AULA 4- ENDOTÉLIO E ATEROSCLEROSE

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ENDOTÉLIO E ATEROSCLEROSE
· ENDOTÉLIO
· Consiste em uma fina camada de células que cobre a superfície interna dos vasos sanguíneos, com função endócrina ativa em resposta a estímulos humorais, neurais e mecânicos – liberando substâncias vasoativas que modulam o fluxo sanguíneo, o tônus e o calibre vascular.
De acordo com esses estímulos eles vão secretar substancias vasoativas seja para vasodilatação, vasoconstrição e regulando a reatividade vascular
Tem atividade, através do oxido nítrico e das prostaciclinas, anticoagulante que tenta evitar a adesão e a agregação plaquetaria
FHDE tem papel na hiperpolarização das células musculares lisas da camada media dos vasos, principalmente regulando a entrada de cálcio.
ÓXIDO NÍTRICO
Principal Fator Relaxante do Endotélio.
· Medeia ativamente muitas das funções protetoras exercidas pelo endotélio intacto e associado à Prostaciclina (PGI2), exerce potente efeito antiaterogênico e trombo resistente.
· Previne adesão e agregação plaquetárias.
Principal fator relaxante vai exercer potente efeito anti-ateroma (tromboresistente)e a adesão e agregação plaquetaria
Na célula endotelial, seja por estímulos humorais ou por aumento da disponibilidade da arginina por complementação e suplementação, seja pelas forças de cisalhamento, vai acontecer a reação entre o oxigênio e a arginina no meio da oxidonitricosintetase (enzimas importantes, vários fatores atuam sobre ela) no meio dessa reação é produzido o oxido nítrico e a citrulina. O oxido nítrico vai mediar a transformação do GMPc, que tem atuação importante na vasodilatação, no relaxamento dessa musculatura. Prostacicilina vai atuar sobre o AMPc.
Sobre a oxidonitricosintetase, alguns fatores podem ativa-la como IFN-y, fatores que podem inibi-la como TNF-a, IL-1, IL-6. De acordo com esses fatores ela pode estar em maior ou menor atividade.
O oxido nítrico tem origem endotelial, mas também pode ser produzido por outras células (células do SNC, macrófagos), por isso ele tem outras atuações (papel inflamatório, no SNC)
VASOCONSTRIÇÃO
Destacando a endotelina que possui dois receptores na musculatura lisa (A e B)
Receptor A tem maior destaque pois estimula a síntese de angiotensina II, vira ciclo vicioso, a produção de angiotensina II estimula a produção de endotelina, a produção de endotelina estimula a produção de angiotensina II efeito vasoconstritor importante
Endotelina e a angiotensina II tem intenso papel hiperproliferativo nas células musculares lisas 
ATUAM NO ENDOTELIO E MEDIAM SUA FUNÇAO:
AÇÕES FISIOLÓGICAS DO ÓXIDO NÍTRICO
1. Manutenção de superfície luminal não trombótica
2. Desempenho como uma barreira seletivamente permeável
3. Manutenção do tônus vascular
4. Produção e Secreção de moléculas reguladoras e citocinas
5. Habilidade para modificar (oxidar) lipoproteínas assim que são transportadas para parede arterial.
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
Elemento importante envolvido na disfunção endotelial, contribuindo para a rigidez arterial.
Inabilidade do endotélio de exercer sua função, seja por lesão própria da estrutura endotelial, seja por hipofunçao. 
Disfunção endotelial é base de varias doenças, primeira etapa para formação das placas, vem de forma precoce.
· Estimulacão do SRAA Vascular: maior produção de angiotensina II (AII) e ativação do receptor AT1 da Angiotensina, causando aumento do estresse oxidativo e inflamação no tecido vascular.
· Angiotensina + Aldosterona: modulação da resistência à insulina, diminuição da biodisponibilidade do ON disfunção endotelial e rigidez arterial.
Aumentando a expressão de IL-6: presente em varias doenças crônicas, um dos principais atuantes na anemia de doenças crônicas.
Estimula a produção das proteínas que atraem os monócito para a superfície endotelial
Isso atuando no endotélio a médio e longo prazo leva a HAS e a aterosclerose
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
PERDA DA INTEGRIDADE DO ENDOTÉLIO OU ALTERAÇÕES DE SEU FUNCIONAMENTO
1. Desequilíbrio provocado pela redução de ON e aumento de ET1.
2. Desequilíbrio coagulação/fibrinólise gerado por todos os seguintes fatores de risco: DIABETES MELLITUS
HIPERTENSÃO ARTERIAL
 DISLIPIDEMIA
 SEDENTARISMO
 TABAGISMO
 ENVELHECIMENTO
· Incapacidade em regular a vasodilatação arterial mediada pelo fluxo sanguíneo (DMF).
