hidrólise 
 As reações de conjugação e hidrólise 
proporcionam um segundo conjunto de mecanismos 
que irão modificar a estrutura química dos fármacos, 
preparando-os para serem excretados. Os substratos – 
produtos – dessa 2° fase englobam tanto os 
metabólitos de reações de oxidação quanto compostos 
que já contém os grupos químicos apropriados para 
conjugação (hidroxila, amina, carboxila). 
Tais substratos serão acoplados aos 
metabólitos endógenos (ácido glicurônico, ácido 
sulfúrico, ácido acético, aminoácidos e tripeptídeos 
glutationa) por enzimas de transferências em reações 
com gastos altos de energia. A adição dos 
componentes endógenos ao metabólito torna o 
fármaco mais hidrofílico, aumento sua excreção. 
Obs.: As reações de fase II ocorrem principalmente no 
fígado. 
 Conjugação por glutationa: conjuga os 
fármacos ou seus metabólitos através do seu 
grupo sulfídrico (ex. desintoxicação do 
paracetamol). 
 Conjugação por sulfato: resulta na formação de 
metabólitos quimicamente reativos. 
 Conjugação por glicuronil: formação de um 
composto de fosfato de alta energia (doador) e 
um UDPGA (ácido uridinadifosfato 
glicurônico), na qual o ácido glicurônico é 
transferido para um átomo rico em elétrons 
formando uma ligação amina, éster o tiol. 
 Conjugação por acetilo ou metilo: nessas 
reações, a acetil-CoA e a S-adenosil metionina 
atuam como grupos doadores. 
»Inibição e indução 
 O mecanismo primário da indução da enzima 
P450 é o aumento da expressão da enzima por 
transcrição aumentada principalmente
poluentes, compostos químicos e até mesmo alimentos 
podem penetrar nos hepatócitos e ligar-se a vários 
receptores xenobióticos diferentes (ex. receptor de 
pregnano X, receptor de androstano constitutivamente 
ativo e receptor de aril-hidrocarboneto - AhR). 
Quando um composto xenobiótico liga-se ao 
receptor e ativa-o, e o complexo, portanto, é 
translocado para o núcleo, ligando-se a promotores de 
várias enzimas de biotransformação e aumentando a 
expressão de P450. 
Consequências da indução das P450: 
1. O fármaco pode aumentar seu próprio 
metabolismo. 
2. O fármaco pode aumentar o metabolismo de 
outro fármaco coadministrado. 
3. Pode haver produção de níveis tóxicos dos 
metabólitos reativos dos fármacos, produzindo 
lesão tecidual ou outros efeitos adversos. 
Assim como alguns compostos induzem o P450, 
existem compostos que são capazes de inibir essas 
enzimas. Uma consequência importante da inibição de 
enzimas é a redução do metabolismo dos fármacos 
metabolizados por essa enzima inibida. Essa inibição 
pode fazer com que os níveis do fármaco alcancem 
concentrações tóxicas (diminuição da depuração) 
e também pode prolongar a presença do fármaco 
ativo no organismo (diminuição da meia-vida). 
 A inibição das enzimas pode ocorrer de 
diversas formas. O cetoconazol (agente antifúngico), 
por exemplo, apresenta um nitrogênio que se liga ao 
ferro heme no sítio ativo das enzimas P450. Essa 
ligação impede o metabolismo dos fármacos 
coadministrado por inibição competitiva. 
 O secobarbital, por exemplo, apresenta uma 
inibição irreversível. Ou seja, esse barbitúrico 
alquila e inativa permanentemente o complexo 
P450. 
Os transportadores de fármacos também podem 
ser induzidos ou inibidos por outros fármacos. Assim, 
os antibióticos macrolídeos são capazes de inibir o 
MDR1, de forma que essa inibição pode levar a níveis 
séricos elevados de fármacos, como a digoxina, 
excretados pelo MDR1 (gene que codifica a 
glicoproteína-P). Por consequência, os fármacos que 
induzem a suprarregulação das enzimas P450 pela via 
do PXR, aumentam concomitantemente a transcrição 
do transportador MDR1. 
 
Alterações do processo de metabolismo e 
metabolismo do paracetamol 
Fonte: Golan cap. 04 e cap. 05. 
 
