Fármacos Anti- inflamatórios (AINES e AIES)

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Anti inflamatórios
Esse resumo será baseado nos slides ministrados em aula juntamente com o livro.
Os principais fármacos usados para tratar a inflamação podem ser divididos em cinco
grupos principais:
● Fármacos que inibem a enzima ciclo oxigenase (COX) - Os anti inflamatórios não
esteroidais (AINES) e os coxibes (COX-2)
● Os glicocorticóides - São anti-inflamatórios esteroidais
● Fármacos anti reumáticos - São modificadores da doença (ARMDs), incluindo
alguns imunossupressores
● Outros fármacos que não pertencem a esses grupos, incluindo fármacos usados
para controlar a gota
O p�o��s�� i�fl�m��óri�
Durante o processo inflamatório, existem muitos eventos importantes, tais como:
● Vasodilatação, ocasionando o calor e o rubor local.Geralmente, é expressa por
uma hiperemia quente.
● Aumento da permeabilidade vascular, podendo levar a um processo tumoral
(edema). Isso ocorre pelo aumento da pressão hidrostática.
● Ação das citocinas nos nociceptores, ocasiona conexão nos receptores da dor
correlato ao processo inflamatório.
Com essa ação das citocinas, há
reparo e cicatrização tecidual.
Mesmo tendo diferença entre os AINEs, sua ação
farmacológica primária está muito relacionada
com a habilidade compartilhada de inibir a enzima
COX de ácidos graxos, inibindo a produção de
prostaglandinas e tromboxanos.
Diferenças das isoformas da ciclooxigenase
A COX-1 é uma enzima constitutiva expressa na
maioria dos tecidos, inclusive nas plaquetas do
sangue. Ela está intimamente ligada à
manutenção do organismo. Sobretudo na
homeostase dos tecidos.
A COX-2 é induzida principalmente nas células inflamatórias, quando ativadas, como por
exemplo, as citocinas inflamatórias:
● IL-1 - Interleucina
● TNF - Fator de necrose tumoral
Portanto, a COX-2 está mais relacionada com a liberação de mediadores inflamatórios. Ela
atua no rim, gerando prostaciclina (PGI2) que tem um grande papel na homeostase renal.
No SNC, sua função não está clara. A prostaciclina é um potente vasodilatador e inibidor da
agregação plaquetária.
A maioria dos AINES tradicionais, ou mais conhecidos, inibem as duas vias da COX,
tanto a COX-1 quanto a COX-2. Esse fator é predominante para entender os efeitos
colaterais do uso dos anti- inflamatórios. Tendo em vista que os dois tipos de
ciclooxigenase, o bloqueio dos dois tipos, levará ao bloqueio inflamatório e também
fisiológico. Os efeitos fisiológicos percebidos são: Revestimento da mucosa gástrica,
formação de plaquetas e revestimento dos brônquios, por exemplo.
Ao estudar as COX-1, devemos imediatamente lembrar que ela estimula o fator fisiológico,
ou seja, ela não tem relação direta com o processo inflamatório. Como já dito, as COX são
responsáveis pela liberação de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. Desse
modo, sem o uso de AINES, a mucosa gástrica, por exemplo, sofre menor secreção de HCl,
menor fluxo sanguíneo e maior secreção de muco. Isso ocorre de maneira fisiológica, com a
atuação dos mediadores liberados pela COX-1.
Co�g��ação
Tromboxano - Plaquetas
Indutor da coagulação, pró coagulante. Ao lembrar do tromboxano, lembrar da formação da
palavra. Causa vasoconstrição, promove agregação de plaquetas.
Prostaciclina - Endotélio vascular
Inibidor da coagulação, anti coagulante. Causa vasodilatação e inibe a agregação de
plaquetas.
