Câncer: Incidência, Tipos e Características

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Vitória Sampaio 
Medicina Uninove-Oz 
 
1. Incidência 
2. Tumor x Neoplasia x Hiperplasia 
Neoplasia Benigna 
Neoplasia Maligna 
Nomenclatura 
3. Câncer 
4. Carcinogênese 
Iniciação 
Promoção 
Progressão 
5. Acúmulo de Mutações 
6. Características do Câncer 
7. Metástase 
8. Efeito Warburg 
9. Genes Críticos 
Proto-oncogenes 
Supressores Tumorais 
Oncogenes 
Proto-oncogene → oncogene 
Tipos de oncogenes 
10. Vias de Sinalização do Câncer 
11. Transdução de Sinal 
12. Fatores de Crescimento 
13. Via PI3K/AKT 
14. Alvos Terapêuticos 
Uma mutação em um gene supressor de tumor pode aumentar a probabilidade do desenvolvimento de 
um câncer, mas é importante ressaltar que é necessário o acúmulo de mutações para que isso ocorra de fato. 
Existem mais de 200 tipos de câncer, 
sendo os de pulmão, mama e colo-retal, de 
maior incidência, mas de diferentes 
mortalidades. Sendo um conjunto de doenças 
diferentes, de origem celular diferente e que 
atingem diferentes locais. 
 
 Abaixo, tabela do INCA 2020, 
indicando a incidência, no Brasil. 
 
 Obs.: A incidência não deve ser 
relacionada ao grau de mortalidade ou 
agressividade. Geralmente, associa-se isso a 
doenças de base e diagnóstico tardio. 
 1 a cada 3 homens terão câncer de 
próstata, ou seja maior incidência. A 
agressividade, o comportamento das células 
neoplásicas e o prognóstico depende de 
multifatores. 
 A incidência também modifica ao longo 
dos anos, principalmente pelo aumento na 
expectativa de vida e ao aumento 
populacional. 
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 Nota-se a maior incidência a órgãos 
que recebem estímulo hormonal, células de 
alta raplicação e tecidos de maior contato com 
substâncias e outros eventos lesivos (em 
contato com o meio externo). O câncer de pele 
é menos agressivo, embora as altas 
reincindiva e a incidência, pois é um órgão de 
muito contato com o meio externo. 
 
 Tumor caracteriza-se por um aumento 
de volume, há aumento no tamanho da 
célular. Enquanto a neoplasia por um “novo 
crescimento”, em decorrência no aumento do 
número de células anormais, que foram 
“transformadas”, no qual as células não têm 
controle da sua proliferação. Sendo assim, um 
tumor não é sinônimo de uma neoplasia, 
embora seja utilizado no cotidiano. 
A hiperplasia também é um 
crescimento no número de células, porém, 
não é um processo de neoplasia, pois há 
controle de sua proliferação. É considerado 
um evento normal, de adaptação a estímulos, 
mas que pode ser enviado para biópsia, a fim 
de fechar o diagnóstico. 
Neoplasias dividem-se em benignas e 
malignas. 
 
