Resumo de Patologia - Neoplasias

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Neoplasias 
 
Tumores Benignos: Em geral, seus nomes terminam com o sufixo “oma”. Por 
exemplo, os tumores mesenquimatosos benignos incluem lipoma, fibroma, 
angioma, osteoma e leiomioma. A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos 
é um tanto complexa, e baseia-se na histogênese e na arquitetura. Seguem-se 
alguns exemplos: Adenomas são tumores epiteliais benignos que se originam 
nas glândulas e apresentam ou não padrões glandulares ou tumores de outras 
origens que formam padrões glandulares.Cistadenomas são adenomas que 
produzem grandes massas císticas encontrados tipicamente nos ovários. 
Papilomas são tumores epiteliais que formam projeções digitiformes, micro ou 
macroscópicas. Cistadenoma papilar é um papiloma que forma protusão para 
espaços císticos. Pólipos são tumores que se projetam da mucosa para a luz de 
uma víscera oca 
Tumores Malignos: Esses tumores costumam ser denominados cânceres, e são 
amplamente divididos em duas categorias: os carcinomas, que surgem das 
células epiteliais (podem ser de qualquer das três camadas – ectoderme (pele), 
mesoderme (túbulo renal) e endoderme (epitélio GI)) e os sarcomas que têm 
origem nos tecidos mesenquimatosos. A nomenclatura de tipos específicos de 
carcinomas ou sarcomas baseia-se no seu aspecto e na sua suposta origem 
histogenética. Portanto, os tumores epiteliais malignos com padrões de 
crescimento glandular são referidos como adenocarcinomas, e os tumores 
epiteliais malignos com pradões de crescimento epitelial são os carcinomas 
epitelióides, enquanto os sarcomas que se originam de células musculares lisas, 
ou que a elas se assemelham, são denominados leiomiossarcomas. 
Cerca de 90% de cânceres humanos são carcinomas, talvez porque a 
maior parte da proliferação celular no corpo ocorre no epitélio ou talvez porque 
tecidos epiteliais são mais freqüentemente expostos a várias formas de dano 
físico e químico que favorece o desenvolvimento de câncer. Alguns tumores 
parecem ter mais de um tipo de células parenquimatosa. Dois membros 
importantes nesta categoria são: (1) Tumores mistos, derivados de uma camada 
de células germinativas que se diferenciam em mais de um tipo de célula 
parenquimatosa. Por exemplo, o tumor misto das glândulas salivares contém 
células epiteliais, bem como estroma mixóide e tecido semelhante a cartilagem 
(adenoma pleomórfico). Todos os elementos têm origem na diferenciação 
alterada de células epitaliais dos ductos. (2) Teratomas, constituídos por uma 
variedade de tipos de células parenquimatosas representativas de mais de uma 
camada de células germinativas, em geral de todas as três. Surgem a partir de 
células totipotentes, que retêm a capacidade de formar tecido endodérmico (por 
exemplo, epitélio intestinal), ectodérmico (por exemplo, a pele) e 
mesenquimatoso (por exemplo, gordura). Esses tumores são encontrados 
principalmente nos testículos e nos ovários.Quando todas as partes que 
compõem o tumor são bem diferenciadas, e é um teratoma benigno (maduro); 
quando menos diferenciado, ele é um potencial teratoma maligno (imaturo). 
Várias são as nomenclaturas errôneas que ocorrem e que ficaram por convenção 
como por exemplo melanoma e seminoma. 
Duas lesões não-neoplásicas que simulam tumores possuem nomes 
enganosamente semelhantes aos tumores: (1) Coristomas que são restos 
ectópicos, algumas vezes nodulares, de tecidos não-transformados (por 
exemplo, células pancreáticas sob a mucosa do intestino delgado). Outro 
exemplo são células da adrenal abaixo da cápsula renal. (2) Hamartomas são 
malformações que se apresentam como uma massa de tecido desorganizado 
próprio de um determinado local (isto é, um nódulo hamartomatoso no pulmão 
pode conter ilhotas de cartilagem, brônquios e vasos sanguíneos). Os 
hamartomas são sempre benignos. A nomenclatura dos tumores é muito 
importante porque tem várias implicações clínicas importantes. 