Anti inflamatórios não esteroidais
São fármacos que apresentam propriedades:
● Analgésicas;
● Antipiréticas;
● Anti-inflamatórias
São usadas no tratamento dos sintomas da inflamação. São indicados para usos em
casos de:
● Alívio de febre, dor e edema em inflamações agudas, como por exemplo em
traumas/ entorses. Em casos crônicos também ,como por exemplo em artropatias
● Analgesia:
- Pós operatório, desordens musculoesqueléticas, distúrbios de partes moles e
odontológicas.
- Alívio de cefaleias e enxaquecas, além de dores menstruais.
AINES - Informações gerais
● São geralmente inibidores competitivos reversíveis rápidos de COX-1. Isso
ocorre para que seja potencializado o fator inflamatório.
● A inibição de COX-2 é mais dependente do tempo e costuma ser irreversível.
Quando há inibição da COX-2, não há processo inflamatório, tendo em vista
que os mediadores inflamatórios serão bloqueados.
● Existem fármacos que são inibidores seletivos de COX-2, para que atue
apenas na inibição da inflamação.
● Outros efeitos: Removem espécies reativas de oxigênio, produzidas por
macrófagos e neutrófilos.
● A COX-2 tem um canal maior e mais flexível do que a COX-1.
● A COX-2 tem um espaço maior no local onde os inibidores se fixam. Desse
modo, há maior inibição da COX-2, não havendo promoção do processo
inflamatório.
Efeito analgésico
O efeito analgésico acontece por haver menor
sensibilização dos nociceptores aos mediadores
inflamatórios. Com a vasoconstrição, ou
diminuição da vasodilatação, há menos
mediadores químicos e reduz a cefaléia, por
exemplo.
Com o uso de AINES, há uma redução de
prostaglandinas que sensibilizam os
nociceptores para mediadores da inflamação
como a bradicinina, por isso, são eficazes no
processo de analgesia. Este fato ocorre pelo aumento da síntese local de prostaglandinas
locais, induzidas pelas COX-2.
O uso dos AINES podem ser isolados ou combinados com opióides.
Efeito antipirético
No hipotálamo, há a regulação da temperatura. Dessa maneira, com o bloqueio das COX,
há também, diminuição da liberação de prostaglandinas, com isso, há diminuição da febre,
com a diminuição da liberação das prostaglandinas. Vale entender que as PGE2 elevam os
pontos de ajustes da febre no hipotálamo. Diante de um processo inflamatório, as bactérias
podem liberar citocinas pró inflamatórias, tal como a interleucina 1, como consequência, há
uma grande produção de PGE2 que elevam o ponto de ajuste da temperatura, deixando-a
mais elevada.Os antipiréticos, serve, justamente para diminuir esse ponto de ajuste.
Efeito anti inflamatório
O principal fator anti inflamatório é a diminuição da vasodilatação e por consequência,
diminuição das prostaglandinas. Com a vasoconstrição, há também, redução da síntese de
prostaglandinas vasodilatadoras. Além de diminuir a vasodilatação, há também diminuição
do edema da inflamação, pois há diminuição dos mediadores inflamatórios.
classificação
Os fármacos são classificados como típicos e atípicos
Atípicos
● AAS
● Paracetamol
● Dipirona
Típicos
● Seletivos COX-2
● Não seletivos
Efeitos adversos
Os efeitos adversos podem ser diversos. Os idosos são bastante atingidos pelo fato de
tomarem por um longo tempo, ocasionando bloqueio das COX 1 e 2, indo além do bloqueio
inflamatório. Os efeitos maiores ocorrem mais no trato gastrointestinal,rins, fígado, coração,
baço e sangue.
Como as prostaglandinas estão envolvidas no processo de citoproteção gástrica, agregação
plaquetária, autorregulação vascular renal e indução do trabalho de parto, todos os AINEs
compartilham um perfil semelhante de efeitos colaterais indesejados nesse processo,
dependentes do seu mecanismo de ação.
Efeitos no tgi
● Desconforto gástrico “dispepsia”, constipação, náuseas e vômitos e, em alguns
casos, hemorragia e ulcerações gástricas.
