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não pode ser reproduzido ou repassado para terceiros. 07/10/2021 13:08:57
 
 
RESUMOS DE 
BIOQUÍMICA II 
FCFRP–USP 
 
 
 
 RodrRodrRodrRodrRodrigo Fioravantigo Fioravantigo Fioravantigo Fioravantigo Fioravanti Bragai Bragai Bragai Bragai Braga (Nélson (Nélson (Nélson (Nélson (Nélson ) ) ) ) ) 8787878787
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Rodrigo Fioravanti Braga (Nélson 87) - 2014 
 NELSON, David L.; COX, Michael M. Princípios de Bioquímica de Lehninger – 5ª Ed. ARTMED, 2011. 
 
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SUMÁRIO 
 
 
 
GLICÓLISE ........................................................................................................................ 3 
 
COMPLEXO DA PIRUVATO-DESIDROGENASE ........................................................... 10 
 
CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO ........................................................................................... 14 
 
CADEIA RESPIRATÓRIA E FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA ...........................................20 
 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS ............................................................................................. 27 
 
GLUCONEOGÊNESE ..................................................................................................... 38 
 
METABOLISMO DO GLICOGÊNIO .................................................................................45 
 
VIA DAS PENTOSES-FOSFATO .................................................................................... 57 
 
REGULAÇÃO E INTEGRAÇÃO DAS VIAS DE CARBOIDRATOS ................................. 62 
 
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS .............................................................................. 70 
 
METABOLISMO DE LIPÍDEOS ....................................................................................... 79 
 
METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS ........................................................................... 95 
 
INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO ..................................................... 106 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FONTES: 
 
• Aulas (2º semestre de 2014) das professoras: 
Carem Gledes Vargas Rechia 
Luciane Carla Alberici 
Carolina Patrícia Aires 
 
• Livro: 
NELSON, David L.; COX, Michael M. Princípios de 
Bioquímica de Lehninger – 5ª Ed. ARTMED, 2011. 
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GLICÓLISE 
 
 
1) Conceito e objetivo: 
 
A glicólise consiste em uma via metabólica na qual uma molécula de glucose é 
degradada, por meio de uma série de reações catalisadas por enzimas, gerando 
duas moléculas de piruvato (composto de três átomos de carbono). A glicólise difere 
entre as espécies apenas nos detalhes de sua regulação e no destino metabólico 
subsequente desse piruvato formado. 
 
 
 
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2) Diferentes moléculas de carboidratos que podem ser oxidadas na via: 
 
Os polissacarídeos e os dissacarídeos ingeridos são convertidos a 
monossacarídeos por enzimas hidrolíticas intestinais, e os monossacarídeos, então, 
entram nas células intestinais e são transportados para o fígado ou para outros 
tecidos. 
Várias D-hexoses, incluindo a frutose, a galactose e a maltose, podem entrar na 
glicólise. Cada uma delas é fosforilada e convertida a glucose-6-fosfato, frutose-6-
fosfato ou frutose-1-fosfato. 
A seguinte figura ilustra as formas de entrada do glicogênio, do amido, dos 
dissacarídeos e das hexoses na fase de preparação da glicólise: 
 
 
 
3) Definição das fases da via glicolítica: 
 
A quebra da glucose ocorre em 10 etapas, sendo que as primeiras 5 
constituem a . Nessa fase, ocorre a degradação do FASE PREPARATÓRIA
esqueleto carbônico da glucose (com gasto de energia), preparando-a para se 
transformar em piruvato. 
 
 Etapa 1: a glucose é inicialmente fosforilada no grupo hidroxil ligado ao C-6 com 
ATP como doador de grupo fosforil. Trata-se de uma reação irreversível em 
condições intracelulares. (enzima: ) HEXOCIN ASE
 
O objetivo principal dessa fosforilação é manter a molécula de glucose dentro da 
célula; sem estar fosforilada, a glucose poderia sair da célula pelo mesmo 
transportador pelo qual entrou. 
 
 
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 Etapa 2: a glucose-6-fosfato assim formada é convertida a frutose-6-fosfato. 
(enzima: ) FOSFO-HEXO -ISOMERASESE
 
Essa isomeração é necessária pois, se ela não ocorresse, a próxima fosforilação 
(etapa 3) aconteceria no C-1 da glucose-6-fosfato, comprometendo o seu carbono 
anomérico. Por consequência, impossibilitaria a abertura do anel ( ). Por etapa 4
outro lado, na frutose-6-fosfato, o carbono anomérico localiza-se no C-2; dessa 
forma, a segunda fosforilação, feita em C-1, não comprometeria as reações 
subsequentes dessa via. 
 
 
 
 Etapa 3: a frutose-6-fosfato é novamente fosforilada, desta vez em C-1, para 
formar frutose-1,6-bifosfato, sendo o grupo fosforil proveniente de outra molécula 
de ATP. (enzima: FOSFOFRUTOCINASE-1 ou PFK-1) 
 
Essa reação é essencialmente irreversível em condições celulares e é a primeira 
etapa “comprometida” da via glicolítica, pois a glucose-6-fosfato e a frutose-6-
fosfato possuem outros destinos possíveis, mas a frutose-1,6-bifosfato é 
direcionada unicamente para a glicólise. 
 
 
 
 Etapa 4: a frutose-1,6-bifosfato é dividida em duas moléculas de três carbonos, a 
diidroxiacetona-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato, por meio de uma reação 
aldólica reversível. Essa é a etapa de “lise”, que dá nome à via. (enzima: 
ALDOLASE) 
 
 
 Etapa 5: a diidroxiacetona-fosfato é isomerizada a uma segunda molécula de 
gliceraldeído-3-fosfato, finalizando a fase preparatória da glicólise. (enzima: 
TRIOSE-FOSFATO-ISOMERASE) 
 
 
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A seguir, ocorre a ), em que FASE COMPENSATÓRIA (ou de PAGAMENTO
moléculas de ATP são formadas, compensando o gasto energético da fase anterior, 
e formando, assim, piruvato. 
Vale ressaltar que cada molécula de glucose rende duas moléculas de 
gliceraldeído-3-fosfato, e cada uma destas segue a mesma via na segunda fase da 
glicólise. 
 
 
 Etapa 6: cada molécula de gliceraldeído-3-fosfato é oxidada e fosforilada por 
fosfato inorgânico (não por ATP) para formar 1,3-bifosfoglicerato. (enzima: 
GLICERALDEÍDO-3-FOSFATO-DESIDROGENASE) 
 
Esta é a primeira das duas reações de conservação de energia da glicólise que 
no final leva à formação de ATP. A quantidade de NADem uma célula é muito +
menor que a quantidade de glucose metabolizada em poucos minutos. A via 
glicolítica pararia se o NADH formado nessa etapa não fosse reoxidado e 
reciclado posteriormente. 
 
 
 
 Etapa 7: ocorre a transferência de um grupo fosforil de alta energia do grupo 
carboxil do 1,3-bifosfoglicerato para o ADP, formando ATP e 3-fosfoglicerato. 
(enzima: ) FOSFOGLICERATO-CINASE
 
 
 
As etapas 6 e 7 da glicólise constituem um processo de acoplamento de energia 
em que 1,3-bifosfoglicerato é um intermediário comum; ele é formado na primeira 
reação (que seria endergônica se isolada) e seu grupo acil-fosfato é transferido ao 
ADP na segunda reação (que é extremamente exergônica). A soma dessas duas 
reações faz com que a reação global seja exergônica. 
 
 Etapa 8: o 3-fosfoglicerato é convertido a 2-fosfoglicerato, sendo a presença de 
Mg2+ essencial para essa reação. 
(enzima: ) FOSFOGLICERATO-MUTASE
 
 
 
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 Etapa 9: uma molécula de água do 2-fosfoglicerato é removida, formando 
fosfoenolpiruvato (PEP). (enzima: ) ENOLASE
 
 
 
 Etapa 10: na última etapa da glicólise, há a transferência do grupo fosforil do 
fosfoenolpiruvato ao ADP, sendo necessários K e Mg ou Mn (enzima: + 2+ 2+. 
PIRUVATO-CINASE) 
 
 
 
Nesta fosforilação no nível do substrato, o piruvato resultante aparece 
inicialmente em sua forma enólica, depois tautomeriza de forma rápida e não 
enzimática à sua forma cetônica, predominante em pH 7,0. 
 
 
 
 
4) Os produtos da via glicolítica: 
 
Na fase preparatória da glicólise, a energia de duas moléculas de ATP é 
consumida, aumentando o conteúdo de energia livre dos intermediários, e as 
cadeias de carbono de todas as hexoses metabolizadas são convertidas a 
gliceraldeído-3-fosfato. 
Na fase compensatória, quatro moléculas de ADP são fosforiladas a ATP e 
ocorre a transferência de um íon hidreto para o NAD . +
Dessa forma, ao final da glicólise, tem-se um saldo de duas moléculas de ATP, 
duas de NADH e duas de piruvato (por molécula de glucose). 
 
 
5) Os pontos de controle d via glicolítica: a 
 
A glicólise é rigidamente regulada de forma coordenada com outras vias 
geradoras de energia para assegurar um suprimento constante de ATP. São três os 
seus pontos de controle: 
 
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 A fosforilação da glucose em glucose-6-fosfato (etapa 1) enzima: –
HEXOCINASE; 
 A fosforilação da frutose-6-fosfato a frutose-1,6-bifosfato (etapa 3) enzima: –
FOSFOFRUTOCINASE-1; 
 A transferência de um grupo fosforil do fosfoenolpiruvato para ADP (etapa 10) –
enzima: PIRUVATO-CINASE.
 
O ponto de controle mais importante é o da FOSFOFRUTOCINASE-1, pois 
ocorre no início da via (não faz sentido chegar quase no produto final para, então, 
ocorrer a regulação, uma vez que há gasto energético desnecessário como é o –
caso da PIRUVATO-CINASE, que catalisa a última reação da via) e seu controle é 
exclusivo (diferente da HEXOCINASE, cujo produto da reação que ela catalisa não é 
utilizado apenas na via glicolítica). 
 
Na figura abaixo, pode-se ver o mecanismo de regulação da via glicolítica nas 
etapas 1, 3 e 10: 
 
 
 
 
 
6) Fermentação láctica: 
 
 
 
 
 
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Quando tecidos animais não podem ser supridos com oxigênio suficiente para 
realizar a oxidação aeróbica do piruvato e do NADH produzidos na glicólise, NAD+ é 
regenerado a partir de NADH pela redução do piruvato a lactato pela catálise da 
enzima LACTATO-DESIDROGENASE. Caso o NAD não fosse regenerado, a célula +
ficaria carente de aceptor de elétrons para a oxidação de gliceraldeído-3-fosfato, e 
as reações geradoras de energia da glicólise cessariam. 
É importante ressaltar que alguns tecidos e tipos celulares (como os eritrócitos, 
que não possuem mitocôndria e, portanto, não podem oxidar piruvato até CO2) 
produzem lactato a partir de glucose mesmo em situações aeróbicas. 
O lactato formado pelo músculo esquelético em atividade (ou pelos eritrócitos) 
é transportado pelo sangue até o fígado, onde é convertido a glucose 
(gluconeogênese) durante a recuperação da atividade muscular exaustiva. 
 
 
7) Fermentação alcoólica: 
 
 
 
 
 
É realizada por leveduras e outros micro-organismos, ocorrendo em duas 
etapas. Na primeira, o piruvato é descarboxilado em uma reação irreversível 
catalisada pela PIRUVATO-DESCARBOXIL ASE, que requer Mg e TPP (tiamina-2+
pirofosfato, coenzima). Essa reação é uma descarboxilação simples e não envolve a 
oxidação do piruvato. Na segunda etapa, o acetaldeído é reduzido a etanol pela 
ação da ÁLCOOL-DESIDROGENASE, com o poder redutor fornecido pelo NADH 
derivado da desidrogenação do gliceraldeído-3-fosfato. 
A álcool-desidrogenase está presente em muitos organismos que metabolizam 
álcool, incluindo em humanos. No fígado ela catalisa a oxidação do etanol ingerido 
ou produzido por micro-organismos intestinais, com a concomitante redução de 
NAD+ para NADH. Nesse caso, a reação segue no sentido oposto àquele envolvido 
na produção de etanol pela fermentação. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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COMPLEXO DA PIRUVATO-DESIDROGENASE 
 
 
1) Função e localização: 
 
O complexo da piruvato-desidrogenase (PDH) tem por função oxidar o piruvato 
proveniente da glicólise a acetil-CoA e CO por meio de cinco etapas. Consiste em 2
um grupo de enzimas múltiplas cópias de três enzimas localizado nas – –
mitocôndrias de células eucarióticas e no citosol de bactérias. 
 
 
2) Papel da E (piruvato-desidrogenase):1 
 
Nessa enzima ocorre a primeira etapa do processo, em que o piruvato reage 
com o TPP (pirofosfato de tiamina), sendo descarboxilado ao derivado hidroxietil. 
 
 Etapa 1: 
 
 
 
 
3) Papel da E (diidrolipoil-transacetilase): 2
 
Na E ocorrem a segunda e a terceira etapas. A etapa 2 consiste na 2
transferência de dois elétrons e do grupo acetil a partir do TPP presente na E para a 1
forma oxidada do grupo lipoil-lisina presente na E , formando o acetil-tioéster do 2
grupo lipoil reduzido. 
 
 Etapa 2: 
 
 
 
 
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 Na etapa 3, acontece uma transesterificação, na qual o grupo SH da CoA –
substitui o grupo SH de E , produzindo acetil-CoA (produto de interesse) e a forma – 2
completamente reduzida (ditiol) do grupo lipoil. Etapa 3: 
 
 
 
4) Papel da E (diidrolipoil-desidrogenase): 3
 
A E , durante a etapa 4, promove a transferência de dois átomos de hidrogênio 3
dos grupos lipoil reduzidos de E ao grupo prostético FAD de E , restaurando a 2 3
forma oxidada do grupo lipoil-lisina de E 2. 
 
 Etapa 4: 
 
 
 
Na etapa 5, o FADH reduzido de E transfere um íon hidreto ao NAD2 3 +, 
formando NADH. 
 
 Etapa 5: 
 
 
 
 
5) Grupos prostéticos e coenzimas envolvidas: 
 
 TPP (pirofosfato de tiamina): 
Ligada à E , reage com o piruvato. 1
 
 Lip (lipoato): 
Ligado ao resíduo de lisina na E aceita grupos acetil do TPP. 2, 
 
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 CoA (coenzima A): 
Livre em solução, aceita grupos acetil do Lip na E . 2
 
 FAD (dinucleotídeo de flavina-adenina): 
Ligada à E , aceita equivalentes de redução de grupos Lip reduzidos. 3
 
 NAD (nucleotídeo de nicotinamida-adenina): 
Livre em solução, aceptor terminal de equivalentes de redução da flavoproteína 
reduzida. 
 
 
6) Esquema de ação de cada enzima: 
 
 
 
7) Produtos do complexo: 
 
Temos como produtos do PDH uma molécula de acetil-CoA, uma molécula de 
CO2 e um (que, posteriormente, doa um íon hidreto ( ) para a cadeia NADH :H-
respiratória). 
 