A disfunção endotelial é um marcador de ATEROSCLEROSE.
· Precede manifestações clínicas, presente em adolescentes e em fumantes tanto ativos como passivos.
FORMAÇÃO PLACAS ATEROSCLERÓTICAS
· Disfunção Endotelial
· Penetração de LDL e leucócitos circulantes na região subendotelial
· Oxidação do LDL
· Formação das células espumosas
· Migração e proliferação das células musculares lisas (CMLV)
· Síntese da matriz extracelular
· Lesão estrutural do endotélio, com deposição de plaquetas e trombos.
No espaço subendotelial acontece as modificações oxidativas e enzimáticas que levam a alterações no endotélio, produção de citocinas, produção das moléculas de quimiotaxia, moléculas de adesão, puxando os monócitos por conseguinte os macrófagos por conseguinte os leucócitos.
Monócito é a célula inicial se adere a parede endotelial faz diapedese e passa para dentro da camada subendotelial. Na camada intima da inicio a todo o processo de formação da placa. 
Monócitos se diferenciam em macrófagos e terão duas vias: uma é a produção de mediadores inflamatórios estimulando as moléculas de adesão (PCR, CD40/CD40L- importante nas células ligadas a aterosclerose-, TNF-a, IL-1, IL-6) quando elas chegam ao endotélio epitelial elas potencializam a ligação dos monócitos para entrar no subendotelio. Fora isso os macrófagos + LDL que veio do sangue foi internalizado e sofreu a reação de oxidação vai se ligar com uma das células espumosas (base do cerne lipídico da placa aterosclerótica)
Interleucinas estimulam moléculas de adesão
Atuaçao de outros fatores: proteina C reativa (marcador de aterosclerose) e CD40/CD40L são atuantes na aterosclerose 
Monócitos tem vários receptores de superfície, uns são parte do sistema imune inato e atuam ate na formação final da placa de aterosclerose. Atuam também na cicatrização, depois que houve o evento clinico, a placa já foi exposta e desencadeou-se todo o processo de coagulação e formação do trombo, na recuperação desse tecido lesado, no remodelamento cardíaco, também tem papel importante. 
MACRÓFAGOS
· Certos macrófagos participam do processo inflamatório (M1) enquanto outros participam da resolução e do reparo (M2), sendo que os M1 são produtores essenciais de CITOCINAS (fase inflamatória).
· Células Espumosas produzem citocinas que mantém estímulo para a atração de leucócitos, promovem a replicação de macrófagos e aumentam a expressão de receptores removedores.
· Núcleo necrótico que se observa em lesões avançadas é fruto da apoptose de macrófagos ou de uma fagocitose defeituosa (esferocitose).
Os monócitos fazem diapedese e passam para a camada intima se diferenciam em macrófagos cristais de colesterol, LDL oxidado se ligando e formando as célula espumosas perpetuação do processo apoptose com núcleo necrótico
Placa extremamente vulnerável, teve exposição do cerne, superfície é evento perfeito para evento da coagulação trombo
LOX-1 é o receptor de LDL, totalmente ligado a aterosclerose, presente nas células endoteliais, células musculares lisas, principalmente nos macrófagos. Na presença de fatores de risco tem sua expressão aumentada. Em associação a angiotensina e a angiotelina favorece o processo da aterosclerose.
Aumento da síntese de LOX-1 diminui a disponibilidade do oxido nítrico, gerando mais disfunção endotelial, favorecendo o processo.
INFLAMAÇÃO E ATEROSCLEROSE
· IL-18 está expressa nas placas ateroscleróticas, principalmente em macrófagos e mostrou-se marcador de risco independente em pacientes com doença coronariana.
· IL-18 induz o recrutamento de células inflamatórias na placa e estimula a produção de ICAM-1 e VCAM-1.
· Receptores ativados por proteases (PARs) são uma famíliade receptores de membrana ligados à proteína G que intermedeiam lesões teciduais a diversas respostas celulares, incluindo inflamação e reparação tecidual. 
PARs atuam projetando, são pró-inflamatórias, estão elevadas em lesões ateroscleroticas nas células endoteliais musculares lisas , são receptores de membrana
· Em lesões ateroscleróticas, seus níveis encontram-se elevados e presentes, nas células endoteliais, musculares lisas e plaquetas.
· Receptores ativados de proliferação peroxissomal (PPARs) modulam os estágios iniciais da aterogênese, regulando a quimiotaxia e a adesão de células circulantes às células endoteliais.
PPARs tem efeito antiaterogenico. 
Quando PARS e PPARS estão em equilíbrio está tudo certo, quando ocorre desequilíbrio acorre a aterosclerose.