Características 
A diferenciação entre os tumores benignos e malignos baseia-se no aspecto e, 
por fim, no comportamento, utilizando quatro critérios 
(1) Diferenciação e Anaplasia: diferenciação baseia-se no grau em que as 
células tumorais se assemelham a células normais comparáveis (morfológica e 
funcionalmente). Na maioria dos tumores benignos, as células assemelham-se 
muito às células normais correspondentes. Portanto, os adenomas da tireóide 
são compostos por ácidos tiroideanos que se assemelham ao normal, e as 
células nos lipomas assemelham-se às do tecido adiposo normal. Embora as 
neoplasias malignas sejam, em geral, menos bem diferenciadas que seus 
equivalentes benignos, mostram padrões que variam de bem diferenciadas a 
muito pouco diferenciadas. A ausência de diferenciação, também denominada 
anaplasia, é uma característica das células malignas (Ocorre por proliferação 
não seguida de maturação, os casos de desdiferenciação são muito raros). Os 
seguintes achados citológicos caracterizam os tumores anaplásicos, ou pouco 
diferenciados: (1) Pleomorfismo nuclear e celular – ampla variação na forma e 
no tamanho das células e dos núcleo; (2)Hipercromatismo – Núcleos 
intensamente corados que, amiúde, possuem nucléolos proeminentes; 
(3)Relação núcleo-citoplasmática – aproxima-se de 1:1, ao invés de 1:4 ou 1:6, 
refletindo o aumento dos núcleos; (4) Mitoses abundantes – Refletem atividade 
proliferativa. As figura mitóticas são anormais (fusos tripolares por exemplo) – 
Mas não indica necessariamente que um tumor é maligno ou o tecido neoplásico. 
Por exemplo a medula óssea tem um grande número de figuras mitóticas, mas 
não apresentam figuras mitóticas bizarras; (5) Células gigantes tumorais – 
contendo um único grande núcleo poliplóide ou múltiplos núcleos 
hipercromáticos e pleomórficos; (6) Polaridade– É marcadamente alterada, em 
especial nas neoplasias malignas. Os tumores anaplásicos pouco diferenciados 
também mostram um desarranjo total da arquitetura tecidual. Por exemplo, em 
um tumor anaplásico do colo uterino, encontra-se perda de orientação normal 
das células epiteliais escamosas, umas em relação às outras. Os tumores bem 
diferenciados, sejam eles benignos ou malignos, tendem a manter as 
características funcionais de seus equivalentes normais. Existem atributos como 
a produção de hormônios nos tumores de origem endócrina ou queratina nos 
tumores epiteliais escamosos. 
A displasia refere-se ao crescimento desorganizado, porém não-
neoplásico. Caracteriza-se por pleomorfismo, hipercromatismo e perda de 
orientação normal. Há um grande número de mitoses que aparecem normais, 
porém em locais anormais, por exemplo, as mitoses epiteliais não localizadas na 
camada basal. As alteração displásicas costumam ser encontradas nos epitélios, 
em especial do colo uterino. Quando as alterações displásicas são acentuadas 
e envolvem toda a espessura do epitélio, a lesão é considerada como uma 
neoplasia pré-invasiva, e é referida como carcinoma in situ. Este é um precursor, 
em muitos casos, de carcinoma invasivo. Entretanto, graus brandos de displasia 
comum no colo uterino, nem sempre levam ao câncer e são, em geral, 
reversíveis quando a causa inicial for removida. As displasias não 
necessariamente vão culminar em câncer. Quando se diminui a diferenciação o 
metabolismo está bastante alterado em relação ao normal para aquele tipo 
celular e por isso aparecem substâncias “estranhas” como proteínas fetais (CEA 
e AFP) e hormônios ectópicos (ACTH, insulina, glucagon, etc...). Quanto mais 
rápido o crescimento e mais anaplásico o tumor, maior é a diferenciação. 