 
8) Regulação do complexo: 
 
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O complexo da PDH é regulado simultaneamente por uma proteína-cinase e 
por uma . A cinase, ao fosforilar o complexo (com o gasto de um proteína-fosfatase
ATP), é responsável por sua DESATIVAÇÃO, ao passo que a fosfatase promove a 
sua ATIVAÇÃO. 
O aumento da concentração dos substratos utilizados pela PDH (piruvato, CoA-
SH e NAD+), bem como o aumento da concentração de ADP, inibem a proteína-
cinase de agir, fazendo com que o complexo permaneça ativo, de modo a diminuir a 
concentração de substrato e aumentar a de produto. Quando, por sua vez, os 
produtos do complexo têm aumentada a sua concentração, (acetil-CoA e NADH)
eles inibem alostericamente o complexo, ao mesmo tempo em que estimulam a 
proteína-cinase a agir, fazendo com que o complexo da PDH se desative, indicando 
que existem bastantes produtos, não sendo necessários mais deles naquele 
instante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO 
 
 
1) Função e localização: 
 
O ciclo do ácido cítrico tem por função gerar equivalentes de redução, que 
serão utilizados para gerar energia na forma de ATP (na cadeia respiratória). O 
conjunto de todas as suas reações acontece inteiramente na matriz mitocondrial. 
 
 
2) Reações do ciclo: 
 
O ciclo do ácido cítrico é uma via catabólica central e praticamente universal, 
por meio da qual os compostos derivados da degradação de carboidratos, gorduras 
e proteínas são oxidados a CO , com a maior parte da energia da oxidação 2
temporariamente armazenada nos transportadores de elétrons FADH e NADH. São 2
oito etapas ao todo, conforme esquema: 
 
 
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 Etapa 1: ocorre a condensação da acetil-CoA com oxaloacetato, formando 
citrato . (enzima: ) CITRATO-SINTASE
 
A CoA liberada nesta reação é reciclada para participar da descarboxilação 
oxidativa de outra molécula de piruvato pelo complexo PDH. 
 
 
 
 Etapa 2: nessa etapa ocorre a transformação do citrato a , com isocitrato
formação intermediária de -aconitato. (enzima: cis ACONITASE) 
 
 
 
A aconitase contém um centro de ferro-enxofre, que atua tanto na ligação do 
substrato ao sítio ativo quanto na adição ou remoção catalítica de H 2O.
 
 
 
 Etapa 3: descarboxilação oxidativa do citrato, formando . Pode α-cetog lutarato
ser formado um NADH ou um NADPH. (enzima: I SOCITRATO -
DESIDROGENASE) 
 
 
 
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 Etapa 4: outra descarboxilação oxidativa, na qual o -cetoglutarato é convertido a α
succinil-CoA e CO . NAD é o aceptor de elétrons, formando um NADH, e CoA é 2 +
o transportador do grupo succinil. (enzima: complexo da α-CETOGLUTARATO-
DESIDROGENASE) 
 
Este complexo enzimático é bastante semelhante ao complexo da PDH em 
estrutura e função, e a reação é essencialmente idêntica. 
 
 
 
 Etapa 5: conversão de succinil-CoA a por meio de uma reação succinato 
reversível. Pode formar uma molécula de ATP ou de GTP. (enzima: SUCCINIL-
CoA-SINTETASE) 
 
As células animais possuem duas isoenzimas da , uma succinil-CoA-s intetase
específica para ADP e outra para GDP. O GTP formado pode doar o grupo fosfato 
terminal ao ADP para formar ATP, sendo a reação reversível catalisada pela 
enzima nucleosídeo-difosfato-cinase. Dessa forma, o resultado líquido da 
atividade de cada isoenzima da succinil-CoA-sintetase é a conservação de 
energia como ATP. 
 
 
 
 Etapa 6: o succinato formado é, então, oxidado a . Forma-se, também, fumarato
uma molécula de FADH , uma vez que a enzima possui uma molécula de FAD 2
covalentemente ligada, além de três grupos ferro-enxofre diferentes. (enzima: 
SUCCINATO-DESIDROGENASE) 
 
Malonato, um análogo do succinato que normalmente não está presente nas 
células, é um forte inibidor competitivo da succinato- desidrogenase , e sua adição 
à mitocôndria bloqueia a atividade do ciclo do ácido cítrico. 
 
 
 
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 Etapa 7: ocorre a hidratação reversível do fumarato a , com formação de L-malato
um carbânion como estado de transição. (enzima: FUMARASE) 
 
 
 
 Etapa 8: o L-malato é oxidado a , com formação de um NADH, oxaloacetato 
dando fim ao ciclo. (enzima: L-MALATO-DESIDROGENASE) 
 
 
 
 
3) Produtos do ciclo: 
 
 
Para cada molécula de acetil-CoA que 
entra no ciclo, são produzidos (as): 
 
 2 moléculas de CO ; 2
 3 NADH; 
 1 FADH ; 2
 1 ATP (ou GTP). 
 
 
 
 
 
 
 
 
4) Pontos de controle: 
 
O fluxo de átomos de carbono que entram no ciclo a partir do piruvato, e 
também durante o curso do ciclo, está sob constante regulação em dois níveis: 
 A conversão de piruvato a acetil-CoA (reação da PDH) 
 A entrada da acetil-CoA no ciclo (reação da citrato-sintase)Além disso, o ciclo também é regulado nas seguintes etapas: 
 Conversão do citrato a α-cetoglutarato (reação da isocitrato-desidrogenase) 
 Conversão de -cetoglutarato a succinil-CoA (reação da α α-cetoglutarato-
desidrogenase) 
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Assim, a velocidade global do ciclo do ácido cítrico é controlada pela taxa de 
conversão do piruvato a acetil-CoA e pelo fluxo pelas enzimas citrato sintase, 
isocitrato -desidrogenase e α-cetoglutarato-desidrogenase. Esses fluxos são 
determinados pelas concentrações dos substratos e dos produtos: os produtos finais 
ATP e NADH são inibidores, e os substratos NAD e ADP são estimuladores. +
A produção de acetil-CoA para o ciclo do ácido cítrico pelo complexo da PDH é 
inibida alostericamente pelos metabólitos que sinalizam a suficiência de energia 
metabólica (ATP, acetil-CoA, NADH e ácidos graxos), sendo estimulada pelos 
metabólitos que indicam um suprimento de energia reduzido (AMP, NAD , CoA). +
 
 
5) Utilização dos intermediários do ciclo: 
 
Em organismos aeróbicos, o ciclo do ácido cítrico é uma , ou via anfibólica
seja, que serve a processos anabólicos e catabólicos. Além do papel no catabolismo 
oxidativo de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos, o ciclo fornece precursores 
para muitas vias de biossíntese. 
α-Cetoglutarato e oxalacetato podem, por exemplo, ser os precursores dos 
aminoácidos aspartato e glutamato por simples transaminação. Por meio do 
aspartato e do glutamato, os carbonos do oxalacetato e α-cetoglutarato são, então, 
utilizados para a síntese de outros aminoácidos, assim como para a síntese de 
nucleotídeos de purinas e pirimidinas. O oxalacetato é convertido em glucose na 
gluconeogênese. A succinil-CoA é um intermediário central para a síntese do anel 
porfirínico dos grupos heme, que agem como transportadores de oxigênio (na 
hemoglobina e na mioglobina) e transportadores de elétrons (nos citocromos). O 
citrato é fonte de carbono para processos biossintéticos citosólicos (p.e. ácidos 
graxos, esteroides), é regulador de outras etapas metabólicas (p.e. fosfofrutocinase 
[-], acetil-CoA-carboxilase [+]) e, além disso, é utilizado comercialmente para uma 
grande variedade de propósitos. 
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Conforme os intermediários do ciclo do ácido cítrico são removidos por 
servirem como precursores na biossíntese, eles são repostos por reações 
anapleróticas, mostradas em vermelho na figura acima. Na tabela abaixo estão 
mostradas as reações mais comuns, as quais, em vários tecidos e organismos, 
convertem ou piruvato ou fosfoenolpiruvato a oxaloacetato ou malato. 
 
 
 
A reação anaplerótica mais importante no fígado e nos rins de mamíferos é a 
carboxilação reversível do piruvato pelo CO para a formação de oxaloacetato, 2
catalisada pela piruvato-carboxilase. Quando o ciclo do ácido cítrico está deficiente 
em oxaloacetato ou qualquer outro intermediário, o piruvato é carboxilado para 
produzir mais oxaloacetato, reação que requer energia suprimida pelo ATP. –
A piruvato carboxilase é uma enzima de regulação e é essencialmente inativa 
na ausência de acetil-CoA, seu modulador alostérico positivo. Sempre que a acetil-
CoA, o combustível do ácido cítrico, está presente em excesso, ela estimula a 
reação da piruvato-carboxilase para a produção de mais oxaloacetato, permitindo 
que o ciclo utilize mais acetil-CoA na reação da citrato-sintase. 
As outras reações anapleróticas mostradas na tabela também são reguladas 
de modo a manter o nível dos intermediários suficientemente alto para sustentar a 
atividade do ciclo do ácido cítrico. 
 
 
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CADEIA RESPIRATÓRIA 
E 
FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA 
 
 
1) Conceito: 
 
A fosforilação oxidativa é a culminação do metabolismo produtor de energia em 
organismos aeróbios. Trata-se da redução de O a H O, com elétrons doados por 2 2
NADH e FADH . 2
 
 
2) Objetivo: 
 
Oxidar moléculas de NADH e FADH para a produção de ATP. 2
 
 
3) Força próton-motriz: 
 
Para cada par de elétrons do NADH transferidos para o O , quatro prótons são 2
bombeados para o espaço inter-membranas da mitocôndria pelo Complexo I, quatro 
pelo Complexo III e dois pelo Complexo IV. 
Dessa forma, a membrana mitocondrial interna separa dois compartimentos de 
diferentes [H ], resultando em diferenças na concentração química (+ energia potencial 
química) e na distribuição de cargas através da membrana (energia potencial 
elétrica, que resulta da separação de cargas quando um próton se move através da 
membrana sem um contra-íon). O efeito resultante é a . força próton-motriz
Quando, enfim, os prótons fluem espontaneamente a favor de seu gradiente 
eletroquímico, energia se faz disponível para realizar trabalho. Dessa forma, tal 
energia é utilizada para a síntese de ATP a partir de ADP e P . i
 
 
 
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4) Localização e funcionamento da cadeia respiratória: 
 
Ela ocorre na membrana interna da mitocôndria, conforme o modelo 
quimiosmótico abaixo: 
 
 
 
A cadeia respiratória mitocondrial consiste de uma série de carregadores de 
elétrons que agem sequencialmente, sendo a maioria deles proteínas integrais com 
grupos prostéticos capazes de aceitar e doar um ou dois elétrons. Cinco tipos de 
moléculas carregadoras de elétrons funcionam na cadeia respiratória: 
 NADH; 
 FADH ; 2
 Ubiquinona (coenzima Q ou simplesmente Q); 
 Citocromos; 
 Proteínas ferro-enxofre. 
 
Ocorrem três tipos de transferência de elétrons na fosforilação oxidativa: 
 
1. Transferência direta de elétrons (ex: redução de Fe a Fe 3+ 2+);
2. Transferência na forma de um átomo de hidrogênio (H + e + -);
3. Transferência como um íon hidreto (:H ), que possui dois elétrons. -
 
Os carregadores de elétrons atuam em complexos multienzimáticos. São eles: 
 
 
 Complexo I: NADH a ubiquinona 
 
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Catalisa dois processos simultâneos e obrigatoriamente acoplados: 
1. A transferência rgônica de um íon hidreto do NADH e de um próton da exe
matriz para a ubiquinona 
2. A transferência rgônica de quatro prótons da matriz para o espaço ende
intermembrana. 
Ubiquinol, a forma completamente reduzida da ubiquinona difunde-se na – QH2 –
membrana mitocondrial interna, do Complexo I ao Complexo III, ondeé oxidado a 
Q em um processo que também envolve o movimento de H para fora. +
 
Amital (uma droga do tipo barbiturato), (um produto vegetal usado como rotenona
inseticida) e piericidina A (um antibiótico) inibem o fluxo de elétrons dos centros 
de ferro-enxofre do Complexo I para a ubiquinona, bloqueando o processo global 
da fosforilação oxidativa. 
 
 
 Complexo II: succinato a ubiquinona 
Corresponde à succinato-desidrogenase do ciclo do ácido cítrico (única 
enzima do ciclo que é ligada à membrana). 
Além do succinato que, quando oxidado a fumarato, transfere elétrons ao 
Complexo II, fazendo com que uma molécula de FAD se converta em FADH2, 
outros substratos (como a acil-CoA de ácidos graxos e o glicerol-3-fosfato de 
triacilgliceróis) também passam elétrons para a cadeia respiratória no nível da 
ubiquinona, mas por meio de outras enzimas, e não pelo Complexo II. O efeito de 
cada uma dessas enzimas transferidoras de elétrons é contribuir para o conjunto 
(pool) de ubiquinona reduzida, que será reoxidado pelo Complexo III. 
 
 
 Complexo III: ubiquinona para citocromo c 
Acopla a transferência de elétrons do ubiquinol (QH ) para o citocromo c 2
com o transporte vetorial de prótons da matriz para o espaço intermembrana. 
A cada ubiquinol que é oxidado, dois citocromos c são reduzidos e quatro 
prótons são bombeados para o espaço intermembrana. Após aceitar o elétron, o 
citocromo c move-se para o Complexo IV. 
 
 
 Complexo IV: citocromo c para O 2
Na etapa final da cadeia respiratória, esse complexo carrega elétrons do 
citocromo c para o oxigênio molecular, reduzindo-o a H2O. 
Para cada quatro elétrons que passam através deste complexo, a enzima 
consome quatro “substratos” H+ da matriz na conversão de O a 2H O. Além 2 2
disso, bombeia um próton para o espaço intermembrana para cada elétron que 
passa. 
 
 
5) Diferença entre o número de ATPs formados a partir de NADH e FADH : 2
 
NADH: ele se oxida no Complexo I, deixando dois elétrons e fazendo com que 
4 H sejam bombeados para o espaço inter-membranas. Esse par de elétrons é +
transferido à ubiquinona, que o transfere ao Complexo III, de onde também são 
bombeados mais 4 H . O Complexo III transfere os elétrons para o citocromo , que + c
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os leva até o Complexo IV, que, por sua vez, bombardeia mais 2 H e transfere os +
elétrons ao O . 2
Total de H+ bombeados: 10 
 
FADH2: ele se oxida no Complexo II, deixando dois elétrons. Esse par de 
elétrons é transferido à ubiquinona, que o transfere ao Complexo III, de onde são 
bombeados 4 H+. O Complexo III transfere os elétrons para o citocromo , que os c
leva até o Complexo IV, que, por sua vez, bombardeia mais 2 H e transfere os +
elétrons ao O . 2
Total de H bombeados: 6 +
 
Um ATP é produzido a cada 4 H que retornam à matriz mitocondrial. Dessa +
forma, a partir de um NADH são formadas 2,5 moléculas de ATP, ao passo que de 
cada FADH é formada 1,5 molécula de ATP. 2
 
 
6) Inibidores conceito e exemplos: –
 
Inibidores são substâncias que inibem a transferência de elétrons em cada 
carregador. Na presença de O e de um doador de elétrons, os carregadores que 2
funcionam antes da etapa inibida ficam completamente reduzidos, e aqueles que 
funcionam depois desta etapa são completamente oxidados. 
 Rotenona: inibe a transferência de elétrons no Complexo I; 
 Antimicina A: inibe a transferência de elétrons no Complexo III; 
 CN- ou CO : inibem a transferência de elétrons no Complexo IV. -
 
 
 
 
7) Desacoplador – conceito e exemplos: 
 
São compostos químicos que desacoplam as reações de oxidação e de 
fosforilação da cadeia respiratória (as duas só ocorrem ao mesmo tempo em 
condições normais). 
Têm-se como exemplos o DNP e o FCCP, ácidos fracos com propriedades 
hidrofóbicas que lhes permitem difundir prontamente através das membranas 
mitocondriais. Depois de entrarem na matriz na forma protonada, eles podem liberar 
um próton, assim dissipando o gradiente de prótons. 
Ionóforos como a valinomicina permitem que íons inorgânicos passem 
facilmente através das membranas. Ionóforos desacoplam a transferência de 
elétrons da fosforilação oxidativa, dissipando a contribuição elétrica ao gradiente 
eletroquímico através da membrana mitocondrial. 
 