· São receptores nucleares que participam da regulação dos lípides plasmáticos, lipoproteínas, secreção de insulina e de processos inflamatórios.
· Além disso, modulam a agregação plaquetária, reduzem a expressão de receptores ativadores de plaquetas e do fator tecidual em monócitos e macrófagos.
EFEITO ANTIATEROGÊNICO
· A presença de linfócitos T no processo da aterogênese, associada à presença de macrófagos, sugere que, além de uma reação inflamatória, também coexiste uma reação imunológica local.
· As células espumosas, além de serem uma grande reserva de lipídios local, também é uma importante fonte de mediadores pró-inflamatórios, como as citocinas e quimiocinas – papel importante no processo inflamatório local – IMUNIDADE INATA
· Os linfócitos T presentes na lesão são ativados pelo reconhecimento de determinados antígenos apresentados pelas células apresentadoras de antígenos – macrófagos e células dendríticas.
· As células T ativadas podem secretar citocinas capazes de modular todo o processo de ATEROGÊNESE.
Vaso normal: camada intima fina, camada media com grande quantidade de musculatura lisa e a camada adventícia. De acordo com os fatores da inicio a disfunção endotelial.
Começa todo o processo adesão dos monócitos diapedese proliferação da intima cristais de colesterol entrando na intima que cresce e se desorganiza inicio das estrias gordurosas com o dismorfismo do endotélio cada vez mais células inflamatórias recrutadas para intima migração das células musculares lisas da camada media para intima na tentativa de organização desse processo. 
Presença dos macrófagos com LDL oxidado células espumosas em grande quantidade produzindo cada vez mais mediadores inflamatórios presença dos linfócitos T placa de ateroma
Células musculares lisas formaram um “tampão” do cerne lipídico. Junto com os fibroblastos, produzindo colágeno, tentam estabilizar placa. Quanto mais estabilizada a placa, o cerne lipídico está menos exposto, com menos risco de ruptura.
RESPOSTA A INJURIA
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
INICIO DAS ESTRIAS GORDUROSAS
ESTRIAS GORDUROSAS
PLACA DE ATEROMA
Aumentam progressivamente de tamanho: inicialmente, a placa cresce para a periferia, ou seja, o lumen não sofre logo estreitamento. Isto pode trazer complicações diagnósticas, já que uma angiografia, não permite avaliar se vaso está a sofrer desta patologia.
Se esse processo não for descontinuado desde o inicio, com a introdução de medicamentos para impedir a progressão de placa, como por exemplo as estatinas, tratamento de HAS, diabetes, colesterol alto, retirada do cigarro, esse aumento vai ter progressão e repercussão
As artérias perdem a elasticidade, se fragilizando, o lumen vai se estreitando, podendo estar relacionado com os aneurismas, que são outro fator de risco para eventos agudos. E fora isso existe o risco de ruptura da placa e exposição do cerne lipídico, com obstrução do fluxo, causando isquemia, infartos, derrame. 
a partir da 4ª década de vida isso começa a ser mais frequente, principalmente se fatores de risco não tratados e aumenta o risco de eventos clínicos.
Muitas vezes os pacientes são silenciosos e o primeiro evento é o AVC. Por isso é importante a prevenção precoce, melhorando ou evitando os eventos. 
 A disfunção endotelial leva a todas essas consequências e é causada por essas consequências também 
Ocorre significativa redução de vasodilatadores - óxido nítrico, acompanhada de elevação de vasoconstritores
Esse desequilíbrio, responsável por prejuízo da vasodilatação endotélio dependente é a clássica representação funcional da Disfunção endotelial
Quando se sabe que um leito arterial é doente preciso estudar os outros leitos. Sei que o paciente tem doença coronariana, seja ela estável ou passou por evento, preciso estudar os outros leitos (pernas, cérebro, rins), pois o risco de ter doença associada é grande e aumenta a morbidade do paciente.
A instabilizaçao da placa com a geração de eventos gera a trombose, o aumento dos fatores pró-tromboticos, a disfunção endotelial, os fatores hemodinâmicos (aumento das forças de cisalhamento -areas de bifurcação são mais sujeitas a eventos), espasmos, eventos hemorrágicos. Quanto a morfologia, a fibrose fina, o aumento do cerne lipídico, são as placas vulneráveis, mais relacionadas com eventos. Apoptose celular extremamente elevada faz a instabilizaçao da placa.
A disfunção endotelial é fator essencial no início e na evolução da Aterosclerose Humana, precedendo as manifestações clínicas, e também é marcadora do risco para eventos cardiovasculares. A disfunção do endotélio arterial coronariano é o principal elemento da disfunção microvascular.
Quem tem disfunção endotelial ou quem já tem placa tem mais fator de risco para eventos