(2) Velocidade de Crescimento: Em geral a velocidade de evolução depende 
de três parâmetros principais, em uma população de células explorando as 
oportunidades para o comportamento canceroso no corpo: (1) o tempo de 
duplicaçã, isto é, o número médio de gerações da progênie produzida por 
unidade de tempo; (2) a fração de células tumorais que se encontram no grupo 
replicativo e (3) vantagem seletiva obtida pelo indivíduo mutante bem-sucedido, 
isto é, a razão entre o númerode progênie sobrevivente fértil produzida por este 
por unidade de tempo, para o número de progênie fértil produzida por indivíduos 
não-mutantes. 
A maioria dos tumores malignos tem crescimento mais rápido que os 
tumores benignos. Entretanto, alguns cânceres crescem lentamente durante 
anos e, então, entram em uma fase de crescimento rápido; outros expandem-se 
rapidamente desde o início. O crescimento dos cânceres que surgem de tecidos 
sensíveis ao hormônio, como o útero, por exemplo, é afetado pelas variações 
nos níveis hormonais associados à gravidez e à menopausa. O ritmo de 
crescimento não é constante ao longo do tempo, depende de vários fatores como 
hormônio e suprimento sangüíneo. Por exemplo o leiomioma que depende de 
estrógeno pode regredir na menopausa ou aumentar com a administração de 
anticoncepcionais orais. Os tumores malignos de crescimento rápido em geral 
contêm áreas centrais de necrose isquêmica, porque o suprimento sangüíneo do 
tumor não consegue acompanhar as necessidades de oxigênio da massa de 
células em expansão. 
(3) Invasão Local: A maioria dos tumores benignos cresce sob a forma de 
massas expansivas e compactas (formação esta favorecida pelo padrão lento de 
crescimento), que desenvolvem uma borda de tecido conjuntivos condensado e 
células parenquimatosas atrofiadas, ou cápsula, na periferia. Não penetram na 
cápsula, nem nos tecidos circundantes normais. São móveis e discretamente 
palpáveis. O plano de clivagem entra a cápsula e os tecidos circundantes facilita 
a enucleação cirúrgica. Mas nem todos são assim, por exemplo os hemangiomas 
que normalmente penetram na derme e pele 
As neoplasias malignas são invasivas, infiltrando e destruindo os tecidos 
normais ao seu redor. Faltam uma cápsula bem definida e um plano de clivagem, 
tornando a enucleação difícil ou impossível. São pouco delimitados. Alguns 
tumores malignos de crescimento lento, porém podem desenvolver uma cápsula 
semelhante. O tratamento cirúrgico desses tumores exige a remoção de uma 
margem considerável de tecido saudável e aparentemente não-afetado, uma vez 
que o tumor não reconhece limites anatômicos. Os carcinomas in situ são 
fenotipos pré-invasivos apresentando todas as características de malignidade 
exceto a de invasão da membrana basal. 
(4) Metástase: As metástases são implantes descontínuos do foco tumoral 
primário. Este processo envolve a invasão dos linfáticos, dos vasos sanguíneos 
e das cavidades corporais pelo tumor, seguida pelo transporte e pelo 
crescimento de massas de células tumorais secundárias que não apresentam 
continuidade com o tumor primário. Este é o achado mais importante que 
diferencia entre os tumores benignos e malignos. Com a notável exceção dos 
tumores de cérebro e dos carcinomas basocelulares da pele, quase todos os 
tumores malignos têm capacidade para metastatizar. A disseminação distante 
dos tumores ocorre através de três vias: 
(1) Disseminação nas cavidades corporais: Ocorre através de semeadura 
de superfícies nos espaços peritoneal (principal), pleural, pericárdico e 
subaracnóide. O carcinoma do ovário, por exemplo, dissemina-se por via 
transperitoneal para a superfície do fígado ou para outras vísceras 
abdominais. Câncer de ovário e apendice-cecal que secretam muco e 
este cai na cavidade peritonial – pseudomixoma peritonial. Quanto mais 
agressivo o tumor, mais rápido o crescimento e maior o tumor primário, 
maior então será a probabilidade de metastatizar desse tumor – Há 
diversas exceções para esse padrão geral. 
(2) Invasão dos linfáticos: É a principal via para as células de origem 
epitelial. É seguida pelo transporte de células tumorais para os linfonodos 
regionais e, finalmente, para outras partes do corpo, sendo comum na 
disseminação inicial dos carcinomas. (Depende da área de drenagem.) 