 
 
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8) A F -ATPase ou ATP-sintase estrutura e função: oF1 –
 
 
 
A ATP-sintase ou F -ATPase tem dois componentes distintos: F , uma oF1 1
proteína periférica de membrana, e F ( indicando sensibilidade à oligomicona), que o o
é integral à membrana. 
O H entra pelo poro da F , fazendo com que esta estrutura e a subunidade F + o 1
rotacionem, sofrendo mudanças conformacionais. Dessa forma, uma molécula de 
ADP se liga a um P , formando um ATP. i
Embora a ATP-sintase equilibre o ATP com ADP + P na ausência de um i
gradiente de prótons, o ATP recém sintetizado não sai da superfície da enzima. É o 
gradiente de prótons que faz com que a enzima libere o ATP formado em sua 
superfície. 
Para a síntese continuada de ATP, a enzima precisa oscilar entre uma forma 
que liga ATP muito fortemente e uma forma que libera ATP. 
 
 
9) Catálise rotacional: 
 
Consiste em três sítios ativos da subunidade F da ATP-sintase que se 1
revezam, catalisando a síntese de ATP. 
 
 
 
Uma dada subunidade β começa na conformação β-ADP, que liga ADP e P do i
meio circundante. A subunidade agora muda de conformação, assumindo a forma β-
ATP, que se liga firmemente e estabiliza o ATP, gerando o pronto equilíbrio de ADP 
+ P com ATP na superfície da enzima. Finalmente, a subunidade muda para a i
conformação β-vazio, que tem baixa afinidade por ATP, e o ATP recém-sintetizado 
deixa a superfície da enzima. Uma outra rodada de catalise começa quando esta 
subunidade novamente assume a forma β-ADP e liga ADP e P . i
As três subunidades β interagem de modo que, quando uma assume a 
conformação β-vazio, sua vizinha em um dos lados precisa assumir a forma β-ADP e 
a outra vizinha, a forma β-ATP. Assim, uma rotação completa da subunidade faz γ
com que cada subunidade β passe por suas três conformações possíveis e, para 
cada rotação, três ATPs são sintetizados e liberados da superfície da enzima. 
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As mudanças conformacionais centrais a este mecanismo são desencadeadas 
pela passagem de prótons através da porção Fo da ATP-sintetase 
 
 
10) Translocadores/lançadeiras: 
 
 Translocadores: transportam ADP e P para dentro da matriz mitocondrial e i
ATP para fora no citosol. 
 
 
 
Acima temos a e o . A ad enina-nucleotídeo-translocase fo sfato-translocase
primeira é um antiportador; a mesma proteína move ADP para a matriz e ATP para 
fora. O efeito de substituir ATP por ADP na matriz é o efluxo líquido de uma carga 4- 3-
negativa, que é favorecido pela diferença de cargas através da membrana interna 
(positiva fora). 
Em pH 7, o P está presente tanto como HPO quanto como HPO . A fosfato-i 42- 4-
translocase é específica paraHPO . Não existe nenhum fluxo líquido de carga 4-
durante o simporte de HPO e H , mas a concentração relativamente baixa de 4- +
prótons na matriz favorece o movimento para dentro de H . +
Dessa forma, a força próton-motriz é responsável por proporcionar energia não 
só para a síntese de ATP, mas também para os transportes acima citados. 
 
 Lançadeiras: transportam NADH do citosol para as mitocôndrias por uma via 
indireta. 
 
 
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Acima, a lançadeira do malato-aspartato, que ocorre no fígado, rim e 
coração. 
(1) O NADH no citosol (espaço intermembrana) passa dois equivalentes 
redutores ao oxaloacetato, produzindo malato, sendo a reação catalisada pela 
malato- desid roge nase citosólica; 
(2) O malato cruza a membrana interna via transportador de malato- -α
cetoglutarato; 
(3) Na matriz, o malato passa dois equivalentes redutores ao NAD+ pela ação 
da malato desidrogenase da matriz e o NADH resultante é oxidado pela 
cadeia respiratória. Cerca de 2,5 moléculas de ATP são geradas à medida 
que este par de elétrons passa para o O ; 2
(4) O oxaloacetato formado a partir do malato não pode passar diretamente 
para o citosol. Ele, então, é primeiro transaminado a aspartato pela ação da 
aspartato-a minotransferase da matriz; 
(5) Assim, o aspartato pode sair via transportador de glutamato-aspartato; 
(6) O oxaloacetato é regenerado no citosol pela aspartato-aminotransferase 
citosólica, completando o ciclo. 
 
 
Abaixo, a lançadeira do glicerol-3-fosfato, que opera no músculo esquelético 
e no . encéfalo
 
 
No citosol, diidroxiacetona-fosfato aceita dois equivalente redutores do NADH 
em uma reação catalisada pela glicerol-3-fosfato-desidr ogen ase citosólica. Uma 
isoenzima da glicerol-3 -fo sfato-desidrogenase ligada à face externa da membrana 
interna transfere então dois equivalentes redutores do glicerol-3-fosfato no espaço 
intermembrana para a ubiquinona, não sendo necessários sistemas de transporte de 
membrana. 
Ela difere da lançadeira do malato-aspartato por entregar os equivalentes 
redutores do NADH para a ubiquinona e, então, para o Complexo III, não o 
Complexo I, proporcionando energia suficiente apenas para sintetizar 1,5 molécula 
de ATP por par de elétrons. 
 
 
 
 
 
 
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TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
 
 
1) Conceito: 
 
É a conversão de informação, detectada por receptores específicos, em 
resposta celular, que sempre envolve um processo químico. 
 
 
2) Objetivo: 
 
Os receptores ligam a molécula sinalizadora, amplificam o sinal, integram-no 
com o sinal de outros receptores e transmitem a informação à célula. A célula recebe 
o sinal externo e executa a ação necessária solicitada. Se o sinal persiste, a 
dessensibilização do receptor reduz ou cessa a resposta. 
 
 
3) Características dos sistemas de transdução de sinais: 
 
 Especificidade: há uma complementaridade molecular precisa entre as 
moléculas sinalizadoras e receptoras. Os organismos multicelulares possuem um 
grau de especificidade adicional, pois os receptores de um dado sinal (ou os alvos 
intracelulares de uma dada rota de sinalização) estão presentes em apenas 
alguns tipos celulares. 
 Alta Sensibilidade: é determinada pela alta dos receptores para as afinidade
moléculas sinalizadoras, pela (frequentemente, mas nem cooperatividade 
sempre) da interação ligante-receptor, e a amplificação do sinal por cascatas 
enzimáticas. 
 Dessenssibilização: ocorre quando um sinal está presente continuamente, 
fazendo com que o receptor se dessenssibilize; quando o estímulo diminui, 
ficando abaixo de certo limite, o sistema torna-se novamente sensível. 
 Int egração : capacidade de um sistema de receber múltiplos sinais e produzir 
uma resposta unificada apropriada às necessidades da célula ou do organismo. 
 
 
4) Tipos de transdutores de sinais: 
 
 
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4.1) Receptor associados a proteínas definição, funcionamento e es G –
exemplo: 
 
Consiste de um receptor na membrana plasmática com sete segmentos 
helicoidais transmembrana, uma enzima efetora na membrana plasmática que gera 
um intracelular, e uma proteína de ligação a nucleotídeos de segundo mensageiro
guanosina (proteína G) que ativa a enzima efetora. 
A proteína G, estimulada pelo receptor ativado, troca o GDP ligado a ela por 
GTP; a proteína GTP dissocia-se do receptor ocupado e liga-se a uma enzima 
vizinha, alterando sua atividade. 
 
 O sistema receptor β-adrenérgico atua por meio do segundo mensageiro AMPc :
 
Os receptores adrenérgicos, que medeiam os efeitos da adrenalina, são de 
quatro tipos básicos, α , α , β e β1 2 1 2, definidos pelas diferenças nas afinidades e 
respostas a um grupo de (se ligam a um receptor e mimetizam o efeito agonistas
normal do ligante natural) e antagonistas (se ligam ao receptor sem disparar o 
efeito normal, bloqueando os efeitos dos agonistas, incluindo o ligante biológico). 
Eles são bem compreendidos biológica e farmacologicamente. Dessa forma, são o 
protótipo de todos os GPCRs receptores associados a proteínas G. –
Os receptores adrenérgicos dos subtipos β1 e β2 atuam por meio do mesmo 
mecanismo. Dessa forma, a partir de agora, ao se dizer “β-adrenérgico”, aplica-se a 
ambos os tipos e refere-se àqueles encontrados no , no e no músculo fígado tecido 
adiposo. 
 
 
 
A ligação da adrenalina ao sítio no receptor mergulhado na membrana 
plasmática ( ) promove uma alteração conformacional no domínio etapa 1
intracelular do receptor que afeta sua interação com a segunda proteína da rota 
de transdução de sinal, a ( ) na face citoplasmática da proteína G estimulatória Gs
membrana. A Gs é heterotrimérica, com estrutura de subunidades αβγ. Quando o 
sítio de ligação a nucleotídeos na Gs (na subunidade α) é ocupado por GTP, a Gs 
é ativada e pode ativar a adenilil-ciclase; com GDP ligado ao sítio, a Gs é 
inativada. O receptor β-adrenérgico ativado interage com a G , catalisando a s
substituição do GDP ligado por GTP e convertendo a G na sua forma ativa (s etapa 
2). À medida que isso acontece, as subunidades β e γ da G dissociam-se, sob a s
forma de um dímero βγ, da subunidade α, e a Gsα, com GTP, move-se, no plano 
da membrana, do receptor a uma molécula de (AC) próxima adenilil-ciclase
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(etapa 3). O GTP ligado a Gsα é hidrolisado pela atividade GTPásica intrínseca da 
proteína; desta forma, Gsα inativa a si mesma. A subunidade α inativa reassocia-
se com a subunidade βγ. A adenilil-ciclase é uma proteína integral da membrana 
com o sítio ativo na face citoplasmática. A sua associaçãocom G ativa estimula sα 
a ciclase a catalisar a síntese de AMPc a partir de ATP ( ), elevando a etapa 4
[AMPc] citosólica. O AMPc, por sua vez, ativa alostericamente a proteína-cinase 
dependente de AMPc, também chamada de proteína-cinase A ou PKA (etapa 5),
a qual catalisa a fosforilação de outras proteínas celulares, causando a resposta 
celular à adrenalina (etapa 6). 
Diversos mecanismos levam ao término da resposta β-adrenérgica. O 
primeiro é quando a concentração de adrenalina na corrente sanguínea diminui, 
fazendo com que o hormônio se dissocie do receptor, que reassume a 
conformação inativa. Uma segunda maneira é pela hidrólise de GTP ligado à 
subunidade Gα. Um terceiro mecanismo é a remoção do segundo mensageiro: a 
hidrólise do AMPc a 5’-AMP pela AMPc-fosfodiesterase ( ). Por ultimo, ao etapa 7
final da rota de sinalização, os efeitos metabólicos que resultam da fosforilação 
enzimática são revertidos pela ação de fosfoproteína- sfatases. fo
Os mecanismos acima se iniciam com o término do estímulo. A 
dessensibilização suprime a resposta mesmo enquanto o sinal persiste. 
 
 
 
 O receptor α-adrenérgico atua por meio de diacilglicerol, de inositol-trifosfato e de 
Ca2+ como segundos mensageiros :
 
Uma segunda classe de GPCRs -adrenérgico se acopla por – o receptor α –
meio de uma proteína G a uma (PLC), a qual é específica para o fosfolipase C
fosfolipídeo de membrana fosfatidil-inositol-4,5-bifosfato, ou PIP . 2
O hormônio (H) liga-se a um receptor específico ( ). O receptor etapa 1
ocupado leva à troca de GDP por GTP na Gq ( ), que move-se até a PLC e etapa 2
a ativa ( ). A PLC ativa cliva o PIP em inositol-trifosfato (IP ) e diacilglicerol etapa 3 2 3
(etapa 4). O IP difunde-se da membrana plasmática e liga-se a um receptor 3
específico no retículo endoplasmático, liberando o Ca sequestrado (2+ etapa 5). O 
diacilglicerol e o Ca ativam a proteína-cinase C (PKC) na superfície da 2+
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membrana plasmática ( ); portanto, o Ca também age como segundo etapa 6 2+
mensageiro. A ativação envolve o afastamento de um domínio da PKC de sua 
posição na região de ligação ao substrato da enzima, promovendo a fosforilação 
de proteínas celulares e desencadeando algumas das respostas celulares ao 
hormônio (etapa 7). 
 
 
 
A [Ca ] também regula (frequentemente via calmodulina) muitas outras 2+
enzimas e proteínas envolvidas em secreção, rearranjos ou contrações do 
citoesqueleto. A atividade do segundo mensageiro Ca , assim como a do AMPc, 2+
pode ser espacialmente restrita; depois que sua liberação inicia uma resposta 
local, o Ca geralmente é removido antes que possa difundir-se para regiões 2+
mais distantes da célula. 
Existe uma interconexão significativa entre os sistemas de sinalização do 
Ca2+ e do AMPc. Em alguns tecidos, tanto a enzima que produz AMPc (adenilil-
ciclase) quanto a enzima que degrada AMPc são estimuladas por Ca . Variações 2+
espaciais e temporais na [Ca ] podem, portanto, produzir variações transitórias e 2+
localizadas na [AMPc]. 
 
 
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4.2) Receptor tirosina-cinases definição, funcionamento e exemplo: es –
 
Os receptores tirosina-cinases ( ) possuem um domínio de interação com RTKs
o ligante na face extracelular da membrana plasmática e um sítio ativo enzimático na 
face citoplasmática, conectados por um único segmento transmembrana. O domínio 
citoplasmático é uma proteína-cinase que fosforila resíduos de Tyr em proteínas-alvo 
específicas uma tirosina-cinase. Os receptores da insulina e do fator de –
crescimento da epiderme são os protótipos desse grupo. 
O receptor proteico de insulina (INS-R) consiste de duas subunidades α na face 
externa da membrana plasmática e duas subunidades β que atravessam a 
membrana e projetam-se para dentro do citosol. A ligação da insulina à subunidade 
α provoca uma mudança conformacional que permite a autofosforilação dos 
resíduos de Tyr no domínio carboxiterminal das subunidades β. A autofosforilação 
também ativa o domínio Tyr-cinase, que então catalisa a fosforilação de outras 
proteínas-alvo. Uma dessas proteínas alvo do INS- é o R substrato do receptor de 
insul ina-1 (IRS-1). Nesse ponto, a rota de sinalização da insulina se ramifica, sendo 
elas detalhadas abaixo: 
 
 A rota de sinalização através da qual a insulina regula a expressão de genes 
específicos: 
 
 
 
Essa ramificação envolve uma cascata de proteína-cinases, onde cada uma 
delas ativa a próxima. O INS-R é uma proteína-cinase específica para Tyr; as outras 
cinases (todas mostradas em azul na figura abaixo) fosforilam resíduos de Ser ou 
Thr. MEK é uma cinase com dupla especificidade, que fosforila tanto um resíduo de 
Thr quanto um resíduo de Ser na cinase com regulação extracelular (ERK); MEK é a 
cinase ativada por mitógeno fator de resposta ao soro ativadora de ERK e SRF é o . 
 