 Na farmacogenômica, determinadas 
populações exibem polimorfismos ou mutações em 
uma ou mais enzimas do metabolismo de fármacos, 
modificando a velocidade de algumas dessas reações e 
eliminando outras completamente. 
 Exemplo: Enzima plasmática colinesterase. 
Um em cada 2.000 caucasianos porta uma 
alteração genética na enzima colinesterase, 
que metaboliza um relaxante muscular – a 
succinilcolina. Dessa forma, a enzima alterada 
apresenta redução na afinidade pela 
succinilcolina em 1.000 vezes, causando 
eliminação mais lenta e circulação prolongadado fármaco ativo. 
o Caso a concentração plasmática de 
succinilcolina seja suficientemente alta, 
podem ocorrer paralisia respiratória e 
morte, a não ser que o paciente receba 
suporte com respiração artificial até 
que a depuração do fármaco ocorra. 
 
 Alguns aspectos genéticos de raça e/ou etnia 
afetam o metabolismo dos fármacos. As diferenças 
observadas nas ações de fármacos entre raças/etnias 
têm sido atribuídas a polimorfismos em genes 
específicos. 
 Exemplo: A P450 2D6 (CYP2D6) é uma enzima 
funcionalmente inativo em 8% dos caucasianos 
e em 1% dos asiáticos. Nos afro-americanos, há 
uma frequência alta de um alelo da P450 2D6 
que codifica uma enzima com atividade 
diminuída. A P450 2D6 é responsável pelo 
metabolismo oxidativo de cerca de 20% dos 
-
adrenérgicos e antidepressivos tricíclicos) pela 
conversão da codeína em morfina. 
 
 Muitas reações de biotransformação são mais 
lentas tanto em crianças de pouca idade quando em 
indivíduos idosos. 
 Crianças: ao nascerem, os recém-nascidos são 
capazes de efetuar muitas das reações oxidativas, mas 
não todas. Entretanto, a maioria dos sistemas 
enzimáticos envolvidos no metabolismo de fármacos 
amadurece gradualmente no decorrer das 2 primeiras 
semanas de vida e durante toda infância. 
 Exemplo: Síndrome cinzenta do recém-
nascido. Nesse caso, as infecções por 
Haemophilus influenzae em lactentes eram 
antigamente tratadas com o antibiótico 
cloranfenicol. A excreção desse fármaco exige 
transformação oxidativa, seguida de 
conjugação. O metabolito de oxidação do 
cloranfenicol é toxico, e se esse metabolito não 
sofrer conjugação, seus níveis poderão 
aumentar no plasma, alcançando 
concentrações tóxicas. Consequentemente, a 
presença de níveis tóxicos do metabolito pode 
ocasionar um choque e colapso circulatório no 
recém-nascido, produzindo a palidez e a 
cianose. 
Idoso: observa-se uma diminuição geral da sua 
capacidade metabólica, sendo esse declínio atribuído à 
redução relacionada com a idade de massa hepática, 
fluxo sanguíneo e hepático e, possivelmente, atividade 
das enzimas hepáticas. Além disso, os idosos 
frequentemente ingerem muitos medicamentos, com 
consequente aumento do risco de interações 
medicamentosas. 
 
 Há algumas evidências de diferenças no 
metabolismo de fármacos em ambos os sexos, embora 
os mecanismos envolvidos não estejam bem 
elucidados, e os dados obtidos de animais de 
laboratório não sejam particularmente esclarecedores. 
Ocasionalmente, tem sido relatada diminuição na 
oxidação de etanol, estrógenos, benzodiazepínicos e 
salicilatos nas mulheres em comparação aos homens, 
que pode estar relacionada com os níveis de 
hormônios androgênicos. 
 