Assim, os carcinomas da mama disseminam-se para os linfonodos 
axilares ou mamários internos, dependendo da localização do tumor. Os 
linfonodos que constituem os locais de metástase estão, em geral, 
aumentados e constituem uma barreira temporal para a disseminação 
onde o sistema imune tenta dar conta do recado. Amiúde, este aumento 
é resultado do crescimento das células tumorais nos linfonodos, mas, em 
alguns casos, resultam basicamente de hiperplasia reativa dos linfonodos 
em resposta aos antígenos tumorais. 
(3) Disseminação hematogênica: Típica de todos os sarcomas, mas 
também constitui a via preferida de certos carcinomas, como aqueles com 
origem nos rins. Devido a suas paredes mais delgadas, as veias 
costumam ser mais afetadas que as artérias, mas estas podem ser 
afetadas por duas vias principais, o leito capilar pulmonar e os shunts 
arteriovenosos no pulmão. Os pulmões e o fígado são locais comuns de 
metástase hematogênica, porque recebem o efluxo sistêmico e venoso 
respectivamente. Outros locais importantes de disseminação 
hematogênica incluem o cérebro e os ossos. Cânceres próximos à coluna 
vertebral (próstata e tireóide) podem dar metástases para o plexo venoso 
paravertebral 
 
Base molecular do câncer 
O câncer é uma doença genética. A lesão genética é adquirida nas células 
somáticas através de agentes ambientais (químicos, radiativos ou virais), ou 
hereditária na linha germinativa. Os tumores desenvolvem-se como progênie 
clonal de uma única célula progenitora geneticamente lesada. A 
monoclonalidade dos tumores pode ser verificada pelo estudo dos marcadores 
ligados ao X. Quatro classes de genes são alvos da lesão genética: os proto-
oncogenes que promovem crescimento, os genes supressores de tumores que 
inibem o crescimento, os genes que regulam apoptose e os genes envolvidos no 
reparo do DNA. 
A carcinogênese é um processo com múltiplas etapas fenotípicas e genéticas. 
Os atributos do processo maligno, por exemplo, invasão, crescimento excessivo, 
evasão para o sistema imune, são adquiridos de uma forma gradual – um 
processo denominado progressão tumoral. Em nível genético, a progressão é 
resultado do acúmulo de condições genéticas. Apesar de a maioria dos tumores 
malignos ser de origem monoclonal, quando eles se tornam, clinicamente 
evidentes suas células constituintes são extremamente heterogêneas. Durante 
a progressão, as células tumorais estão sujeitas a pressões de seleção imune e 
não imune. 
 
Alterações essenciais para a transformação maligna 
(1) Autossuficiência nos sinais de crescimento: os tumores apresentam a 
capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como 
consequência da ativação de oncogenes. (2) Insensbilidade aos sinais inibidores 
de crescimento; (3) Evasão da apoptose: os tumores podem ser resistentes à 
morte celular pogramada, como consequência da inativação do p53 ou de 
ativação de genes antiapoptóticos; (4) potencial de replicação ilimitado; (5) 
angiogênse mantida: os tumores não são capazes de crescer sem a formação 
de um suprimento vascular para trazer nutriente e oxigênio e remover os 
produtos do catabolismo; (6) capacidade de invadir e metastizar: são a causa da 
grande maioria das mortes por câncer e dependem de processos que são 
intrínsecos à célula ou são iniciados por sinais do ambiente tecidual; (7) defeitos 
no reparo do DNA: leva à instabilidade genônimca e a mutações em proto-
oncogenes ou genes supressores de tumor. 
Oncogenes 
Os oncogenes são genes derivados de proto-oncogenes cujos produtos 
estão associados à transformação neoplásica. Os proto-oncogenes são genes 
celulares normais que afetam o crescimento e a diferenciação. Os produtos 
protéicos dos oncogenes são as oncoproteínas. Para compreender a atividade 
transformadora dos oncogenes, é fundamental considerar suas funções no 
crescimento celular normal. O estímulo da proliferação celular normal é, em 
geral, deflagrado por fatores de crescimento que ligam-se aos receptores de 
membrana celular. O sinal recebido sobre a membrana celular é transduzido 
para o citoplasma e, finalmente para o núcleo através da geração de segundos-
mensageiros, como o cálcio. Essessinais ativam os fatores de regulação nuclear 
que iniciam a transmissão do DNA. 