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 A rota de sinalização através da qual a insulina iva a glicogênio-sintaseat : 
 
 
 
O IRS-1, fosforilado pelo receptor de insulina, ativa a PI-3K ligando-se ao 
domínio SH2. Uma vez ativada, ela converte fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP ) a 2
fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP ) ( ). A PKB ligada ao PIP é fosforilada 3 etapa 1 3
pela PDK1 (não mostrado). Uma vez ativada, a PKB fosforila a GSK3 em um resíduo 
de Ser, inativando-a ( ). A GSK3 inativa não consegue converter a glicogênio-etapa 2
sintase (GS) à sua forma inativa por fosforilação, de maneira que a GS permanece 
ativa ( ). Dessa forma, a síntese de glicogênio a partir de glucose é acelerada etapa 3
(etapa 4). A PKB estimula o movimento do transportador de glucose GLUT4 de 
vesículas membranosas internas para a membrana plasmática, aumentando a 
captação de glucose ( etapa 5).
Como em todas as rotas de sinalização, existe um mecanismo para o término 
da atividade da rota de PI- -PKB. Uma fosfatase específica para PIP (PTEN em 3K 3
humanos) remove o grupo fosfato da posição 3 do PIP e gera PIP , que não serv3 2 e 
como um sítio de ligação para a PKB, e a cadeia de sinalização é rompida. 
 
 
 Interconexão entre o receptor de insulina e o receptor β2-adrenérgico: 
 
 
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A insulina contrapõe os efeitos metabólicos da adrenalina na maioria dos 
tecidos, e ativação da rota de sinalização da insulina atenua diretamente o sistema de 
sinalização do receptor β-adrenérgico. Por exemplo, a cinase do INS-R fosforila 
diretamente dois resíduos de Tyr na porção citoplasmática do receptor β2-adrenérgico 
(na figura acima, à direita), e a PKB, ativada pela insulina, fosforila dois resíduos de 
Ser na mesma região. A fosforilaçãodestes quatro resíduos desencadeia a 
internalização do receptor β2-adrenérgico, retirando-o da membrana plasmática e 
diminuindo a sensibilidade da célula à adrenalina. Um segundo tipo de interconexão 
(na figura acima, à esquerda) entre esses receptores ocorre quando os resíduos de 
Tyr-fosfato do receptor β2-adrenérgico, fosforilados pelo INS-R, servem como pontos 
de nucleação para proteínas contendo domínios SH2, como Grb2. A ativação da 
MAPK ERK pela insulina é de 5 a 10 vezes maior na presença do receptor β2-
adrenérgico, presumivelmente por causa dessa interconexão. 
 
 
4.3) Receptor guanilil-ciclases definição, funcionamento e exemplo: es –
 
As guanilil-ciclases são enzimas receptoras que, quando ativadas, convertem 
GTP ao segundo mensageiro monofosfato cíclico de 3’,5’-guanosina ( GMP cíclico
ou cGMP). 
Muitas das ações do cGMP em animais são mediadas pela proteína-cinase 
dependente de cGMP ( ). Quando ativada por cGMP, a PKG fosforila resíduos PKG
de Ser e Thr em proteínas-alvo. 
O GMP cíclico transmite diferentes mensagens em diferentes tecidos. Nos rins 
e no intestino, ele leva a alterações no transporte de íons e retenção de água; no 
músculo cardíaco, ele sinaliza relaxamento; no cérebro, ele pode estar envolvido no 
desenvolvimento e na função cerebral em adultos. 
 
 
 Receptor de ANF: 
 
A guanilato-ciclase renal é ativada pelo hormônio peptídico fator natriurético 
atrial ANF ( ), que é liberado pelas células do átrio cardíaco quando o coração está 
estirado pelo aumento do volume sanguíneo. Transportado até os rins pelo sangue, 
o ANF ativa a guanilil-ciclase nas células dos ductos coletores. O aumento resultante 
na [cGMP] desencadeia um amento na excreção renal de Na consequentemente, + e,
de água, impelida pela variação na pressão osmótica. A perda de água reduz o 
volume de sangue, opondo-se ao estímulo que inicialmente causou a secreção de 
ANF. O músculo liso vascular também possui um receptor guanilil-ciclase para o 
ANF; quando ligado a este receptor, o ANF causa o relaxamento (vasodilatação) dos 
vasos sanguíneos, o que aumenta o fluxo de sangue enquanto diminui a pressão 
sanguínea. 
 
 
 Receptores de guanilina e endotoxina: 
 
Um receptor guanilil-ciclase similar presente na membrana plasmática das 
células epiteliais que revestem o intestino é ativado pelo peptídeo , que guanilina
regula a secreção de Cl- no intestino. Este receptor também é o alvo de uma 
endotoxina proteica termoestável produzida por Escherichia coli e outras bactérias 
gram-negativas. O aumento na [cGMP] causado pela endotoxina eleva a secreção 
de Cl- e, consequentemente, diminui a reabsorção de água pelo epitélio intestinal, 
causando diarreia. 
 
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 Receptores de NO: 
 
Um tipo diferente de guanilil-ciclase é uma proteína citosólica solúvel 
fortemente associada a um grupo heme, uma enzima ativada por óxido nítrico, NO. 
O óxido nítrico é produzido a partir de arginina pela enzima NO-sintase dependente 
de Ca , presente em muitos tecidos de mamíferos, difundindo-se da célula de 2+
origem para as células próximas. O NO é suficientemente apolar para atravessar as 
membranas plasmáticas sem um transportador. Na célula-alvo, ele liga-se ao grupo 
heme da guanilil-ciclase e ativa a produção de cGMP. No coração, o cGMP reduz o 
vigor das contrações através do estímulo de bombas de íons que removem o Ca 2+ 
do citosol. O óxido nítrico é instável e sua ação é breve; dentro de segundos após a 
formação, ele é oxidado a nitrito ou nitrato. 
 
 
 
 
4.4) Canais iônicos com portões definição e exemplo: –
 
Certas células dos organismos multicelulares são “excitáveis”: elas podem 
detectar um sinal externo, convertê-lo a um sinal elétrico (especificamente, uma 
alteração do potencial da membrana) e passá-lo adiante. As células excitáveis 
desempenham papéis essenciais na condução nervosa, na contração muscular, na 
secreção hormonal, nos processos sensoriais, no aprendizado e na memória. A 
excitabilidade de células sensoriais, neurônios e miócitos depende de canais iônicos, 
transdutores de sinal que fornecem uma rota regulada para o movimento de íons 
inorgânicos, como Na , K , Ca e Cl , através da membrana plasmática em resposta + + 2+ -
a vários estímulos. A ATPase de Na é eletrogênica; ela cria um desequilíbrio de +K+
cargas através da membrana plasmática por transportar 3 Na para fora de célula +
para cada 2 K transportados para dentro, tornando o interior negativo em relação ao + 
exterior. A membrana, assim, é dita polarizada. 
Como os canais iônicos geralmente permitem a passagem de ânions ou de 
cátions, mas não de ambos, o fluxo dos íons através de um canal causa uma 
redistribuição de cargas nos dois lados da membrana, alterando o potencial elétrico 
transmembrana, Vm. A entrada de um íon positivamente carregado, tal como Na , ou +
a saída de um íon negativamente carregado, como o Cl , despolariza a membrana e -
aproxima Vm de zero. Inversamente, a saída de K hiperpolariza a membrana, e + Vm
torna-se mais negativo. Estes fluxos iônicos são passivos, ao contrário do transporte 
ativo efetuado pela ATPase de Na . +K+
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Temos como exemplos os canais iônicos controlados por voltagem, que 
produzem os potenciais de ação neuronais (abaixo, à esquerda ) e os canais
iônicos controlados por ligante, como é o caso do receptor de acetilcolina (abaixo, 
à esquerda). 
 
 
 
As neurotoxinas produzidas por muitos organismos atacam canais iônicos; 
portanto, são de ação rápida e letal. 
 
 
4.5) Receptores de adesão definição e exemplo: –
 
As são proteínas da membrana plasmática que medeiam a adesão integrinas
das células umas às outras e à matriz extracelular, e transmitem sinais em ambas as 
direções através da membrana. Como as integrinas podem informar às células sobre 
a vizinhança extracelular, elas desempenham funções cruciais em processos que 
requerem interações celulares seletivas, como o desenvolvimento embrionário, a 
coagulação sanguínea, o funcionamento das células imunológicas e o crescimento e 
a metástase tumorais. 
 
Todas as integrinas possuem uma subunidade α e uma subunidade β, cada 
uma com uma curta extensão citoplasmática, que interagem com as proteínas do 
citoesqueleto logo abaixo da membrana plasmática, uma única hélice 
transmembrana e um grande domínio extracelular com o sítio de interação com o 
ligante. A subunidade β é rica em resíduos de Cys e apresenta muitas ligações 
dissulfeto intracadeia. Em muitas integrinas, a subunidade α possui alguns sítios de 
ligação a cátions divalentes, como Ca , que são essenciais para a atividade de 2+
interação com o ligante. 
 
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Os ligantes extracelulares que interagem com as integrinas incluem colágeno, 
fibrinogênio, fribronectina e muitas outras proteínas que possuem a sequência 
reconhecida pelas integrinas: -Arg-Gly-Asp- (RGD). A dupla associaçãodas 
integrinas com a matriz extracelular e o citoesqueleto permite que a celula integre as 
informações sobre o ambiente extracelular e intracelular, e coordene o 
posicionamento do citoesqueleto com os sítios de adesão extracelulares. Com esta 
propriedade, as integrinas governam a forma, a mobilidade, a polaridade e a 
diferenciação de muitos tipos celulares. 
Na sinalização “de fora para dentro”, os domínios extracelulares de uma 
integrina passam por mudanças conformacionais globais dramáticas quando o 
ligante interage com um sítio localizado muitos angstroms distante das hélices 
transmembrana. Estas mudanças, de alguma maneira, alteram a disposição das 
caudas citoplasmáticas das subunidades α e β, alterando suas interações com 
proteínas intracelulares e, desta maneira, conduzindo o sinal para dentro da célula. 
A conformação e a adesividade dos domínios extracelulares das integrinas 
também são dramaticamente afetados por sinais de dentro da célula. Em uma 
conformação, os domínios extracelulares não apresentam afinidade pelas proteínas 
da matriz extracelular, porém sinais celulares podem favorecer outra conformação, 
na qual as integrinas aderem firmemente às proteínas extracelulares. 
As integrinas medeiam diferentes aspectos da resposta imunológica, 
coagulação sanguínea e angiogênese, e participam da . metástase tumoral
 
 
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4.6) Receptores nucleares (receptores de esteroides) definição e exemplo: –
 
Os hormônios esteroides, o ácido retinoico (retinoide) e os hormônios da 
tireóide formam um grande grupo de hormônios (ligantes de receptores) que 
exercem pelo menos parte de seus efeitos por meio de um mecanismo 
fundamentalmente diferente daquele de outros hormônios: eles atuam no núcleo e 
alteram a expressão gênica. 
Na figura abaixo segue o mecanismo geral por meio do qual os hormônios 
esteroides e da tireóide, retinoides e vitamina D regulam a expressão gênica. 
 
 
 
Certos efeitos dos esteroides parecem ocorrer rápido demais para serem 
resultantes da alteração da síntese de proteínas via mecanismo clássico de ação 
dos hormônios esteroides por meio de receptores nucleares. Por exemplo, a 
dilatação dos vasos sanguíneos mediada pelo estrogênio é sabidamente 
independente da transcrição gênica ou síntese proteica, assim como o é a redução 
na [AMPc] celular induzida por esteroides. Outro mecanismo de transdução de sinal 
envolvendo receptores da membrana plasmática pode ser responsável por alguns 
desses efeitos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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GLUCONEOGÊNESE 
 
 
1) Função, localização e precursores: 
 
Em mamíferos, alguns tecidos dependem quase completamente de glucose 
para sua energia metabólica. O cérebro humano, por exemplo, requer mais da 
metade de toda a glucose estocada como glicogênio nos músculos e no fígado. No 
entanto, o suprimento de glucose a partir desses estoques não é sempre suficiente; 
entre as refeições e durante períodos de jejum mais longos, ou após exercício 
vigoroso, o glicogênio esgota-se. Para esses períodos, os organismos precisam de 
um método para sintetizar glucose a partir de precursores que não são carboidratos. 
A gluconeogê nese, síntese “de novo” da glucose, converte em glucose o piruvato e 
os compostos relacionados, com três e quatro carbonos. 
Em mamíferos, a gluconeogênese ocorre principalmente no citosol das células 
do fígado, e em menor extensão no córtex renal e nas células epiteliais que 
revestem internamente o intestino delgado. 
Os precursores importantes em animais são compostos de três carbonos como 
o lactato, o e o , assim como certos piruvato glicerol aminoácidos. 
 
 
2) Enzimas envolvidas: 
 
 
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A gluconeogênese e a glicólise, embora compartilhem várias etapas, não são 
vias idênticas correndo em direções opostas. Sete das 10 reações da 
gluconeogênese são o inverso das reações glicolíticas; no entanto, três reações da 
glicólise são essencialmente irreversíveis e não podem ser utilizadas na 
gluconeogênese. Tais reações glicolíticas são as catalisadas pelas enzimas 
hexocinase (etapa 1), fosfofrutocin ase -1 (etapa 3) e piruvato-cinase (etapa 10). As 
enzimas correspondentes na via gluconeogênica catalisam as chamadas reações de 
contorno. Esse nome refere-se ao contorno das reações irreversíveis da via 
glicolítica pela gluconeogênese. São elas: 
 
 
2.1) Conversão de : piruvato a fosfoenolpiruvato
 
A importância relativa das duas vias ilustradas acima depende da 
disponibilidade de lactato ou piruvato e das necessidades citosólicas de NADH para 
gluconeogênese. A via à direita predomina quando o lactato é precursor, já que o 
NADH citosólico é gerado na reação da lactato-desidrogenase, uma vez que não 
pode ser transportado para fora da mitocôndria quando lá é produzido. Segue à 
frente o detalhamento das duas vias. 
 
 Quando PIRUVATO ALANINA são os precursores glucoou neogênicos: 
 
O piruvato é primeiro transportado do citosol para a mitocôndria ou é gerado 
dentro da mitocôndria a partir da transaminação da alanina; nessa reação, o 
grupamento α amino é transferido da alanina (gerando piruvato) para um α- -
cetoácido carboxílico. A seguir, a piruvato-carboxilase, uma enzima mitocondrial 
que requer a coenzima biotina (atua como um transportador de bicarbonato ativado), 
converte o piruvato a oxaloacetato. 
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A piruvato-carboxilase é a primeira enzima de regulação na via 
gluconeogênica, necessitando de acetil-CoA como um efetor positivo (isto é, o 
acúmulo de acetil-CoA, produzida pela oxidação de ácidos graxos, sinaliza a 
disponibilidade de ácidos graxos como combustíveis). 
Como a membrana mitocondrial não possui transportador para o oxaloacetato, 
este deve ser reduzido a malato pela malato-desidrogenase mitocondrial antes de 
ser exportado para o citosol. Nesta reação, há o consumo de NADH. A malato-
desidrogenase age tanto na gluconeogênese como no ciclo do ácido cítrico, mas o 
fluxo global dos metabólitos nos dois processos ocorre em sentidos opostos. 
O malato deixa a mitocôndria por meio de um transportador específico presente 
na membrana mitocondrial interna, e no citosol ele é reoxidado a oxaloacetato, com 
produção de NADH citosólico. O oxaloacetato é então convertido em PEP pela 
fosfoenolpiruvat o -carboxi naseci . Esta reação é dependente de Mg e requer 2+
GTP como doador de grupo fosforil. 
 