● Risco maior nos infectados por H.pylori, consumo excessivo de álcool ou presença
de outros fatores de risco para a lesão da mucosa gástrica
● Menor probabilidade de causar danos mas tem os inibidores seletivos da COX-2
Efeitos renais
O risco de insuficiência renal aguda é maior em recém nascidos e idosos, assim como em
pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou renais ou com redução do volume de
sangue circulante.
Há também aumento da retenção de sódio e água, aumentando o efeito hipertensivo
sobre esses pacientes.
Interação entre anti-hipertensivo e diuréticos
Diante de alguma doença renal, há redução do fluxo sanguíneo, levando a ter também,
redução do fluxo sanguíneo renal. Dessa maneira, há aumento dos vasoconstritores e ação
do SRAA, para não haver choque e aumentar a pressão arterial e fluxo sanguíneo no
volume do vaso.
Diante do exposto, podemos ter dois desfechos:● SEM tratamento
Síntese de prostaglandinas normalmente antagoniza os efeitos intrarrenais dos
vasoconstritores. Ou seja, os efeitos de constrição são revertidos.
● COM tratamento
Os AINES inibem a síntese de prostaglandinas, deixando sem oposição a ação dos
vasoconstritores, Não há competição, só há vasoconstrição.
efeitos cardiovasculares
Com exceção da aspirina em baixa dose, os efeitos cardiovasculares são comuns a todos
os AINEs, especialmente no segmento de uso prolongado ( meses- anos), ou em pacientes
com risco cardiovascular pré existente.Naproxeno parece promover cardioproteção em
alguns indivíduos.
Os inibidores seletivos da COX-2 aumentam o risco de trombose, AVC e infarto do
miocárdio:
Inibem prostaciclina, mas não inibem tromboxano. Desse modo, há grande potencial
de trombo e vários desfechos patológicos.
Para resumir… Ao ser seletiva ao COX-2, há inibição dos mediadores inflamatórios e
das prostaciclinas. O tromboxano é do COX-1, dessa maneira, não há fatores
anticoagulantes, como a prostaciclina(vasodilatadora), por exemplo. Nesse sentido,
pode haver maior agregação plaquetária e aumento dos fatores de coagulação.
Outros efeitos
● Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea
● Broncoespasmo (constrição). Observado em asmáticos “sensíveis à aspirina
● Hipersensibilidade: asma, urticária, angioedema
● Superdosagem com paracetamol: Pode causar insuficiência hepática
● Prolongamento do sangramento: AAS é o mais problemático
● Nefropatia associado a analgésicos
A�N�� A�ÍPI���
aas - ácido acetil salicílico (ASPIRINA)
É um dos mais consumidos em todo o mundo;
Ele inibe COX-1 plaquetária de modo irreversível =
efeito mais duradouro. Como ele inibe COX-1, há
bloqueio do tromboxano e há destaque das
prostaciclinas, que são do COX-2. Desse modo, não
há agregação plaquetária, por isso, popularmente,
esse fármaco é conhecido por “afinar” o sangue.
AAS age nas lipoxinas - Menor processo
inflamatório.
Os usos clínicos:
- Cefaleia;
- Antipiréticos de efeito rápido;
- Lombalgia;
- Dor artrítica de pequena intensidade;
- Dismenorreia;
- Antiagregante plaquetário
Pessoas que sofreram eventos trombóticos:
- IAM
- AVC
- TEP
Pacientes que vão passar por alguma cirurgia, ou procedimento devem suspender o AAS,
isso ocorre para que não haja impedimento no processo de cicatrização, tendo em vista que
é necessário a agregação plaquetária na cicatrização ( Lembrar que os pacientes do AME,
não faziam os procedimentos sem suspensão do AAS, até mesmo endoscopia)
PARACETAMOL
Não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários dos
outros AINEs.