Fatores de Crescimento – Alguns proto-oncogenes codificam fatores de 
crescimento, como o PDGF (cadeia beta). Muitos tumores que produzem fatores 
de crescimento também respondem aos efeitos promotores de crescimento dos 
fatores de crescimento secretados e, portanto, estão sujeitos a estímulo 
autócrino. Mutações tornam-o oncogênico. Alterações de ras aumentam a 
síntese de GF que levam a produção de TGF-alfa que por sua vez estimula EGF. 
Receptores de fatores de crescimento – Vários oncogenes codificam receptores 
do fator de crescimento. As alterações estruturais e a expressão excessiva dos 
genes receptores foram encontradas associadas à transformação maligna. As 
mutações em vários receptores de crescimento do tipo tirosina-quinase levam à 
sua ativação constitutiva sem ligação a seus ligantes e com isso há estímulo 
mitogênico constante. Em geral, a expressão excessiva envolve membros da 
família do receptor FCE; por exemplo c-erb B1 é excessivamente expressa na 
maioria dos carcinomas da célula escamosa do pulmão; c-erbB2 (c-neu) está 
aumentada nos adenocarcinomas da mama (também c-erb B3), ovários, 
pulmões, estômago etc. Nos cânceres da mama que têm c-erb B2 aumentada, 
o prognóstico é sombrio, provavelmente porque suas células são muito sensíveis 
a quantidades menores de fatores de crescimento. C-fms associado a leucemia 
mielóide, sendo mutação pontual no gene CSF. Outro grupo são os genes hst-1 
e int-2 que estão implicados na produção de FGF. 
Proteínas transdutoras de sinais – Essas são bioquimicamente heterogêneas, 
locadas na lâmina interna da membrana plasmática e no citoplasma 
perimembranar e agrupadas em duas categorias principais: 
1 – Proteínas de ligação do GTP – A esta categoria pertence a família ras 
de proteínas e as proteínas G. Cerca de 30% de todos os tumores 
humanos portam proteínas ras mutantes (importantes na mutagênese 
induzida por fatores de crescimento). As proteínas ras normais movem-se 
para frente e para trás entre uma forma transmissora de sinal ativado 
(ligada a GTP) (e dispara cascatas de fosforilação via MAPK e PKC) e 
uma forma quiescente inativada (ligada a GDP). A conversão de ras ativa 
para ras inativa é mediada por sua atividade GTP-ase intrínseca, que é 
aumentada pela família das proteínas ativadoras de GTP-ase (GAP). As 
proteínas ras mutantes ligam-se à GAP (breque do sinal de ras), mas sua 
atividade GTP-ase não está aumentada e, portanto, são aprisionadas em 
sua forma transmissora de sinal ligada a GTP. Proteínas G associadas 
aos tumores só se sabe da subunidade GaS que controla a atividade da 
adenil ciclase. 
2 – Proteínas nucleares reguladoras – Os produtos dos oncogenes myc, 
jun, fos e myb são as proteínas nucleares (regulam genes de proliferação). 
Expressam-se de uma forma altamente regulada durante a proliferação 
das células normais (myc – presente nas respostas iniciais, 
independentes de síntese protéica e são importantes para as células 
quiescentes entrarem em divisão) e, acredita-se que regulem a tradução 
dos genes relacionados ao crescimento. Suas versões oncogênicas estão 
associadas à expressão persistente. A não regulação da expressão myc 
ocorre no linfoma de Burkitt, nos neuroblastomas e no câncer de 
pequenas células do pulmão. O complexo myc/max é um heterodímero 
que liga no DNA e quando mutado leva a expressão persistente ou 
superexpressão. O conceito de Colaboração oncogênica é definido pela 
ação sinérgica de dois ou mais oncogenes específicos para tornarem 
células cancerosas. 
Genes Supressores Tumorais 
O câncer pode surgir não apenas através da ativação de oncogenes promotores 
de crescimento, mas também pela inativação de genes que normalmente 
suprimem a proliferação celular (anti-oncogenes ou genes supressores de 
tumor). 