 
 
A relação [NADH/NAD ] no citosol é cerca de 10 vezes menor do que na + 5
mitocôndria. Como o NADH é consumido na gluconeogênese (na conversão de 1,3-
bifosfoglicerato em gliceraldeído-3-fosfato),a biossíntese de glucose não pode 
ocorrer a menos que o NADH esteja disponível. O transporte de malato da 
mitocôndria ao citosol e a sua conversão a oxaloacetato transfere efetivamente 
equivalentes redutores para o citosol, onde eles são escassos. Consequentemente, 
essa transformação de piruvato em PEP proporciona um importante equilíbrio entre 
NADH produzido e consumido no citosol durante a gluconeogênese. 
 
 Quando LACTATO é o precursor gluconeogênico: 
 
Esta via faz uso do lactato produzido pela glicólise nos eritrócitos ou no 
músculo em anaerobiose, por exemplo, sendo particularmente importante em 
vertebrados após exercício vigoroso. A conversão de lactato em piruvato no citosol 
de hepatócitos pela ação da gera NADH, e a exportação de lactato-desidrogenase
equivalentes redutores (como malato) da mitocôndria é consequentemente 
desnecessária. Depois que o piruvato formado é transportado para a mitocôndria, 
ele é convertido em oxaloacetato pela piruvato-carboxilase, como descrito 
anteriormente. Este oxaloacetato, no entanto, é convertido diretamente a PEP pela 
enzima , e o PEP é transportado para fora da PEP-carboxicinase mitocondrial
mitocôndria para dar continuidade à via gluconeogênica. As isoenzimas 
mitocondriais e citosólicas da PEP-carboxicinase são codificadas por genes 
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separados nos cromossomos nucleares, proporcionando outro exemplo de duas 
enzimas distintas catalisando a mesma reação, mas em localizações celulares ou 
com papéis metabólicos diferentes. 
 
 
2.2) Conversão de : frutose-1,6-bifosfato a frutose-6-fosfato
Essa reação é catalisada pela enzima frutos e-1,6-bifosfatase (FBPase-1), 
que promove a hidrólise essencialmente irreversível do fosfato em C-1 (não a 
transferência do grupo fosforil para o ADP). A FBPase-1 é assim chamada para 
distingui-la de outra enzima similar (FBPase-2) com função de regulação. 
 
 
2.3) Conversão de : glucose-6-fosfato em glucose
A reação catalisada pela , assim como a anterior, glucose-6-fosfatase
promove a hidrólise simples de uma ligação éster fosfato. 
Esta enzima ativada por Mg é encontrada no lúmen do retículo 2+
endoplasmático de hepatócitos, de células renais e das células epiteliais do intestino 
delgado, mas não é encontrada em outros tecidos, que são, portanto, incapazes de 
fornecer glucose para o sangue. Se outros tecidos tivessem a glucose-6-fosfatase, 
esta atividade enzimática hidrolisaria a glucose-6-fosfato necessária para a glicólise 
nesses tecidos. A glucose produzida pela gluconeogênese no fígado, nos rins ou 
ingerida na dieta é entregue a esses outros tecidos, inclusive o cérebro e os 
músculos, pela corrente sanguínea. 
 
 
3) Utilização do lactato (ciclo de Cori): 
 
 
 
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Músculos extremamente ativos usam o glicogênio como fonte de energia, 
gerando lactato via glicólise. Durante a recuperação, parte desse lactato é 
transportada para o fígado e convertida em glucose via gluconeogênese. Esta 
glucose e liberada no sangue e retorna ao músculo para repor seus estoques de 
glicogênio. 
 
 
4) Utilização da alanina (ciclo da glucose-alanina): 
 
 
 
A alanina funciona como transportadora de amônia e do esqueleto carbonado 
do piruvato desde o músculo esquelético até o fígado. A amônia é excretada, e o 
piruvato é utilizado para produzir glucose via gluconeogênese, que é devolvida ao 
músculo. 
 
 
5) Utilização do glicerol: 
 
 
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Apesar de os mamíferos não converterem ácidos graxos em carboidrato, eles 
podem usar uma pequena quantidade de glicerol para a gluconeogênese. Nos 
triacilgliceróis, o glicerol liberado pela ação de uma lipase é fosforilado pela glicerol-
cinase, e o glicerol-3-fosfato resultante é oxidado a diidroxicetona-fosfato. 
 
 
6) Utilização do propionato: 
 
 
 
A propionil-CoA -oxidação de ácidos graxos de cadeia , proveniente da β
carbônica de número ímpar, carboxilada, formando D-metilmalonil-CoA. Essa é 
molécula sofre uma epimerização ao seu isômero L-metilmalonil-CoA que, por sua 
vez, sofre um rearranjo intramolecular para formar succinil-CoA, que pode entrar no 
ciclo do ácido cítrico. Seguindo as reações do ciclo, ela se transforma em 
oxaloacetato, que pode entrar na gluconeogênese por meio da enzima PEP-
carboxicinase, formando fosfoenolpiruvato. 
 
 
7) Utilização de aminoácidos: 
 
 
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Alguns ou todos os átomos de carbono da maior parte dos aminoácidos 
derivados das proteínas são basicamente catabolisados a piruvato ou em 
intermediários do ciclo do ácido cítrico. Esses intermediários -– citrato, α
cetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato e malato podem sofrem oxidação –
a oxaloacetato. Dessa forma, tais aminoácidos podem, portanto, ser convertidos a 
glucose e são chamados de glicogênicos. Dos 20 aminoácidos comuns, apenas a 
leucina e a lisina são incapazes de fornecer carbonos para a síntese líquida de 
glucose. 
 
 
8) Regulação: 
 
 
A glicólise e a gluconeogênese são reguladas de forma que, quando o fluxo de 
glucose através da glicólise aumenta, o fluxo de piruvato em direção à glucose 
diminui, e vice-versa, prevenindo o gasto operacional com as duas vias ao mesmo 
tempo. 
Maiores detalhes da regulação mútua da glicólise e da gluconeogênese são 
discutidos no tópico de “regulação e integração das vias de carboidratos”. 
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METABOLISMO DO GLICOGÊNIO 
 
 
1) Glicogenólise: 
 
1.1) Onde ocorre, condições metabólicas necessárias e sinalizador: 
 
Nos vertebrados, o glicogênio é encontrado principalmente no fígado e no 
músculo esquelético. Se toda a glucose fosse dissolvida no citosol de um hepatócito, 
sua concentração seria cerca de 0,4 M, suficiente para influenciar nas propriedades 
osmóticas da célula. Quando armazenada na forma de glicogênio (um grande 
polímero), a mesma massa de glucose tem uma concentração de apenas 0,01 M.
O glicogênio do músculo fornece uma fonte de energia rápida para o 
metabolismo aeróbio e anaeróbio do próprio músculo. O glicogênio muscular pode ser 
gasto em menos de uma hora durante atividade intensa. O glicogênio hepático serve 
para a manutenção da glicemia sanguínea, sendo um reservatório de glucose para os 
outros tecidos quando esta não se encontra disponível(entre as refeições ou no 
jejum); isto é especialmente importante para os neurônios do cérebro, que não podem 
utilizar ácidos graxos como combustível. O glicogênio do fígado pode ser exaurido em 
12 e 24 horas. Nos humanos, a quantidade total de energia armazenada na forma de 
glicogênio é muito menor que a armazenada como gordura (triacilglicerol), mas as 
gorduras, nos mamíferos, não podem ser convertidas em glucose e não podem ser 
metabolizadas anaerobicamente. 
Os sinalizadores da via são os hormônios adrenalina (age sobre os miócitos) e o 
glucagon (age sobre os hepatócitos), fazendo com que a cascata de degradação do 
glicogênio se inicie. 
 
 
1.2) Enzimas envolvidas e seu mecanismo de ação; papel do PLP: 
 
Três enzimas agem no processo de degradação do glicogênio: 
 
 Glicogênio-fosforilase 
 Enzima de desramificação do glicogênio (transferase e glucosidase) 
 Fosfoglucomutase 
 
 
A glic ogênio-fosforilase catalisa a reação na qual uma ligação glicosídica 
(α14) entre dois resíduos de glucose em uma extremidade não redutora de 
glicogênio é atacada por um fosfato inorgânico (P ), removendo o resíduo terminal na i
forma de α-D-glucose-1-fosfato . O piridoxal-fosfato (PLP) é um (ver figura à frente)
cofator essencial na reação da glicogênio-fosforilase; seu grupo fosfato atua como um 
catalisador ácido geral, promovendo o ataque pelo P sobre a ligação glicosídica. i
A glicogênio-fosforilase age repetidamente sobre as extremidades não redutoras 
das ramificações do glicogênio até que alcance a quarta unidade de glucose antes de 
um ponto de ramificação (α16), onde interrompe sua ação. 
 
Seguem algumas figuras para ilustrar o que foi dito: 
 
 
 
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 Remoção de um resíduo de glucose da extremidade não redutora de uma cadeia de 
glicogênio pela glicogênio-fosforilase: 
 
 
 
 Ação do piridoxal-fosfato (PLP): 
 
 
 
 
   Estruturas de ligações (α1 4) e (α1 6) para recordar: 
 
 
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A degradação pela glicogênio-fosforilase continua somente depois que a enzima 
de desramificação catalisa duas reações sucessivas (transferase e glucosidase). 
 
 
 
 
1.3) Produtos formados, função da fosfoglucomutase e função da glucose-6-
fosfatase: 
 
A glucose-1-fosfato, produto final da reação da glicogênio-fosforilase, é 
convertida em glucose-6-fosfato pela , sendo reversível a reação. fosfoglucomutase
A enzima, inicialmente fosforilada em um resíduo de Ser, doa um grupo fosforil ao C-6 
do substrato e aceita um grupo fosforil do C- 1.
 
 
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No fígado, a degradação do glicogênio tem como propósito a liberação da 
glucose para o sangue quando o nível de glucose sanguínea diminui, como acontece 
entre as refeições. Isso requer a enzima , presente no fígado e glucose-6-fosfatase
no rim apenas. 
A glucose-6-fosfatase é uma proteína integral da membrana do retículo 
endoplasmático, cujo sítio ativo encontra-se voltado para o lúmen do retículo. A 
glucose-6-fosfato formada no citosol é transportada para o lúmen do retículo por um 
transportador específico (T1) e hidrolisada na superfície lumenal pela glucose-6-
fosfatase. Acredita-se que os produtos resultantes, P e glucose, sejam transportados i
de volta para o citosol por dois transportadores diferentes (T2 e T3), e a glucose deixa 
o hepatócito pelo transportador GLUT2 na membrana plasmática. É importante 
observar que, por ter o sítio ativo da enzima no lúmen do retículo, a célula separa esta 
reação do processo de glicólise, que acontece no citosol e poderia ser abortado pela 
ação da glucose-6-fosfatase. Defeitos genéticos na glucose-6-fosfatase ou no T1 
levam a perturbações sérias no metabolismo do glicogênio, resultando na doença de 
depósito de glicogênio tipo Ia. 
 
 
 
A glucose-6-fosfato formada no músculo esquelético a partir do glicogênio pode 
entrar na glicólise e serve como uma fonte de energia para a contração muscular. 
O músculo e o tecido adiposo não podem converter em glucose a glucose-6-
fosfato porque não possuem a enzima glucose-6-fosfatase e, por isso, estes tecidos 
não fornecem glucose para o sangue. 
 
 
 
2) Glicogênese: 
 
2.1) Onde ocorre, condições metabólicas necessárias e sinalizador: 
 
A síntese do glicogênio ocorre em quase todos os tecidos animais, mas é mais 
importante no fígado e no músculo esquelético. O ponto de partida para a síntese de 
glicogênio é a glucose-6-fosfato. Como já foi visto, esta pode ser derivada da glucose 
livre em uma reação catalisada pelas isoenzimas hexocinase I e hexocinase II no 
músculo, e hexocinase IV (glucocinase) no fígado. 
No entanto, parte da glucose ingerida faz uma via mais indireta para o 
glicogênio. Ela é captada primeiramente pelos eritrócitos e transformada 
glicoliticamente em lactato, que é captado pelo fígado e convertido em glucose-6-
fosfato pela gluconeogênese. 
O sinalizador da via é o hormônio insulina, liberado quando há alta concentração 
de glucose no sangue. Ele estimula a síntese do glicogênio. 
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2.2) Enzimas envolvidas e seu mecanismo de ação: 
 
Para iniciar a síntese do glicogênio, a glucose-6-fosfato é convertida em glucose-
1-fosfato na reação da . A glucose-1-fosfato é, então, convertida fosfoglucomutase 
em UDP-glucose (um nucleotídeo de açúcar) pela ação da UDP-glucose-
pirofosfo rilase. 
 
 
A UDP-glucose é o doador imediato dos resíduos de glucose na reação 
catalisada pela , que promove a transferência da glucose da UDP-g licogênio-sintase 
glucose para uma extremidade não redutora de uma molécula ramificada de 
glicogênio. O equilíbrio total da via, desde a glucose-6-fosfato até o glicogênio 
acrescido de uma unidade de glucose, favorece muito a síntese do polímero. 
 
 
 
A glicogênio-sintase não pode formar as ligações (α16) encontradas nos 
pontos de ramificação do glicogênio, as quais são formadas pela enzima de 
ramificação . Essa enzima catalisa a transferência de um fragmento terminal de 6 a 7 
resíduos de glucose da extremidade não redutora de uma ramificação de glicogênio, 
contendo pelo menos 11 resíduos, para o grupo hidroxil C-6 de um resíduo de 
glucose em uma posição mais interna da mesma ou de outra cadeia de glicogênio, 
criando assim uma nova ramificação. Resíduos adicionais de glucose podem ser 
ligados à nova ramificação pela glicogênio-sintase. 
 
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O efeito biológico da ramificação é tornar a molécula mais solúvel e aumentar o 
número de sítios acessíveis à glicogênio-fosforilase e à glicogênio-sintase, que agem 
somente nas extremidades não redutoras. 
 
 
2.3) Formação e função do açúcar ativado e estrutura e função da glicogenina: 
 
Nucleotídeos de açúcar são compostos nos quais o carbono anomérico do 
açúcar é ativado pela união a um nucleotídeo por meio de uma ligação éster de 
fosfato. Tais compostos são os substratos para a polimerização de monossacarídeos 
em dissacarídeos, glicogênio, amido, celulose e polissacarídeos extracelulares mais 
complexos. Além disso, são intermediários-chave na produção de amino-hexoses e 
desoxi-hexoses, encontradas em alguns desses polissacarídeos, e na síntese da 
vitamina C. 
A adequação dos nucleotídeos de açúcar para as reações biossintéticas tem 
origens em varias propriedades: 
1. Sua formação é metabolicamente irreversível, contribuindo para a 
irreversibilidade das vias biossintéticas em que são intermediários; 
2. Embora as transformações químicas dos nucleotídeos de açúcar não 
envolvam os átomos do próprio nucleotídeo, esta parte da molécula tem 
muitos grupos que podem interagir covalentemente com enzimas; 
3. Assim como o fosfato, o grupo nucleotidil (UMP ou AMP, p.e.) é um excelente 
grupo de fácil eliminação, facilitando o ataque nucleofílico pela ativação do 
carbono do açúcar ao qual está ligado; 
4. Pela “marcação” de algumas hexoses com grupos nucleotidil, as células 
podem deixá-las confinadas em um reservatório para uma finalidade (síntese 
de glicogênio, p.e.), separadas das hexoses-fosfato destinadas a outra 
finalidade (como a glicólise). 
 