 Neoplasia benigna ocorre quando o 
crescimento fica contido no seu sítio primário, 
bem delimitadas NÃO FORMAM 
METÁSTASE. Assemelham-se ao tecido de 
origem e são bem diferenciados, tendem a 
apresentar um crescimento lento, porém 
descontrolado. Alguns apresentam uma 
cápsula fibrosa em volta → móvel, “duro” e 
concêntrico. Adenomas renais não possuem 
essa cápsula. 
As malignas são caracterizadas pela 
invasão de tecidos vizinhos e pela capacidade 
de formar metástases (já são classificadas 
como câncer). Nesta última, há invasão de 
outros tecidos através da circulação 
sanguínea ou do sistema linfático. Seus tipos 
celulares são pouco ou completamente 
indiferenciados (anaplásicos), geralmente, 
mesmo podendo iniciar diferenciadas, têm 
crescimento mais rápido AGREGAÇÃO DE 
MUTAÇÕES QUE COMPROMETEM O 
CONTROLE DO CICLO CELULAR. Podem 
apresentar cápsula fibrosa, embora não esteja 
completa ou íntegra, permitindo a invasão de 
outros tecidos. 
O encaminhamento para o cirurgião 
depende do estadiamento, da presença ou 
não de metástase e do tamanho da massa 
tumoral. Muitas vezes utilizam-se outros 
tratamentos antes de se fazer a remoção. 
Neoplasias benignas são mais comuns de 
serem encaminhadas à intervenção cirúrgica. 
 Nomenclatura: (assunto de 
fisiopatologia) 
 Neoplasia benigna → tecido + sufixo oma 
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 Ex.: condroma (cartilagem), mioma 
(muscular), fibroma (fibroblasto). 
 Neoplasia maligna ou câncer (célula original) 
→ carcinoma (células epiteliais não 
glandulares) 
→ adenocarcinoma (epitélio glandular): essas 
células não produzem as secreções ou 
secretam produtos alterados, tratano-se de 
células não funcionais, quando comparadas a 
sua função normal 
→ sarcoma (tecidos mesenquimais) ex.: 
osteosarcoma 
→ leucemias e linfomas: células linfoides ou 
células da medula óssea 
→ melanoma (embora esteja na pele, 
melanócitos não compõem as células do 
epitélio, são de origem comum ao SNC) 
 Câncer foi denominado por Hipócrates 
ao notar massas, em pessoas após a morte, 
enraizadas, com bastante vascularização. 
 Teratomas têm características 
diferentes, pois apresentam células 
embrionárias (ex. surgir células musculares, 
dentes, etc) sem relação com a região 
primária. 
 
Câncer é um conjunto de doenças 
relacionadas a mudanças da dinâmica do 
genoma, ocasionando acúmulo de mutações 
gênicas e cromossômicas ou através de 
mecanismos epigenéticos. 
 
 Uma neoplasia benigna pode nunca se 
malignizar, mas isso pode acontecer em 
alguns casos, ao ocorrer um acúmulo de 15 a 
20 mutações. Lembrar que a presença de uma 
mutação pode nunca gerar um câncer, isso 
depende do gene que sofreu a mutação, dos 
hábitos e da epigenética. 
 
A carcinogênese é um processo de 
três etapas, ocasionando acúmulo de 
inúmeras alterações genéticas, e, 
consequentemente, a formação de neoplasias 
malignas/cânceres. 15 a 20 mutações gênicas 
ou cromossômicas. 
 
 A primeira etapa é a de iniciação, 
marcada por uma mutação inicial, na qual 
células normais estão sofrendo estímulos 
lesivos. Para que prossiga para as demais 
etapas, esse dano ao DNA não é corrigido. 
 
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 A segunda fase é a etapa de promoção, 
na qual há indução da proliferação das células 
mutadas inicialmente, independente de qual 
agente induziu esse crescimento. Entre a 
etapa de início e a de promoção, pode haver 
anos. Consequência disso é a instabilidade 
gênica, que permite o acúmulo de novas 
mutações, além da inicial, na terceira etapa. 
 
A terceira fase é a progressão, 
posteriormente, as células a adquirem outras 
mutações, que vão se acumulando (15-20). 
Isso torna a massa heterogênea, pela 
presença de células com características 
diferentes. 
 
 Durante essas etapas, ocorrem 
processos de seleção natural que tentam 
eliminar as células, a fim de impedir o 
desenvolvimento do câncer. Este só ocorre 
quando concluem-se as três etapas. 
 
Ao longo do tempo as mutações 
acumulam-se, resultando em diversas 
linhagens. 
 
 
 Acima, representação da seleção 
darwiniana. 
 A heterogeneidade genética tem 
implicações não só na progressão do câncer, 
mas também na resposta ao tratamento. 
 
 CA em estágios mais avançados não 
podem ser removidos sequer cirurgicamente, 
nesse momento, o tratamento é mais danoso 
ao paciente que o próprio câncer. 
 
 Abaixo, lista das características do 
câncer (neoplasias malignas). 
 Autonomia na proliferação celular: não 
precisam de fatores de crescimento para 
proliferar 
 Resistência à apoptose: “imortalidade” celular 
 Sobrevivência ao estresse celular e aos danos 
ao DNA: não responde aos inibidores 
 Potencial replicativo limitado 
 Escape dos sinais supressores de 
crescimento 
 Instabilidade genômica 
 Reprogramação metabólica: vias metabólicas 
alteradas 
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 Evasão do sistema de vigilância imunológica: 
células imunes não conseguem induzir 
apoptose 
 Angiogênese sustentada 
 Invasão dos tecidos e metástase 
 
 Durante a replicação acumulada, há 
aumento na expressão da telomerase. A 
instabilidade genômica, capacidade de gerar 
e acumular novas mutações de forma rápida. 
Essas alterações tornamas células invisíveis 
aos linfócitos, impedindo o reconhecimento e 
a indução dessas células à morte. 
 