 Tanto a dieta, quanto o ambiente, podem 
alterar o metabolismo dos fármacos ao induzir ou 
inibir as enzimas do sistema P450. 
 Exemplo: Suco de toranja. Os derivados do 
psoraleno e os flavonoides encontrados no 
suco de toranja inibem tanto a enzima P450 
3A4 (CYP3A4) quanto o gene MDR1 no 
intestino delgado. A inibição dessa enzima 
diminui significativamente o metabolismo de 
primeira passagem de fármacos 
coadministrados que também são 
metabolizados por essa enzima, enquanto a 
inibição do MDR1 aumenta substancialmente a 
absorção de fármacos coadministrados que são 
substratos para efluxo por essa enzima. 
o O efeito do suco de toranja é 
importante quando esse suco é 
ingerido com fármacos metabolizados 
por essas enzimas. Tais fármacos 
incluem alguns inibidores de protease, 
antibióticos macrolideos, inibidores da 
hidroximetil glutaril CoA redutase 
(estatinas) e bloqueadores dos canais 
de cálcio. 
significativos no sistema P450. 
 Exemplo: Erva-de-são-joão. É um fitoterápico 
popular usado para estabilizar o humor. Muitos 
estudos observacionais constataram que o 
hipérico consegue induzir a expressão de P450 
e, dessa forma, reduzir a eficácia de outras 
substâncias. 
A exposição aos poluentes pode, também, produzir 
efeitos radicais sobre o metabolismo dos fármacos. 
 Exemplo
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos 
presentes na fumaça do cigarro induz as 
enzimas mediadas por AhR. 
 
 Os fármacos afetam a biodisponibilidade oral, a 
ligação às proteínas plasmáticas, o metabolismo 
hepático e a excreção renal de fármacos 
coadministrados. 
 Exemplo: Contracepção hormonal. A indução 
enzimática pelo antibiótico rifampicina faz com 
que a contracepção hormonal à base de 
estrógeno seja ineficaz em doses 
convencionais, já que a rifampicina induz a 
P450 3A4, que é a principal enzima do 
-etinilestradiol 
(componente estrogênico comum). 
Outro fenômeno associado a indução enzimática é 
a tolerância, que pode ocorrer quando um fármaco 
induz seu próprio metabolismo, diminuindo sua 
eficácia com o decorrer do tempo. 
 A administração concomitante de 2 ou mais 
fármacos metabolizados pela mesma enzima resultará 
em níveis séricos mais elevados dos medicamentos. Os 
mecanismos de interação medicamentosa podem 
envolver inibição competitiva dos substratos, inibição 
alostérica ou inativação enzimática irreversível. Em 
qualquer um dos casos mencionados, pode-se verificar 
elevação aguda dos níveis de fármacos, induzindo 
resultados deletérios. 
Obs.: Vale destacar que assim como há interações 
medicamentosas maléficas, também há interações 
benéficas, como a administração de etanol para 
combater a intoxicação por ingestão de metanol. 
 
 Muitos estados mórbidos podem afetar a 
velocidade e a extensão do metabolismo de fármacos 
no corpo. Várias doenças hepáticas comprometem 
significativamente o metabolismo dos fármacos, como 
a hepatite, cirrose, câncer, hemocromatose e esteatose 
hepática. 
Tais doenças podem comprometer as enzimas 
do citocromo P450 e outras enzimas hepáticas cruciais 
para o metabolismo dos fármacos. Por consequência 
do metabolismo mais lento, os níveis das formas 
ativas dos fármacos podem atingir valores ainda 
mais altos, causando efeitos tóxicos. 
Doenças cardíacas concomitantes também 
podem afetar o metabolismo do fármaco, como a 
lidocaína e a morfina. Além disso, o hipertireoidismo 
pode aumentar a intensidade do metabolismo de 
alguns fármacos, enquanto o hipotireoidismo pode ter 
efeito oposto. 
Acredita-se também que outras afeções como a 
doença pulmonar, disfunção endócrina e diabetes 
afetem o metabolismo dos fármacos, mas seus 
mecanismos ainda não são completamente elucidados. 
»Paracetamol 
 O paracetamol é um medicamento utilizado 
como analgésico e antipirético por milhões de 
indivíduos diariamente, mas quando em excesso, 
representa 50% dos casos de insuficiência hepática 
aguda. 
 Este fármaco é metabolizado por 
glicuronidação e sulfatação, resultando em 
metabólito prontamente excretados (uma pequena 
fração é excretada em sua forma inalterada). O 
paracetamol também pode ser oxidado por uma 
espécie reativa potencialmente toxica: N-acetil-p-
benzoquinonemina (NAPQ). 
A glutationa pode conjugar-se com a NAPQI 
e, dessa forma, detoxificá-la. Entretanto, a 
superdosagem de paracetamol provoca depleção 
das reservas de glutationa, deixando esse NAPQI 
livre para atacar proteínas celulares e 
mitocondriais, resultando em necrose dos 
hepatócitos. 
A administração do antídoto NAC (N-
acetilcisteína) no momento apropriado – cerca de 10h 
após a superdosagem – produz a restauração das 
reservas de glutationa, podendo impedir a ocorrência 
de insuficiência hepática e morte. 
 