Para os nucleotídeos de açúcar serem formados, ocorre uma reação de 
condensação entre um nucleosídeo-trifosfato (NTP) e um açúcar-fosfato. O oxigênio 
carregado negativamente no açúcar fosfato serve como um nucleófilo, atacando o 
fosfato α do nucleosídeo-trifosfato e deslocando o pirofosfato. A hidrólise de PP pela i
pirofosfatase inorgânica impulsiona a reação para a frente. 
 
 
 
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A cadeia do glicogênio é alongada pela glicogênio-sintase. A enzima transfere o 
resíduo de glucose da UDP-glucose para a extremidade não redutora de uma 
ramificação para fazer uma nova ligação (α14). 
A glicogênio-sintase não consegue iniciar uma cadeia de glicogênio “de novo”. 
Ela necessita de um iniciador, geralmente uma c 4) ou adeia poliglicosídica em (α1
uma ramificação que tenha, pelo menos, oito resíduos de glucose. Para isso, a 
proteína glicogenina é ao mesmo tempo o iniciador, sobre o qual são montadas 
novas cadeias, e a enzima que catalisa essa montagem. 
A primeira etapa na síntese de uma nova molécula de glicogênio é a 
transferência de um resíduo de glucose da UDP-glucose para o grupo hidroxil da 
Tyr194 da glicogenina, catalisada pela atividade da intrínseca da glucosil-transferase
proteína. A cadeia nascente se alonga pela adição sequencial de mais sete resíduos 
de glucose, cada um derivado de uma UDP-glucose; as reações são catalisadas pela 
atividade de extensão da cadeia da glicogenina. Nesse ponto, a glicogênio-sintase 
age, alongando ainda mais a cadeia de glicogênio. 
 
 
 
 
A glicogenina muscular forma dímeros em solução. Os humanos tem uma 
segunda isoforma no fígado, glicogenina-2. O substrato, UDP-glucose, está ligado a 
uma dobra de Rossmann próximo da extremidade aminoterminal e a alguma distância 
do resíduo de Tyr . Cada UDP-glucose está ligada por meio de seus fosfatos a um 194
íon de Mn que é essencial para a catálise. Acredita-se que o Mn atue como 2+ 2+
aceptor de elétrons para estabilizar o grupo de fácil eliminação UDP. A ligação 
glicosídica no produto tem a mesma configuração no C-1 da glucose que no substrato 
UDP-glucose, sugerindo que a transferência da glucose do UDP para a Tyr ocorra 194
em duas etapas. A primeira provavelmente é um ataque nucleofílico pela Asp162, 
formando um intermediário temporário com a configuração invertida. Um segundo 
ataque nucleofílico pela Tyr restabelece a configuração inicial. 194
 
 
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3) Regulação: 
 
3.1) A glicogênio-fosforilase tem regulação alostérica e hormonal: 
 
Em resposta ao estímulo pela adrenalina ou pelo glucagon, a concentração de 
AMPc aumenta na célula, dando início a uma cascata enzimática, o que permite uma 
grande amplificação do sinal inicial. O aumento da [AMP ] ativa a proteína-cinase A c
(PKA). Esta, então, fosforila e ativa a fosforilase-b-cinase, que catalisa a fosforilação 
dos resíduos de Ser nas duas subunidades idênticas da glicogênio-fosforilase, 
ativando-a e estimulando, dessa forma, a degradação do glicogênio. No músculo, isto 
fornece combustível para a glicólise sustentar a contração muscular para a resposta 
de luta ou fuga sinalizada pela adrenalina. No fígado, a degradação do glicogênio age 
contra a baixa glucose sanguínea sinalizada pelo glucagon, liberando glucose. Estas 
diferentes funções se refletem em diferenças sutis nos mecanismos reguladores no 
músculo e no fígado. As glicogênio-fosforilases do fígado e do músculo são 
isoenzimas, codificadas por genes diferentes, e diferem em suas propriedades 
reguladoras. 
Segue abaixo o mecanismo de cascata da ação da adrenalina e do glucagon: 
 
 
 
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A enzima glicogênio-fosforilase, responsável pela degradação de glicogênio a 
glucose-1-fosfato, existe em duas formas interconversíveis: glicogênio-fosforilase a, 
que é cataliticamente ativa, e glicogênio-fosforilase b, que é menos ativa. Abaixo 
segue um esquema da regulação da glicogênio-fosforilase por modificação muscular
covalente: 
 
 
 
No músculo, há dois mecanismos alostéricos de controle que se sobrepõem à 
regulação da fosforilase por modificação covalente. O Ca , o sinal para a contração 2+
muscular, liga-se à fosforilase-b-cinase, ativando-a e promovendo a conversão da 
fosforilase b para a sua forma ativa . O AMP, que se acumula no músculo em a
contração vigorosa como resultado da degradação do ATP, liga-se à fosforilase e a 
ativa, acelerando a liberação da glucose-1-fosfato a partir do glicogênio. Quando os 
níveis de ATP estão adequados, o ATP bloqueia o sítio alostérico ao qual o AMP se 
liga, causando, assim, a inativação da fosforilase. 
Quando o músculo retorna ao repouso, uma segunda enzima, a fosforilase-a-
fosfatase (ou PP1), remove os grupos fosforil da fosforilase a, convertendo-a em 
fosforilase b. 
 
De forma semelhante à enzima do músculo, a glicogênio-fosforilase do fígado é 
regulada hormonalmente (por fosforilação/desfosforilação) e alostericamente. A forma 
desfosforilada é totalmente inativa. Quando o nível de glucose sanguínea está muito 
baixo, o glucagon ativa a fosforilase-b-cinase, que, por sua vez, converte a fosforilase 
b em sua forma ativa, iniciando a liberação da glucose para o sangue. Quando o a
nível retorna ao normal, a glucose entra nos hepatócitos e se liga a um sítio alostérico 
inibitório na . Esta ligação também produz uma mudança conformacional fosforilase a
que expõe os resíduos fosforilados de Ser à PP1, que catalisa a desfosforilação da 
fosforilase, causando, assim, sua inativação. 
 
 
 
 
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3.2) A glicogênio-sintase também é regulada por fosforilação e desfosforilação: 
 
Tal como a glicogênio-fosforilase, a glicogênio-sintase pode existir nas formas 
fosforilada e desfosforilada. Sua forma ativa, a , é não fosforilada. glicogênio-sintase a
A fosforilação das cadeias laterais hidrolíticas de vários resíduos de Ser de ambas as 
subunidades converte a glicogênio-sintase a glicogênio-sintase b em , que é inativa na 
ausência da glucose, seu ativador alostérico. 
 
 
 
A glicogênio-sintase pode ser fosforilada em vários resíduos por pelo menos 11 
diferentes proteínas-cinases. A cinase reguladora mais importante é a glicogênio -
sintase-cinase 3 (GSK3), que adiciona grupos fosforil a três resíduos de Ser 
próximos à extremidade carboxílica da glicogênio-sintase, inativando-a fortemente. A 
ação da GSK3 é hierárquica: ela só pode fosforilar a glicogênio-sintase depois que 
outra proteína-cinase, caseína-cinase II (CKII), tenha fosforilado a glicogênio-sintase 
em um resíduo próximo, evento chamado de preparação. 
 
 
 
A GSK3 se associa primeiramente com seu substrato (glicogênio-sintase) por 
interação entre os três resíduos carregados positivamente e um resíduo de 
fosfosserina na posição +4 no substrato. Essa associação alinha o sítio ativo da 
enzima com o resíduo de Ser na posição 0, que ela fosforila. Isto cria um novo sítio de 
preparação, e a enzima se desloca ao longo da proteína para fosforilar a Ser na 
posição -4, e a seguir a Ser na posição -8. 
No fígado, a conversão da glicogênio-sintase b em sua forma ativa é promovida 
pela PP1, que está ligada à partícula de glicogênio. No músculo, uma fosfatase 
diferente pode ter o papel desempenhado pela PP1 no fígado, ativando a glicogênio-
sintase por desfosforilação. 
 
 
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3.3) A GSK3 medeia algumas ações da insulina: 
 
Conforme já foi visto, a insulina desencadeia mudanças intracelulares pela 
ativação de uma proteína-cinase, a PKB, que, por sua vez, fosforila e inativa a GSK3. 
A fosforilação de um resíduo de Ser próximo da extremidade aminoterminal da GSK3 
converte esta região da proteína em um peseudossubstrato (ver figura abaixo), que se 
dobra para dentro do sítio ao qual normalmente se liga o resíduo de Ser fosforilado. 
Isso impede a GSK3 de se ligar ao sitio de preparação do substrato verdadeiro, 
inativando, assim, a enzima e fazendo pender o equilíbrio em favor da desfosforilação 
da glicogênio-sintase pela PP1. A glicogênio-fosforilase também pode afetar a 
foforilação da glicogênio-sintase: a glicogênio-fosforilase ativada inibe PP1 
diretamente, impedindo-a de ativar a glicogênio-sintase. 
 
 
 
Segue um esquema do caminho a partir da insulina até a GSK3 e a glicogênio-
sintase: 
 
 
 
A ligação da insulina ao seu receptor ativa nele uma tirosina-proteína-cinase, 
que fosforila o substrato-1 do receptor da insulina (IRS-1). A fosfotirosina nessa 
proteína é então ligada pela P1-3K, que converte, na membrana, o PIP em PIP2 3. 
Uma proteína-cinase, PDK-1, que é ativada quando ligada ao PIP , ativa uma 3
segunda proteína-cinase, PKB, que fosforila a GSK3 na sua região do 
pseudossubstrato, inativando-a. A inativação da GSK3 permite que a PP1 desfosforile 
e ative a glicogênio-sintase. Dessa forma, a insulina estimula a síntese do glicogênio. 
 
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3.4) A PP1 é central no metabolismo do glicogênio: 
 
Uma única enzima, a PP1, pode remover grupos fosforil das três enzimas que 
são fosforiladas em resposta ao glucagon (no fígado) e à adrenalina (no figado e no 
músculo): fosforilase-cinase, glicogênio-fosforilase e glicogênio-sintase. A PP1 não 
existe livre no citosol e está firmemente ligada a essas enzimas por uma proteína de 
associação ao glicogênio, GM. 
 
 
 
A proteína GM pertence à família de proteínas que ligam outras proteínas à 
partícula de glicogênio. A GM pode ser fosforilada em dois sítios diferentes em 
resposta à insulina ou à adrenalina. 
(1) A fosforilação no sítio 1, estimulada pela insulina, ativa a PP1, que 
desfosforila a fosforilase-cinase, a glicogênio-fosforilase e a glicogênio-
sintase (não explícito na figura acima). 
(2) A fosforilação no sítio 2, estimulada pela adrenalina, causa a dissociação de 
PP1 da partícula de glicogênio, impedindo seu acesso à glicogênio-
fosforilase e à gligogênio-sintase. A PKA também fosforila uma proteína 
(inibidor 1) que, quando fosforilada, inibe a PP1. 
 
Dessa forma, a insulina inibe a degradação do glicogênio e estimula sua síntese, 
e a adrenalina (ou glucagon, no fígado) tem o efeito oposto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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VIA DAS PENTOSES-FOSFATO 
 
 
1) Conceito e local onde ocorre: 
 
Consiste na oxidação da glucose-6-fosfato até pentoses-fosfato. É uma via 
oxidativa citoplasmática e anaeróbica na qual NADP é o aceptor de elétrons, +
gerando NADPH. As células que se dividem rapidamente, como as da medula 
óssea, da pele e da mucosa intestinal, bem como aquelas de tumores, utilizam a 
pentose ribose-5-fosfato para fazer RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, 
FADH2 e coenzima A. 
Em outros tecidos, o produto essencial da via das pentoses-fosfato não é 
pentose, mas sim o NADPH, necessário para as reduções biossintéticas ou para 
contrapor os efeitos deletérios dos radicais de oxigênio. Os tecidos em que ocorre a 
síntese de grande quantidade de ácidos graxos (fígado, tecido adiposo, glândulas 
mamárias durante a lactação) ou a síntese muito ativa de colesterol e hormônios 
esteroides (fígado, glândulas adrenais e gônadas) utilizam o NADPH produzido por 
essa via. 
Os eritrócitos, células da córnea e do cristalino, que estão diretamente 
expostos ao oxigênio, são mais propensos a sofrerem danos dos radicais livres 
provenientes do oxigênio. Assim, elas mantêm um ambiente redutor, cuja relação de 
NADPH para NADP é muito alta. Dessa forma, essas células podem prevenir ou +
recuperar o dano oxidativo de proteínas, lipídeos e outras moléculas sensíveis. 
 
 
 
 
2) Reações envolvidas: 
 
 REAÇÕES OXIDATIVAS: 
 
A fase oxidativa consiste de quatro reações, sendo duas delas oxidações 
(primeira e terceira etapas), cujas reações são essencialmente irreversíveis na 
célula.Nesta fase ocorre a conversão de glucose-6-fosfato a ribulose-5-fosfato e a 
redução de NADP a NADPH. +
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1. A primeira reação é a oxidação da glucose-6-fosfato a 6-fosfoglucona- -lactona δ
pela glucose-6-fosfato-desidrogenase G6PD ( ), sendo NADP aceptor de +
elétrons. 
 
 
2. A lactona é hidrolisada ao ácido livre 6-fosfogluconato por uma lactonase
específica. 
 
 
 
3. O 6-fosfogluconato sofre oxidação e descarboxilação pela 6-fo sfogluconato-
desidrogenase para formar a ribulose-5-fosfato. A reação gera uma segunda 
molécula de NADPH. 
 
 
4. A cetose ribulose-5-fosfato é convertida ao seu isômero aldose, ribose-5-fosfato, 
por meio da fosfopentose-isomerase. 
 
 
 
 
Em alguns tecidos, a via das pentoses-fosfato termina neste ponto. Tem-se, 
pois, como resultado líquido, a produção de NADPH, um agente redutor para as 
reações biossintéticas, e ribose-5-fosfato, um precursor para a síntese de 
nucleotídeos. Forma-se, também, como subproduto. CO 2
 
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 REAÇÕES NÃO OXIDATIVAS: 
 
 
 
Primeiramente, ocorre a epimerização da ribulose-5-fosfato à xilulose-5-fosfato 
por meio da enzima ribos e- 5-fosfato-epimerase. A seguir, em uma série de 
rearranjos dos esqueletos de carbono, seis moléculas de pentoses-fosfato são 
convertidas a cinco moléculas de hexoses-fosfato, completando o ciclo e permitindo 
a oxidação contínua de glucose-6-fosfato com a produção de NADPH em tecidos 
que requerem principalmente esta molécula. 
A transacetola se e a são enzimas exclusivas dessa via, agindo transaldolase
na interconversão desses açúcares; as outras enzimas também participam das vias 
glicolítica e gluconeogênica. 
 