A secreção de EGF possibilita a 
metástase. 
 
A metástase caracteriza-se por células 
cancerosas capazes de soltarem-se do tumor 
original e direcionarem-se a outras partes do 
corpo, formando novos tumores. Não é 
aleatório, segue fatores quimiotáxicos. 
Pra invadir um novo tecido, as células 
começam a perder a adesão (perda de 
caderinas), ao aumentar a expressão de 
proteinases para fazer a degradação, assim, 
migram para a circulação. 
 
O efeito Warburg reflete em 
mudanças no metabolismo da glicose que 
corre em algumas células tumorais. 
MITO: cortar glicose, para prevenir 
câncer. Outro mito é relacionado ao consumo 
de compostos alcalinos, pois as células 
tendem a produzir maior quantidade de lactato 
(baixo pH). 
 
É um fenômeno no qual células 
tumorais convertem a glicose a ácido lático, 
mesmo na presença de oxigênio, diferente 
das células normais, que realizam o CK e a 
fosforilação oxidativa. 
Em uma célula normal, em condições 
de oxigênio adequadas, há sinalização para a 
via oxidativa produzir energia e, caso o 
oxigênio esteja em menor quantidade, induz-
se a via anaeróbica, com produção de lactado. 
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Alguns tipos tumorais consomem muita 
glicose, com produção excessiva de lactato. 
 
Genes críticos são classes de genes 
considerados importantes para um processo 
de carcinogênese (cerca de 1% dos genes). 
Proto-oncogenes são genes celulares 
normais, cujos produtos promovem a 
proliferação celular (ciclina, CDK, etc). 
Oncogêneses são suas versões mutantes ou 
superexpressas, que funcionam de forma 
autônoma, sem a exigência de sinais normais 
de promoção de crescimento. 
Genes supressores tumorais, por sua 
vez, têm produtos que inibem a proliferação e 
a sobrevivência celular (p53, etc). Estão 
inativados, no câncer. 
 
Os oncogenes, geralmente, são 
dominantes, bastando uma mutação para 
serem expressos. Já os supressores tumorais, 
geralmente, são recessivos, necessitando 
duas mutações sequencias, para que as 2 
cópias estejam desativadas. 
 
 Em células normais, os proto-
oncogenes e os supressores tumorais atuam 
de forma normal, regulando o ciclo. Isso 
promove um balanço molecular. 
 
 
 Alterações genéticas podem 
transformar proto-oncogenes em oncogenes. 
Ganho de função em proto-oncogenes (1 
mutação) e perda de função nos supressores 
(2 mutações). 
 
Alterações Resultado 
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Mutações gênicas nas 
regiões codificadoras 
ou regulatórias 
Proteínas 
hiperativadas ou 
superproduzidas 
Amplificações gênicas 
(erros na replicação) 
Proteínas 
superproduzidas 
Rearranjos 
cromossômicos nas 
regiões codificadoras 
ou regulatórias > pode 
ocorrer por 
translocações 
Proteínas de fusão 
hiperativa ou proteína 
superproduzida 
 
 Abaixo há formação de um gene 
híbrido, unindo 2 genes no cromossomo 22, 
que também gera uma proteína de fusão > 
cromossomo Filadélfia. 
 
 Há diferentes tipos de oncogenes, 
dentre eles: 
 Fatores de crescimento 
 
 Secreção anormal de fatores de 
crescimento, induzindo a proliferação. 
 Receptores para fatores de crescimento com 
ativação constitutiva: sempre ativo, mesmo na 
ausência do fator (ALVO FARMACOLÓGICO) 
 
 Proteínas ligadas ao GTP: ex. família RAS 
 
 Ciclinas e CdKs 
 Fatores de transcrição 
 Proteínas quinase citoplasmáticas 
 
Em quase 30% de todos os cânceres, 
um ou mais membros da família Ras (K-Ras, 
H-Ras, N-Ras) está mutado. 
 