 
Vias de excreção 
Fonte: Golam cap. 03, Goodman cap. 02 e Rang & Dale 
cap. 10. 
Os fármacos e seus metabólitos são, 
majoritariamente, eliminados através de excreção 
renal e biliar. A excreção renal é o mecanismo mais 
comum de eliminação de fármacos, sendo este baseado 
na natureza hidrofílica do seu fármaco ou metabolito. 
Um número relativamente pequeno de 
fármacos é excretado primariamente na bile ou vias 
respiratórias/dérmicas. Muitos fármacos 
administrados oralmente sofrem absorção incompleta 
no trato gastrointestinal superior, sendo sua fração 
residual eliminadapor excreção fecal. 
»Excreção biliar e fecal 
Alguns fármacos são secretados pelo fígado na 
bile por intermédio de membros da superfamília de 
transportadores do conjunto de ligação do ATP (ABC-
ATP binding cassette), que inclui 7 famílias de 
proteínas, como a de resistência a múltiplos fármacos 
(MDR, multidrug resistance). 
Como o ducto biliar desemboca no trato 
gastrointestinal no duodeno, esses fármacos devem 
passar por toda a extensão do intestino delgado e do 
intestino grosso antes de serem eliminados. Em muitos 
casos, esses fármacos sofrem circulação êntero-
hepática, que são absorvidos no intestino delgado e 
subsequentemente retidos na circulação porta e na 
circulação sistêmica em seguida. 
 
digoxina e quimioterápicos para câncer são 
excretados, majoritariamente, na bile. 
Os fármacos e metabolitos presentes na bile são 
liberados no trato gastrointestinal durante o processo 
digestivo. Dessa forma, há também transportadores na 
membrana apical dos enterócitos, ocorrendo a 
secreção de fármacos da circulação sanguínea para o 
lúmen intestinal que podem ser ou reabsorvidas, como 
descrito anteriormente, ou eliminadas por via fecal. 
»Outras vias de excreção 
A excreção por suor, lágrimas e saliva é 
quantitativamente desprezível. A concentração de 
alguns fármacos na saliva é proporcional ao nível 
plasmático, sendo a saliva utilizada para mensurar as 
concentrações dos fármacos quando não for 
conveniente a amostra de sangue. 
O leite materno é ácido, e, portanto, envolve as 
reações de pH dos fármacos, sendo assim, a 
administração de fármacos à mulheres que estão 
amamentando uma advertência, pois o lactente ficara 
exposto aos fármacos e/ou seus metabolitos. 
»Excreção renal 
A excreção renal de fármacos envolve 3 
processos: a filtração glomerular, a secreção tubular 
ativa e a reabsorção tubular passiva. O fluxo sanguíneo 
renal gira em torno de 25% do fluxo sanguíneo 
sistêmico total, expondo continuamente os fármacos 
presentes no sangue aos rins. 
 