 Primeira reação da transacetolase: 
 
Forma-se um produto com sete carbonos e outro com três (gliceraldeído-3-
fosfato). 
 
 
 
 Reação da transaldolase: 
 
Forma-se um produto com quatro carbonos e outro com seis (frutose-6-fosfato). 
 
 
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 Segunda reação da transacetolase: 
 
Forma-se novamente gliceraldeído-3-fosfato e frutose-6-fosfato. 
 
 
 
 
A partir dessas reações, partindo de seis pentoses-fosfato, formam-se duas 
moléculas de e quatro moléculas de . gliceraldeído-3-fosfato frutose-6-fosfato
As moléculas de gliceraldeído-3-fosfato podem ser convertidas em frutose-
1,6-bifosfato (como na gluconeogênese) que, por sua vez, é convertida em 
frutose-6-fosfato pela FBPase- 1.
As cinco moléculas de frutose-6-fosfato formadas são, dessa forma, 
convertidas a glucose-6-fosfato. 
 
As reações da fase não oxidativa são prontamente reversíveis, proporcionando 
também uma maneira de converter hexoses-fosfato a pentoses-fosfato. Essa via, 
denominada “via redutora das pentoses fosfato”, é utilizada na fotossíntese para a -
fixação de CO pelas plantas. 2
 
 
3) Ramo oxidativo e ramo não oxidativo, quando ocorrem: 
 
Quando NADPH e ribose-5-fosfato são necessários à celula em concentrações 
equilibradas, somente a fase oxidativa da via ocorre. 
No caso de a necessidade de NADPH para a célula ser maior que a de ribose-
5-fosfato, como é o caso dos adipócitos, que precisam sintetizar muitos ácidos 
graxos, ocorre a fase oxidativa da via, juntamente com a fase não oxidativa. Dessa 
forma, a ribose-5-fosfato produzida é utilizada para sintetizar glucose-6-fosfato, 
reiniciando o ciclo. 
Quando a célula necessita de NADPH e ATP, ocorre a fase oxidativa, em que a 
ribose-5-fosfato produzida é convertida a gliceraldeído-3-fosfato e frutose-6-fosfato 
(pela via não oxidativa), que entram na via glicolítica para produzir piruvato. 
 
 
4) Integração com a via glicolítica: 
 
Todas as enzimas da via das pentoses-fosfato estão localizadas no citosol, 
como aquelas da glicólise e a maioria das enzimas da gluconeogênese. De fato, 
essas três vias estão conectadas por meio de vários intermediários e enzimas 
compartilhados. O gliceraldeído-3-fosfato formado pela ação da transacetolase é 
prontamente convertido a diidroxiacetona-fosfato pela enzima glicolítica triose-
fosfato-isomerase, e essas duas trioses podem ser unidas pela aldolase como na 
gluconeogênese, formando frutose-1,6-bifosfato. Alternativamente, a triose-fosfato 
pode ser oxidada a piruvato pelas reações glicolíticas. O destino das trioses é 
determinado pelas necessidades relativas das células por pentoses-fosfato, NADPH 
e ATP. 
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Abaixo, segue um esquema do papel do NADPH na regulação da partilha da 
glucose-6-fosfato entre a glicólise e a via das pentoses-fosfato: 
 
 
 
A entrada de glucose-6-fosfato na glicólise ou na via das pentoses depende 
das necessidades momentâneas da célula e da [NADP ] no citosol. Na ausência +
deste aceptor de elétrons, a primeira reação da via das pentoses não pode 
prosseguir. Quando a célula está convertendo rapidamente NADPH em NADP nas +
reduções biossintéticas, o nível de NADP eleva-se, estimulando alostericamente a +
glucose-6-fosfato-desidrogenase e, dessa forma, aumentando o fluxo de glucose-6-
fosfato pela via das pentoses. Quando a demanda por NADPH é menor, o nível de 
NADP+ diminui; consequentemente a via das pentoses também diminui, e a glucose-
6-fosfato é utilizada para alimentar a glicólise. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REGULAÇÃO E INTEGRAÇÃO DAS VIAS DE 
CARBOIDRATOS 
 
 
 
1) Controle hormonal de cada via: 
 
 Efeitos metabólicos da : insulina
 
Fígado: diminui as taxas de gluconeogênese e de glicogenólise, estimula a 
glicogênese; 
Músculo: estimula a glicogênese e faz com que aumente a captação de glucose 
por aumentar o número de transportadores na membrana celular. 
 
 Efeitos metabólicos do : glucagon
 
Fígado: diminui as taxas de glicólise e promove o aumento da glicogenólise e da 
gluconeogênese. 
 
 Efeitos metabólicos da : adrenalina
 
Fígado: aumento da gluconeogênese e da glicogenólise; 
Músculos: estimula a glicogenólise e a glicólise. 
 
 
2) Controle/regulação das diferentes enzimas de cada via: 
 
 HEXOCINASES: (glicólise) 
 
Os humanos possuem quatro isoenzimas da hexocinase (designadas de I a 
IV). As hexocinases I e II presentes nas células musculares, têm atividade 
aumentada devido ao leve aumento da concentração intracelular de glucose. A 
hexocinase II atingea metade da sua saturação em 0,1 mM de glucose, 
concentração bem abaixo da concentração de glucose sanguínea, que varia de 4 a 5 
mM. Essas enzimas são inibidas por seu produto, a glucose-6-fosfato, de forma que, 
sempre que a concentração intracelular de glucose se eleva acima do seu nível 
normal, estas enzimas são temporária e reversivelmente inibidas, levando a 
velocidade da formação da glucose-6-fosfato ao equilíbrio com a velocidade de sua 
utilização e restabelecendo o estado estável. 
Já a , predominante nos hepatócitos, atinge a metade da sua hexocinase IV
saturação em 10 mM de glucose, concentração bem maior que a usual do sangue. 
Uma vez que o GLUT2 equilibra rapidamente a concentração de glucose no citosol e 
no sangue, o alto Km da hexocinase IV permite sua regulação direta pelo nível de 
glucose sanguínea (e não pela glucose-6-fosfato). Quando a glucose sanguínea é 
alta, como acontece após uma refeição rica em carboidratos, o excesso de glucose é 
transportado para os hepatócitos, onde a hexocinase IV o converte a glucose-6-
fosfato. Como a hexocinase não está saturada em 10 mM de glucose, sua atividade 
continua aumentando à medida que a concentração da glucose se eleva para 10 
mM ou mais. Sob condições de glucose sanguínea baixa, a concentração do açúcar 
no hepatócito é baixa em relação ao Km da hexocinase IV, e a glucose gerada pela 
gluconeogênese deixa a célula antes de ficar retida pela fosforilação. 
 
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No gráfico acima, pode-se perceber que, enquanto a glucose sanguínea se 
eleva acima de 5 mM, a atividade da hexocinase IV aumenta, mas a hexocinase I já 
está agindo próximo de sua não pode responder ao aumento da concentração Vmáx e 
da glucose. 
A hexocinase IV está sujeita à inibição pela interação reversível com uma 
proteína reguladora específica do fígado. A ligação é muito mais forte na presença 
do efetor alostérico frutose-6-fosfato. A glucose compete com a frutose-6-fosfato e 
causa a dissociação da proteína reguladora da hexocinase, removendo a inibição. 
 
 
 
Imediatamente após uma refeição rica em carboidratos, quando a glucose 
sanguínea está alta, esta entra nos hepatócitos via GLUT2 e ativa a hexocinase por 
esse mecanismo. Durante o jejum, quando os níveis de glucose no sangue 
diminuem para menos de 5 mM, a frutose-6-fosfato provoca a inibição da hexocinase 
IV pela proteína reguladora, de forma que o fígado não compete com outros órgãos 
pela glucose escassa. 
O mecanismo de inibição pela proteína reguladora é interessante: a proteína 
ancora a enzima dentro do núcleo, onde ela fica segregada das outras enzimas da 
glicólise no citosol. Quando a concentração da glucose no citosol se eleva, ela 
equilibra com a glucose no núcleo pelo transporte por meio dos poros nucleares. A 
glucose causa a dissociação da proteína reguladora, e a hexocinase passa para o 
citosol e inicia a fosforilação da glucose. 
 
 Fosfofrutocinase-1 (PFK-1) e frutose-1,6- fosfatase bi (FBPase-1): (glicólise e gluconeo) 
 
Durante a glicólise, ATP não é somente um substrato para a PFK-1, sendo 
também um produto final da via glicolítica. Quando a concentração celular alta de 
ATP sinaliza que ele está sendo produzido mais rapidamente do que está sendo 
consumido, ele inibe a PFK-1 por se ligar a um sítio alostérico na enzima, o que 
reduz sua afinidade pelo substrato frutose-6-fosfato. ADP e AMP, cujas 
concentrações aumentam à medida que o consumo de ATP suplanta a produção, 
atuam alostericamente para liberar a inibição pelo ATP. 
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O citrato, intermediário-chave na oxidação aeróbica do piruvato, dos ácidos 
graxos e dos aminoácidos, é também um regulador alostérico da PFK-1; 
concentração alta de citrato aumenta o efeito inibidor do ATP, reduzindo ainda mais 
o fluxo de glucose pela glicólise. O citrato, dessa forma, serve como um sinal 
intracelular de que a célula está satisfazendo suas necessidades de energia 
metabólica pela oxidação de ácidos graxos e proteínas. 
 
 
 
Na gluconeogênese, a FBPase-1 é fortemente inibida alostericamente pelo 
AMP. Quando o suprimento de ATP da célula está baixo – correspondendo a uma 
alta concentração de AMP , diminui a síntese de glucose, que requer ATP. –
 
 
 
Assim, estas etapas opostas nas vias glicolítica e gluconeogênica PFK-1 e –
FBPase-1 – são reguladas de uma forma coordenada e recíproca. Em geral, quando 
há concentração suficiente de acetil-CoA ou de citrato, ou quando uma alta 
proporção do adenilato da célula está na forma de ATP, a gluconeogênese é 
favorecida. Quando aumenta o nível de AMP, isso promove a glicólise pela 
estimulação da PFK-1 e promove a degradação do glicogênio pela ativação da 
glicogênio-fosforilase. 
 
Existe um mecanismo regulador adicional dessas duas enzimas. 
 Quando o nível de glucose no sangue diminui, o hormônio glucagon
sinaliza para o fígado produzir e liberar mais glucose e parar de consumi-la para 
suas próprias necessidades. Uma das fontes de glucose é o glicogênio armazenado 
no fígado; outra fonte é via gluconeogênese, usando piruvato, lactato, glicerol, ou 
determinados aminoácidos como material de partida. 
 Quando o nível de glucose sanguínea está alto, a sinaliza para o insulina
fígado usar o açúcar como combustível e como precursor na síntese e no 
armazenamento de glicogênio e triacilglicerol. 
A regulação hormonal rápida da glicólise e da gluconeogênese é mediada pela 
frutose-2,6-bifosfato (F26BP), um efetor alostérico das enzimas PFK-1 e FBPase-
1. 
 
 
 
 
 
 
 
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Quando a frutose-2,6-bifosfato se liga ao seu sítio alostérico na PFK-1, ela 
aumenta sua afinidade pelos inibidores alostéricos ATP e citrato. Em concentrações 
fisiológicas de seus substratos ATP e frutose-6-fosfato, e de seus efetores positivos 
ou negativos (ATP, AMP, citrato), a PFK-1 está praticamente inativa na ausência da 
frutose-2,6-bifosfato, cuja presença tem efeito oposto sobre a FBPase-1: ela reduz a 
afinidade pelo seu substrato, reduzindo a gluconeogênese. 
A concentração celular do regulador alostérico frutose-2,6-bifosfato é ajustada 
pelas taxas relativas de sua formação e degradação. Ela se forma pela fosforilação 
da frutose-6-fosfato, catalisada pela fosfofrutocinase-2 (PFK-2) e degradada pela 
frutose-2,6-bifosfatase (FBPase-2). 
 
 
 
 Observe que estas enzimas são distintas da PFK-1 e da FBPase-1. PFK-2 e 
FBPase-2 são duas atividades enzimáticas separadas de uma única proteína 
bifuncional. O equilíbrio destas duas atividades no fígado, que determina o nível 
celular da frutose-2,6-bifosfato, é regulado pelo glucagon e pela insulina. 
 
 
 
O glucagon estimula a adenilil-ciclase do fígado a produzir AMP a partir de c
ATP. O AMP ativa a PKA, que transfere um grupo fosforil para a proteína c
bifuncional PFK-2/FBPase-2. A fosforilação dessa proteína aumenta a atividade da 
FBPase-2 e inibe a PFK-2. Dessa maneira, o glucagon reduz aconcentração de 
frutose-2,6-bifosfato, inibindo a glicólise e aumentando a taxa de gluconeogênese. A 
produção de mais glucose permite ao fígado repor a glucose sanguínea em resposta 
ao glucagon. 
A insulina tem efeito oposto, uma vez que aumenta a atividade de PFK-2, 
levando ao aumento da concentração de frutose-2,6-bifosfato e, consequentemente, 
estimulando a glicólise e inibindo a gluconeogênese. A insulina faz com que a 
enzima bifuncional PFK-2/FBPase-2 seja desfosforilada pela PP2A. 
 
 RIBULOSE-5-FOSFATO: (via das pentoses-fosfato) 
 
No fígado, a ribulose-5-fosfato (produto da via das pentoses) medeia o 
aumento da glicólise que segue após a ingestão de uma refeição rica em 
carboidratos. A concentração de ribulose-5-fosfato aumenta à medida que a glucose 
entra no fígado e é convertida a glucose-6-fosfato, que entra tanto na via glicolítica 
como na via das pentoses. A ribulose-5-fosfato ativa a fosfoproteína-fosfatase 2A 
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(PP2A), a qual desfosforila a PFK-2/FBPase-2, ativando, assim, a PFK-2 e inibindo a 
FBPase-2, e o aumento da concentração de frutose-2,6-bifosfato estimula a glicólise, 
inibindo a gluconeogênese. 
A glicólise aumentada impulsiona a produção de acetil-CoA, enquanto o fluxo 
aumentado de hexoses através da via das pentoses-fosfato gera NADPH. Acetil-CoA 
e NADPH são os materiais de partida para a síntese de ácidos graxos. Dessa forma, 
uma ingestão rica em carboidratos faz com que aumente drasticamente esses 
substratos, fazendo, portanto, com que aumente a síntese de ácidos graxos. A 
ribulose-5-fosfato também aumenta a síntese de todas as enzimas necessárias na 
síntese de ácidos graxos, satisfazendo a predição a partir da análise do controle 
metabólico. 
 
 PIRUVATO-CINASE: (glicólise) 
 
As três isoenzimas da piruvato-cinase são inibidas alostericamente por altas 
concentrações de ATP, acetil-CoA e ácidos graxos de cadeia longa, ao passo que o 
acúmulo de frutose-1,6-bifosfato desencadeia sua ativação. O acúmulo de alanina, 
que é sintetizada a partir do piruvato em uma única etapa, inibe alostericamente a 
piruvato-cinase, reduzindo a velocidade de produção de piruvato na glicólise. 
A isoenzima do fígado (forma L) também é regulada hormonalmente. O 
glucagon ativa a PKA, que fosforila a isoenzima L da piruvato-cinase, inativando-a. 
Quando os níveis de glucagon diminuem, uma proteína-fosfatase (PP) desfosforila a 
piruvato-cinase, ativando-a. Esse mecanismo impede que o fígado degrade glucose 
pela glicólise quando a glucose sanguínea estiver baixa. Em vez disso, o fígado 
exporta glucose. A isoenzima do músculo (forma M) não é afetada por esse 
mecanismo de fosforilação. 
No músculo, o efeito do aumento da concentração de AMPc é bem diferente. 
Em resposta à adrenalina, o AMPc ativa a degradação do glicogênio e a glicólise e 
fornece o combustível necessário para a resposta de luta ou fuga. 
 