O uso de doses além das esperadas, ou denominadas
tóxicas, podem causar lesão hepática potencialmente
fatal, por saturação das enzimas de conjugação.
N-acetil-p-benzoquinona amina
A administração precoce de agentes que aumentam a
glutationa podem impedir a lesão hepática - Glutationa
está relacionada a não oxidação e manutenção celular.
A�N�� �ÍPI���
Não seletivos
● Diclofenaco
● Nimesulida
● Ibuprofeno - Mais seguro para crianças
● Cetoprofeno
● Naproxeno
● Piroxicam
● Meloxicam
● Indometacina
● Ácido mefenâmico
● Etodolaco
Seletivos
Existe uma classe de inibidores seletivos da COX-2, eles são denominados COXIBES
São indicados para o uso em pacientes com osteoartrite, artrite reumatóide,
lombalgia, dor pós operatória e dismenorréia.
É importante lembrar que não se pode usar esse fármaco em pacientes com
insuficiência cardíaca grave, cardiopatias isquêmicas e propensão à trombose. Isso
acontece porque, como ele inibe apenas a COX-2, os componentes da COX-1
continuam operantes, tal como o tromboxano que é um pró agregante plaquetário.
A��S
Glicocorticóides, corticóides ou corticosteróides.
Os glicocorticóides são armazenados na suprarrenal mas são sintetizados sob ação do
ACTH circulante secretado na adeno hipófise e liberados de forma pulsátil para a corrente
sanguínea.Em indivíduos sadios, a secreção é maior pela manhã e vai diminuindo ao longo
do dia, tendo uma queda ao anoitecer.
O precursor dos glicocorticóides é o colesterol.
Hipotálamo - Hipófise - Adrenal
Nesse processo de regulação, há uma
retroalimentação negativa. O objetivo é
sempre estimular mais CRH - ACTH -
CORTISOL, para que não falte esse
hormônio em momentos necessários.
- Fatores psicológicos, calor ou frio
excessivos, lesões e infecções também
podem afetar a liberação de CRH. Quanto
menos cortisol, maior o estímulo em CRH
cortisol
É um hormônio esteróide que tem origem na glândula suprarrenal. Tem como via de
controle:
CRH (Hipotálamo) - ACTH ( adenohipófisis) - Cortisol ( Córtex da suprarrenal)
O cortisol tem como ação:
● Aumento da gliconeogênese
● Aumento da glicogenólise
● Aumento do catabolismo proteico
● Bloqueio da produção de citocinas pelas células imunes
Mecanismo de ação - Glicocorticóides
Os fármacos sintéticos mimetizam o cortisol endógeno. Desse modo, temos como
exemplos dos medicamentos:
● Hidrocortisona
● Prednisolona
● Prednisona
● Dexametasona
● Beclometasona
O mecanismo de ação ocorre da seguinte maneira: Como ação anti inflamatória, há um
aumento da lipocortina, que por sua vez, inibe a fosfolipase A2 (presente na membrana
plasmática). Com essa inibição todo o metabolismo usando o ácido araquidônico como
substrato não ocorre. Como eles são capazes de modular processos inflamatórios e
imunológicos, várias doenças podem ser tratadas com a utilização de glicocorticóides:
alérgicas, inflamatórias e auto-imunes.
Efeitos colaterais
● Síndrome de Cushing
● Osteoporose
● Catarata
● Trombose
● Úlceras
● Hipertensão arterial
● Hiperglicemia
● Psicopatias
Diferença entre Prednisona e a Prednisolona
Prednisona - É um pró fármaco, sendo assim, precisa passar pelo processo de
biotransformação ou metabolização hepática para ser um fármaco ativo.
Prednisolona - É o fármaco ativo.
Pacientes com alguma insuficiência hepática, não poderia ser tratado com
prednisona, tendo em vista que não conseguiria fazer a metabolização. Resultando
assim, em inatividade da função do fármaco.