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As vias de sinalização internas 
comuns no câncer são: 
 
 Via do AKT é paralela ao RAS, também 
induz proliferação. 
 
 Oncogenes e transdução de sinal: 
 
 
 Na membrana plasmática, fatores de 
crescimento (EGF) interagem com 
receptores de fatores de crescimento (ErbB), 
no meio extracelular. 
 
 Essa interação ativa proteínas Ras e 
RAf, no meio intracelular. 
 
No citoplasma, inicia-se uma cascata 
de ativação de proteínas: MEK e ERK. 
 
 A ERK entra para o interior do núcleo, 
onde unem-se a Elk-1 e SRF e ativam a 
transcrição de genes em mRNA Fos. 
 
Abaixo, sequência completa da 
cascata: 
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A via PI3K ou AKT e a sobrevivência 
celular, também é uma via intracelular, 
funciona em paralelo, ativando PI3K (ao invés 
do RAS) 
Fatores de crescimento interagem com 
receptores de membrana, ativando quinase 
PI3 e, consequentemente, Akt. 
 
 A Akt ativa uma via de sinalização que 
ativa Bcl-2 
 
As proteínas pró-apoptóticas da 
família BCL-2, incluindo Bax e Bak, atuam na 
membrana mitocondrial. Nesta, promovem 
permeabilização e liberação do citocromo C e 
ROS, sinais importantes na cascata 
da apoptose. 
 
A liberação desses componentes ativa 
as capazes, proteínas responsáveis por 
promover a morte celular. 
 
Abaixo, sequência completa da 
cascata: 
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 Esse conhecimento permite o uso de 
alvos terapêuticos. É uma terapia cara, mas 
ela atua sobre um dos elementos. 
 
 
 Trastuzumab → HER2 → (RAS → PI3K ou) 
PI3K → AKT → mTOR → Cell growth and 
survival 
 Cetuximab/Pantumumab → RAS (ou segue 
para PI3K) → RAF → MEK → ERK → 
Proliferação 
 Bevacizumab/Ramucirumab → 
VEGF/VEGFR2 → PLC (ou RAS RAS → 
PI3K) → PKC (ou RAF) → NOS → 
Angiogênese 
 
 
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 Alguns fatores de transcrição são 
capazes de inibir a diferenciação celular, 
como o PML e o RARalfa. 
 
 
Supressores tumorais encontram-se 
em células normais, atuando na prevenção do 
câncer. Em células cancerígenas, alterações 
no DNA promove a inativação de supressores, 
assim, os genes podem ser lidos de forma 
incontrolada. 
 
 
 Há duas classes: regulação do ciclo 
nos check points (p21, p27) e manutenção do 
genoma (proteínas de reparo e 
reconhecimento de dano, p53). Também há 
genes relacionados à apoptose, nesse 
controle. 
A proteína Rb (retinoblastoma), por 
exemplo, é uma reguladora universal do ciclo 
celular presente em quase todas as células. 
Para que haja o desenvolvimento de 
neoplasias, é necessário mutação nos dois 
genes. Caso nasça com uma mutação, pode 
ocorrer da normal também multe, ao longo da 
vida. 
 Os genes supressores tumorais podem 
ser inativados por mecanismos genéticos e 
epigenéticos responsáveis por aumentar a 
proliferação, a sobrevivência e a instabilidade 
genética. 
Há mutações por perda de função no 
gene, perda da região contendo o gene ou por 
uma atividade gênica silenciada por 
alterações epigenéticas (metilação). 
 
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Em atividades gênicas silenciadas pela 
epigenéticas, o gene é empacotado, como 
heterocromatina (metilação na região 
promotora). 
 
Os principais genes supressores de 
tumor são BRCA 1 e 2, p53 e Rb. 
 
 
 A RB impede que o E2F (fator de 
crescimento) fique livre. 
 
 A p21 é um inibidor geral dos 
complexos ciclina/CdK 
 
 
Ações da p53: 
 Morte celular 
 Produção de p21 
 
 As células podem sofrer danos 
exogenoma, que compromete processos fora 
do gene (estresse replicativo, metabolismo 
celular, produção de radicais de oxigênio) e 
endogenes, ocasionados por radiação, 
infecções virais e quimioterapias.