Gene Rb: localizado no cromossomo 13q14 é o protótipo do gene supressor do 
câncer. É importante na patogenia do tumor infantil, o retinoblastoma. Quarenta 
por cento dos retinoblastomas são familiares; o percentual restante é esporádico. 
Para explicar a ocorrência familiar e esporádica, propõe-se a hipótese dos “dois 
golpes”: Ambos os alelos normais no loco Rb precisam ser inativados (dois 
golpes) para o desenvolvimento de retinoblastoma. Nos casos familiares, ambos 
os olhos são afetados as crianças herdam uma cópia defeituosa do gene Rb na 
linhagem germinativa; a outra cópia é normal. O retinoblastoma ocorre quando 
o gene Rb normal é perdido nos retinoblastos, como resultado de uma mutação 
somática. Nos casos esporádicos os dois alelos são perdidos através da 
mutação somática em um dos retinoblastos. Afeta só um dos olhos – Questão 
de probabilidade!!! O câncer ocorre quando as células tornam-se homozigóticas 
para os genes supressores de câncer. Como as células heterozigóticas são 
normais, esses genes também são denominados “genes recessivos de câncer. 
O loco Rb está envolvido na patogenia da vários cânceres, porque os pacientes 
com retinoblastoma familiar correm maior risco de desenvolver osteossarcomas 
e sarcomas dos tecidos moles. 
O mecanismo de ação do gene Rb e de outros anti-oncogenes putativos 
é obscuro. Seu produtos são proteínas nucleares que podem atuar como 
repressores da síntese de DNA. O produto do gene Rb é uma fosfoproteína 
nuclear que regula o ciclo celular. Em sua forma ativa, o estado de 
hipofosforilado, serve para evitar que as células entrem na fase S, ligando-se 
seqüestrando fatores de transcrição. Quando estimulada por fatores de 
crescimento, a proteína Rb é fosforilada (no final de G1) por quinases 
dependentes de ciclinas, e a proteína Rb hiperfosforilada resultante libera os 
fatores nucleares essenciais para a duplicação celular. Com as mutações no 
gene Rb, esta regulação metódica do ciclo celular é rompida. Os produtos 
protéicos de certos vírus oncogênicos do DNA, por exemplo, vírus de papiloma 
humano, podem ligar-se à proteína Rb, evitando a regulação normal da célula. 
O TGF-beta atua mantendo a desfosforilação, e prevenindo a fosforilação de Rb. 
Mutações ocorrem no bolso da pRb que é a parte que se liga às proteínas 
reguladoras do ciclo. O SV40 codifica uma proteína que liga à pRb desfosforilada 
e a mantém inativa. 
NF-1 – Este gene sofre mutação na neurofibromatose do tipo I. Atua em comum 
acordo com o oncogene ras, porque o produto do gene NF-1 é uma proteína 
ativadora de GTPase (GAP). Em sua forma normal, o NF-1 favorece a inativação 
da proteína ras, para evitar a transdução do sinal. Com as mutações, esta função 
desaparece e ocorre ativação ras não checada. 
P53 – As mutação de p53 (17q13.1) são as alteração genéticas mais comuns 
nos cânceres humanos. São encontradas em uma ampla variedade de tumores, 
incluindo carcinomas de mama, cólon e pulmões. Os pacientes que herdam um 
gene p53 mutante têm maior risco de desenvolver vários tumores (síndrome de 
Li Fraumeni). Uma função do p53, que pode ser importante na carcinogênese, é 
evitar que as células lesadas por agentes mutagênicos dividam-se. A parada da 
fase G1 permite que as células reparem a lesão do DNA, e se este processo 
falhar, as células sofrem apoptose. P53 mutante não provoca a parada de G1, 
as células com DNA lesado continuam a dividir-se, e o acúmulo de mutações 
leva à transformação neoplásica. A proteína p53 se liga ao DNA e exerce seu 
efeito, em parte, por indução da transcrição de outro gene regulador, cujo 
produto, uma proteina de 21 Kd liga-se ao complexo ciclina G1/cdk2 e bloqueia 
o ciclo. 