(1) Filtração glomerular: A arteríola aferente 
introduz o fármaco livre e o fármaco ligado à proteínas 
no glomérulo. Entretanto, apenas os fármacos livres 
são absorvidos para o interior do lúmen tubular. 
(2) Secreção tubular: No túbulo contorcido 
proximal, há carreadores que secretam ativamente os 
fármacos do sangue para o lúmen do túbulo, 
aumentando a quantidade de fármaco no liquido 
tubular. 
 Esses carreadores de soluto são mais seletivos 
para os fármacos catiônicos orgânicos, 
secretando, portanto, mais bases orgânicas, e 
sendo também capazes de secretar fármacos 
ligados à proteínas (já que são capazes de 
extrair a fração livre do fármaco). 
o A concentração dos fármacos no túbulo 
proximal também aumenta por difusão 
passiva das moléculas sem carga 
elétrica e por difusão facilitada das 
moléculas sem ou com carga. 
 Os mecanismos secretórios do túbulo 
proximal, portanto, não são tão específicos 
para os fármacos, de modo que a secreção tira 
proveito das semelhanças moleculares entre o 
fármaco e substâncias orgânicas. 
(3) Reabsorção tubular: Os transportadores de 
membrana no túbulo contorcido distal são 
responsáveis pela reabsorção ativa do fármaco no 
lúmen tubular de volta para a circulação sistêmica, 
sendo a maior parte dessa reabsorção por difusão não 
aniônica. 
 Essa reabsorção depende da forma ionizada ou 
não ionizada dos fármacos e do pH da urina. 
Como os túbulos são menos permeáveis às 
formas ionizadas, os fármacos devem reagir 
com o meio. Assim, fármacos ácidos reagem 
com a urina de pH alcalino para se tornarem 
ionizados e fármacos bases reagem com urina 
de pH ácido para se ionizarem. 
(4) Urina: Por fim, o fármaco que passou por todo 
o processo de filtração, secreção e reabsorção, será 
jogado na urina e então excretado para fora do corpo. 
Obs.: A mudança na velocidade do fluxo urinário 
através dos túbulos pode alterar a taxa de reabsorção 
de fármacos, ou seja, o aumento do debito urinário 
dente a diluir a concentração do fármaco no túbulo e 
no tempo durante o qual pode ocorrer difusão 
facilitada, reduzindo a absorção dos fármacos. 
»Modulação da excreção 
Filtração: O aumento do fluxo sanguíneo, da 
taxa de filtração glomerular, e a diminuição da ligação 
às proteínas plasmáticas causam excreção mais rápida 
dos fármacos. 
Reabsorção e pH: Como as células tubulares 
distais são menos permeáveis às formas ionizadas dos 
eletrólitos fracos, a reabsorção passiva dessas 
substâncias depende do pH. 
 Quando a urina tubular é alcalinizada, os ácidos 
fracos estão predominantemente em sua forma 
ionizada e são excretados mais rápida e 
amplamente; 
 A acidificação da urina reduz a fração ionizada 
e diminui a excreção dos ácidos fracos. Os 
efeitos da alteração do pH são contrários no 
caso de bases fracas. 
Velocidade do fluxo urinário: A mudança na 
velocidade do fluxo urinário através dos túbulos 
também pode alterar a taxa de reabsorção de fármacos. 
Um aumento do débito urinário tende a diluir a 
concentração do fármaco no túbulo e o tempo durante 
o qual pode ocorrer difusão facilitada; ambos os efeitos 
podem diminuir a reabsorção de fármacos. 
Idade: Nos recém-nascidos, a função renal é 
incipiente, em comparação com a massa corporal, mas 
se desenvolve rapidamente nos primeiros meses 
depois do nascimento. Na vida adulta, há um declínio 
lento da função renal (cerca de 1% ao ano), de forma 
que os pacientes idosos podem ter graus significativos 
de disfunção renal e frequentemente é necessário 
efetuar ajustes posológicos 
Interações medicamentosas: 
Inibição da secreção tubular: A probenecida foi 
desenvolvida para inibir a secreção da penicilina e 
assim prolongar a sua ação. Também inibe a excreção 
de outros fármacos, incluindo a zidovudina. Outros 
fármacos apresentam um efeito acidental semelhante 
à probenecida e podem reforçar as ações de 
substâncias que dependem da secreção tubular para a 
sua eliminação. Uma vez que os diuréticos atuam a 
partir do lúmen tubular, os fármacos que inibem a 
secreção no fluido tubular desses diuréticos reduzem o 
seu efeito, como é o caso dos fármacos anti-
inflamatórios não esteroidais 
Alterações do fluxo urinário e do pH: Os 
diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de 
outros fármacos e respectivos metabólitos, mas isso 
raramente é clinicamente importante de imediato. Em 
contrapartida, os diuréticos de alça e as tiazidas 
aumentam, de forma indireta, a reabsorção tubular 
proximal do lítio (que é tratado da mesma forma que o 
Na+); isso pode provocar toxicidade pelo lítio nos 
pacientes tratados com carbonato de lítio no caso de 
perturbações mentais. O efeito do pH urinário na 
excreção de ácidos e bases fracos é útil no tratamento 
da intoxicação por salicilatos , mas não é razão para 
interações acidentais