O p53 é uma proteína policiador porque previne a propagação de células 
danificadas ou com o genoma incompleto ou defeituoso. Normalmente sua meia-
vida é curta, da ordem de minutos, não sendo essencial para a divisão celular 
normalmente. Porém quando há dano celular ela é recrutada por alteração pós-
traducional que estabiliza a molécula aumentando a sua meia-vida, isso faz com 
que a p53 se acumule e se ligua ao DNA brecando o ciclo em G1, no pontode 
início. A intenção do processo é ou fornecer tempo para o reparo do dano ou 
então levar a célula para a via apoptótica impedindo que ela propague as suas 
alterações. Assim o p53 inibe as novas mutações e a progressão e formação de 
novas mutações. As mutações no gene p53 normalmente são missense. O SV40 
pode atuar sequestrando o p53 e produtos de oncogenes nucleares inativam a 
p53 por ligar a ela. Algumas formas mutantes não só perdem a função mas 
também ganham a habilidade de se ligar e inativar a p53 normal. Outros produtos 
importantes sobre os quais o p53 age é a GADD45 – família de genes de reparo 
do DNA e mdm2. 
DCC – Relacionado ao Câncer colorretal, é uma proteína transmembrana 
semelhante à molécula de adesão. Tem papel importante na inibição por contato. 
Mutações levam à perda dessa propriedade e a célula não sofre esse tipo de 
inibição. 
P16 – Importante para controle da divisão celular, relacionado com vários tipos 
de tumores servindo como marcador normalmente bloqueia a ação do CDK4 e 
6 e impede a ação da ciclina D – O complexo fosforilaria formando E2 – Acaba 
ocorrendo hipermetilação e perda da heterozigose – consegue através da perda 
de heterozigose determinar se aquela região cromossômica está perdida). 
Genes que regulam a apoptose 
O gene protótipo deste grupo, bcl-2, evita a morte celular programada, ou 
apoptose. É provável que a expressão excessiva de bcl-2 aumente a sobrevida 
celular, e se as células forem geneticamente lesadas continuam a sofrer 
mutações adicionais nos oncogenes e nos genes supressores de câncer. O 
exemplo mais dramático de expressão excessiva de bcl-2 ocorre nos linfomas 
da célula B do tipo folicular. Aqui, a translocação t(14;18) justapõe bcl-2 com loco 
de cadeia pesada de Ig com transcrição ativa, resultando na expressão 
excessiva de bcl-2. Outros genes também podem influenciar a apoptose. O p53 
já foi mencionado. Além disso, se as células que portam c-myc não possuem 
fatores de crescimento suficientes em seu ambiente, sofrem apoptose, que pode 
ser evitada pela expressão excessiva de bcl-2. Radicais livres de oxigênio levam 
a dano letal que estimula a apoptose. Normalmente o bcl-2 dispara uma via 
antioxidante que resgata a célula do processo apoptótico. 
Base Molecular das Múltiplas etapas da carcinogênese 
Nenhuma alteração genética isolada é suficiente para induzir cânceres in vivo. É 
necessária a perda dos múltiplos controles exercidos pelas três categorias dos 
genes – oncogenes, genes supressores de tumor e genes reguladores da 
apoptose – para a emergência das células cancerosas. Este processo é mais 
bem exemplificado pela seqüência adenoma-carcinoma no cólon. Nesta 
seqüência, a evolução dos adenomas benignos em carcinomas é acentuada 
pelo aumento e pelos efeitos cumulativos da mutação afetando os genes ras, 
APC, p53 e DCC. O acúmulo de mutações, talvez resultantes da instabilidade 
genética das células cancerosas, é promovido por alterações genéticas nos 
principais “genes mutadores”, como aquele mapeado no cromossomo 2p. Este 
gene, em sua forma normal, favorece a reparação do DNA lesado. Admite-se 
que um câncer seja formado por no mínimo a ativação de um oncogene e a perda 
de dois ou mais genes supressores de tumor. A ativação de ras leva ao aumento 
da secreção de GF e perda de ancoramento. O myc deixa a célula mais sensitiva 
aos fatores de crescimento – Daí a importância da associação myc/ras na 
carcinogênese 
Angiogênese Tumoral 
Como as células tumorais, assim como as células normais, precisam de oxigênio 
para sobreviver, a vascularização tumoral pelos vasos sanguíneos do 
hospedeiro tem uma profunda influência sobre o crescimento do tumor 
(importante também na metástase). Nos tumores de crescimento rápido, a 
velocidade de crescimento excede, algumas vezes, a velocidade de 
vascularização, causando áreas de necrose isquêmica. A vascularização dos 
tumores é efetuada pela liberação de fatores angiogênicos associados ao tumor, 
derivados de células tumorais ou de células inflamatórias que entram nos 
tumores. Esses fatores incluem TGF-alfa, TGF-beta, EGF, PDGF, fator de 
crescimento vascular endotelial e fatores de crescimento de fibroblasto ligados 
à heparina (FGF – que é quimiotático e mitogênico para células endoteliais além 
de estimular a produção de enzima proteolítica que facilita penetração das 
células endoteliais no estroma). Este último é mais bem caracterizado e pode 
promover todas as etapas da angiogênese. Ao evitar a liberação dos fatores 
angiogênicos ou ao neutralizar os fatores liberados, é possível retardar o 
crescimento tumoral. 
Outro fator é a liberação de TGF-beta pelo tumor que recruta macrófagos que 
atuam liberando FGF e TNF-alfa que provoca angiogênese. Outro fator que 
colabora é a perda de fatores de inibição da angiogênese, codificados por genes 
supressores de tumor. 
Progressão e Heterogeneidade Tumoral 
A progressão tumoral refere-se ao fenômeno onde os tumores tornam-se 
progressivamente mais agressivos, adquirindo maior potencial maligno. A 
progressão está relacionada ao aparecimento seqüencial no tumor de células 
que diferem com relação aos processos de invasão, velocidade de crescimento, 
capacidade de formar metástases, evitar imunovigilância e vários outros 
atributos. Portanto, um tumor clinicamente detectável, embora monoclonal, 
costuma ser constituído de células fenótipo e geneticamente heterogêneas. 
Acredita-se que a heterogeneidade seja resultado da instabilidade genética das 
células tumorais que estão sujeitas a uma alta taxa de mutações aleatórias. 
Alternativamente, a emergência de subclones heterogêneos nas células 
tumorais é favorecida pela mutação em certos “genes mutadores” principais 
(FCC por exemplo). A heterogeneidade e a progressão da célula tumoral 
começam bem antes da detecção clínica dos tumores (período de latência) e 
continua depois disso. A seqüência de etapas envolvidas na invasão e na 
metástase pode ser dada pela seguinte seqüência: (1) Célula epitelial 
transformada; (2) Expansão clonal, crescimento, diversificação; (3) Subclone 
metastático; (4) Aderência e invasão da membrana basal; (5) Passagem através 
da matriz extracelular; (6) Penetração nos vasos sanguíneos ou linfáticos; (7) 
Interação com as células linfóides do hospedeiro; (8) Êmbolo de células 
tumorais; (9) Aderência à membrana basal de vasos sanguíneos em locais 
distantes; (10) Extravasamento para o tecido; (11) Depósito metastático. 
Gradação e Estadiamento dos Tumores 
O grau e o estádio das neoplasias malignas fornecem uma estimativa 
semiquantitativa da gravidade clínica de um tumor: A gradação baseia-se no 
grau de diferenciação e no número de mitoses dentro do tumor. Os cânceres são 
classificados em graus I a IV conforme o aumento da anaplasia. Em geral, os 
tumores de graus mais elevados são mais agressivos que os tumores de baixo 
grau. A gradação é um procedimento imperfeito pois (1) diferentes partes de um 
mesmo tumor mostram graus diferentes de diferenciação e (2) a gradação do 
tumor pode mudar à medida que o tumor cresce. O estadiamento baseia-se na 
extensão anatômica do tumor. No estadiamento são importantes o tamanho do 
tumor primário e a extensão da disseminação local e distante. Atualmente 
utilizam-se dois métodos de estadiamento: o sistema TNM (tumor 1-4 0=in situ, 
linfonodo 1-3, metástases 0 e 1) e o sistema AJC (American Joint Committee 0 - 
IV). Os dois sistemas classificam nos estádios mais elevados os tumores 
maiores, que são maiores, localmente invasivos e metastáticos.