 
 
 
 PIRUVATO-CARBOXILASE e PEP-CARBOXICINASE (gluco neogênese): 
 
Na conversão de piruvato a glucose, o primeiro ponto de controle determina o 
destino do piruvato na mitocôndria: 
I) Sua conversão a acetil-CoA (pelo complexo da PDH) para suprir o ciclo do 
ácido cítrico; 
II) Ou sua conversão a oxaloacetato (pela piruvato-carboxilase) para iniciar o 
processo de gluconeogênese. 
 
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Quando os ácidos graxos estão disponíveis como combustíveis, sua 
degradação nas mitocôndrias do fígado gera acetil-CoA, um sinal que indica que não 
é necessária oxidação adicional de glucose para combustível. A acetil-CoA é um 
modulador alostérico positivo da piruvato-carboxilase e negativo da piruvato-
desidrogenase, por meio de uma proteína-cinase que inativa a desidrogenase. 
Quando as necessidades energéticas da célula estão satisfeitas, a fosforilação 
oxidativa é reduzida, o NADH aumenta em relação NAD e inibe o ciclo do ácido +
cítrico, e a acetil-CoA se acumula. A concentração aumentada da acetil-CoA inibe o 
complexo da PDH, diminuindo a formação de acetil-CoA a partir de piruvato, e 
estimula a gluconeogênese pela ativação da piruvato-carboxilase, permitindo a 
conversão do excesso de piruvato em oxaloacetato (e no final, em glucose). 
O oxaloacetato assim formado é convertido em fosfoenolpiruvato (PEP) na 
reação catalisada pela PEP-carboxicinase. Nos mamíferos, a regulação dessa 
enzima-chave ocorre principalmente no nível de sua síntese e degradação, em 
resposta a sinais hormonais e dietéticos. 
 
 
 
 
3) Regulação integrada das diferentes vias de carboidratos: 
 
 
 Após a ingestão de uma refeição rica em carboidratos: 
 
A elevação da glucose sanguínea provoca a liberação de insulina. Nos 
hepatócitos, a insulina tem dois efeitos imediatos: ela inativa a GSK3, agindo por 
meio de uma cascata já estudada (vide metabolismo do glicogênio“ ”), e ativa uma 
proteína-fosforilase, talvez a PP1. Estas duas ações ativam totalmente a glicogênio-
sintase. A PP1 também inativa a glicogênio-fosforilase e a fosforilase-cinase pela a
desfosforilação de ambas, interrompendo de forma efetiva a degradação do 
glicogênio. A glucose entra no hepatócito por meio do transportador de alta 
capacidade GLUT2, sempre presente na membrana plasmática, e a glucose 
intracelular elevada leva à dissociação da hexocinase IV (glucocinase) de sua 
proteína reguladora nuclear. A hexocinase IV entra no citosol e fosforila a glucose, 
estimulando a glicólise, além de fornecer o precursor para a síntese de glicogênio. 
Sob estas condições, os hepatócitos usam o excesso de glucose do sangue para 
sintetizar glicogênio, até o limite de 10% do peso total do fígado. 
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 Entre as refeições ou durante um jejum prolongado: 
 
A queda da glucose sanguínea provoca a liberação de glucagon, o qual, agindo 
por meio de uma cascata (vide metabolismo do glicogênio“ ”), ativa a PKA. Esta 
enzima medeia todos os efeitos do glucagon. Ela fosforila a fosforilase-cinase, 
ativando-a e levando à ativação da glicogênio-fosforilase. Ela também fosforila a 
glicogênio-sintase, inativando-a e bloqueando a síntese de glicogênio. Além disso, 
ela fosforila a PFK-2/FBPase-2, levando a uma redução na concentração do 
regulador frutose-2,6-bifosfato, que tem o efeito de inativar a enzima glicolítica PFK-
1 e de ativar a enzima gluconeogênica FBPase-1. Por fim, ela também fosforila e 
inativa a enzima glicolítica piruvato-cinase. Sob estas condições, o fígado produz 
glucose-6-fosfato pela degradação do glicogênio e pela gluconeogênese, e para de 
usar a glucose na glicólise ou na síntese de glicogênio, maximizando a quantidade 
de glucose que pode ser liberada para o sangue. Esta liberação de glucose é 
possível somente no fígado e no rim, uma vez que outros tecidos não possuem 
glucose-6-fosfatase. 
 
 
 
 
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 Durante uma situação de luta ou fuga: 
 
A fisiologia do músculo esquelético difere da do fígado em três aspectos 
importantes para a discussão sobre regulação metabólica: 
 
1. O músculo usa seu glicogênio armazenado somente para as suas próprias 
necessidades; 
2. Quando passa do repouso para a contração vigorosa, o músculo sofre 
mudanças muito grandes em sua demanda por ATP, a qual é suprida pela 
glicólise; 
3. O músculo não possui a maquinaria enzimática para a gluconeogênese. 
 
 
 
A regulação do metabolismo de carboidratos no músculo reflete estas 
diferenças em relação ao fígado. Em primeiro lugar, os miócitos não possuem 
receptores para o glucagon. Em segundo lugar, a isoenzima muscular da piruvato-
cinase não é fosforilada pela PKA, e assim a glicólise não é interrompida quando a 
concentração de AMPc estiver alta. Na verdade, o AMP aumenta a velocidade da c
glicólise no músculo, provavelmente por ativar a glicogênio-fosforilase. Quando a 
adrenalina é liberada no sangue em uma situação de luta ou fuga, a PKA é ativada 
pela elevação da AMPc e fosforila e ativa a glicogênio-fosforilase-cinase. A 
consequente fosforilação e ativação da glicogênio-fosforilase resulta em degradação 
mais rápida do glicogênio. A adrenalina não é liberada em condições de baixo 
estresse, mas, com cada estímulo neuronal da contração muscular, a concentração 
de Ca aumenta brevemente e ativa a fosforilase-cinase por meio da subunidade de 2+
calmodulina. A elevação da insulina provoca aumento de síntese do glicogênio nos 
miócitos pela ativação da PP1 e inativação da GSK3. Ao contrário do hepatócitos, os 
miócitos têm uma reserva de transportadores GLUT4 sequestrada em vesículas 
intracelulares. A insulina provoca seu deslocamento para a membrana plasmática, 
onde eles permitem o aumento na captação de glucose. Consequentemente, os 
miócitos ajudam a baixar a glucose sanguínea em resposta à insulina, porque 
aumentam a taxa de captação de glucose, a síntese de glicogênio e a glicólise. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS 
 
 
1) Digestão de proteínas: 
 
1.1) Localização: 
 
A digestão de proteínas ingeridas até seus aminoácidos constituintes ocorre no 
trato gastrintestinal, mais especificamente no estômago e no intestino delgado. 
 
 
1.2) Enzimas envolvidas e seus mecanismos de ativação: 
 
A chegada de proteína da dieta ao estomago estimula a mucosa gástrica a 
secretar o hormônio gastrina, que, por sua vez, estimula a secreção de acido 
clorídrico pelas células parietais e pepsinogênio pelas células principais das glândulas 
gástricas. A acidez do suco gástrico (pH 1,0 a 2,5) permite que ele funcione tanto 
como um antisséptico, matando a maior parte das bactérias e de outras células 
estranhas ao organismo, quanto como um agente desnaturante, desenovelando 
proteínas globulares e tornando suas ligações peptídicas internas mais suscetíveis à 
hidrólise enzimática. O pepsinogênio é convertido na ativa por meio de uma pepsina
clivagem autocatalisada (mediada pelo próprio pepsinogênio) que ocorre apenas em 
pHs baixos. No estômago, a pepsina hidrolisa as proteínas ingeridas, atuando em 
ligações peptídicas em que o resíduo de aminoácido localizado na porção 
aminoterminal provém dos aminoácidos aromáticos Phe, Trp e Tyr, clivando longas 
cadeias polipeptídicas em uma mistura de peptídeos menores. 
 
 
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Na medida em que o conteúdo ácido do estômago passa para o intestino 
delgado, o baixo pH desencadeia a secreção do hormônio secretina na corrente 
sanguínea. A secretina estimula o pâncreas a secretar bicarbonato no intestino 
delgado para neutralizar HCl gástrico, aumentando abruptamente o pH, que fica 
próximo a 7,0. A digestão das proteínas prossegue agora no intestino delgado. A 
chegada de aminoácidos no duodeno determina a liberação para o sangue do 
hormônio colecistocinina, que estimula a secreção de diversas enzimas pancreáticas, 
cujas atividades são ótimas em pH 7,0 a 8,0. O tripsinogênio, o quimiotripsinogênio e 
as procarboxipeptidases A e B (zimogênios da tripsina quimiotripsina, e 
carboxipeptidases A e B) são sintetizados e secretados pelas células exócrinas do 
pâncreas. O tripsinogênio é convertido a tripsina pela enteropeptidase , uma enzima 
proteolítica secretada pelas células intestinais. A tripsina livre catalisa então a 
conversão de moléculas adicionais de tripsinogênio em tripsina. A tripsina também 
ativa o quimiotripsinogênio, as procarboxipeptidases e a proelastase. 
A tripsina e a quimiotripsina continuam a hidrólise dos peptídeos produzidos pela 
tripsina no estômago. Esse estágio da digestão proteica é realizado com grande 
eficiência, pois a pepsina, a tripsina e a quimiotripsina apresentam especificidades 
distintas quanto aos aminoácidos sobre os quais atuam. A degradação de pequenos 
peptídeos no intestino delgado é então completada por outras peptidases intestinais. 
Estas incluem as carboxipeptidases A e B, as quais removem sucessivamente 
resíduos da extremidade carboxil dos peptídeos, e uma , que aminopeptidase 
hidrolisa sucessivamente resíduos da extremidade amino de peptídeos pequenos. A 
mistura resultante de aminoácidos livres é transportada para dentro das células 
epiteliais que revestem o intestino delgado, através das quais os aminoácidos 
chegarão aos capilares sanguíneos nas vilosidades e serão levados até o fígado. 
 
 
 
2) Absorção de dipeptídeos, tripeptídeos e aminoácidos: 
 
2.1) Mecanismos de transporte na membrana celular: 
 
 Transferência passiva por difusão simples: 
Ocorre principalmente com aminoácidos livres. Quanto maior for seu caráter 
hidrofóbico (neutro) e seu gradiente de concentração através da membrana, 
maior será a taxa de difusão simples. 
 
 Transferência passiva por difusão facilitada: 
Ocorre principalmente com aminoácidos livres e é mediada por carreadores 
independentes de Na e ATP. +
 
As transferências passivas são importantes para equilibrar a concentração de 
aminoácidos transportados através da membrana. 
 
 Transferência ativa por cotransporte: 
Ocorre com aminoácidos livres, di e tripeptídeos. Mediada por carreadores, é 
capaz de bombear contra o gradiente de concentração, havendo, pois, gasto 
energético. 
 Aminoácidos livres: cotransportados juntamente com Na+ e depende do 
gradiente eletroquímico gerado pela bomba de Na . É um transporte ativo +/K+
secundário. 
 Di e tripeptídeos: cotransportados com H , mantido pelo cotransporte Na + +/H+
na membrana borda de escova em resposta ao gradiente de Na . É um +
transporte ativo terciário. 
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3) Degradação de aminoácidos: 
 
3.1) Transdesaminação:No fígado, a primeira etapa do catabolismo da maioria dos L-aminoácidos é a 
remoção de seus grupos α-amino, realizada pelas ou aminotransferases
transaminases. Essas reações de transamin ação consistem na transferência do 
grupo α-amino para o carbono α do α cetoglutarato, liberando o correspondente α- -
cetoácido, análogo do aminoácido. 
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O efeito das reações de transaminação é a coleta de grupos amino, a partir de 
diferentes aminoácidos, na forma de L-glutamato. O glutamato então funciona como 
doador de grupos amino para vias biossintéticas ou para vias de excreção, que levam 
à eliminação de produtos nitrogenados não utilizados. 
As células contêm diferentes tipos de aminotransferases, sendo que todas elas 
apresentam o mesmo grupo prostético e o mesmo mecanismo de reação. O grupo 
prostético é o piridoxal-fosfato (PLP). Seu principal papel nas células é o metabolismo 
de moléculas com grupos amino. O PLP funciona como um carreador intermediário de 
grupos amino no sítio ativo das aminotransferases. Ele sofre transformações 
reversíveis entre sua forma aldeídica, o piridoxal-fosfato, que pode aceitar um grupo 
amino, e sua forma aminada, a piridoxamina-fosfato, que pode doar seu grupo amino 
para um α-cetoácido. 
O L-glutamato formado pela transaminação necessita que o grupamento amino a 
ele ligado seja removido e preparado para excreção. Dessa forma, nos hepatócitos, o 
glutamato é transportado do citosol para a mitocôndria, onde sofre desaminação 
oxidativa, catalisada pela L-glutamato-desidrogenase (presente na matriz 
mitocondrial de mamíferos) única enzima que utiliza NAD ou NADP como aceptor – + +
de equivalentes redutores. Segue a reação catalisada por essa enzima: 
 
 
 
 
A ação combinada de uma aminotransferase e da glutamato-desidrogenase é 
conhecida como . transd esaminação
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Uns poucos aminoácidos contornam a via de transdesaminação e sofrem 
diretamente desaminação oxidativa. O destino do NH produzido por qualquer 4+
desses processos de desaminação é discutido à frente. O α-cetoglutarato formado a 
partir de desaminação do glutamato pode ser utilizado no ciclo do ácido cítrico e para 
a síntese de glucose. 
Em muitos tecidos, incluindo o encéfalo, alguns processos como a degradação 
de nucleotídeos geram amônia livre. Por ser muito tóxica, na maioria dos animais, a 
maior parte dessa amônia livre é convertida em um composto não tóxico antes de ser 
exportada dos tecidos extra-hepáticos para o sangue e, dessa forma, é transportada 
até o fígado ou até os rins. Essa amônia livre produzida nos tecidos combina-se com 
o glutamato pela ação da , produzindo glutamina. Segue a glutamina-sintetase
reação, que ocorre em duas etapas: 
 
 
 
A glutamina é uma forma de transporte não tóxico para a amônia; ela 
normalmente está presente no sangue em concentrações muito maiores que os 
demais aminoácidos. A glutamina também serve como fonte de grupos amino em 
várias reações biossintéticas. 
Na maioria dos animais terrestres, a glutamina que excede as necessidades de 
biossíntese é transportada pelo sangue para o intestino, fígado e rins para ser 
processada. Nesses tecidos, o nitrogênio amídico é liberado como íon amônio na 
mitocôndria, onde a enzima converte glutamina em glutamato e . O glutaminase NH4+
NH4+ do intestino e dos rins é transportado no sangue para o fígado. No fígado, a 
amônia de todas essas fontes é utilizada na síntese de ureia. 
 
 
 
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3.2) Ciclo da glucose-alanina: 
 
A alanina também transporta grupos amino para o fígado em uma forma não 
tóxica, por meio do . No músculo e em alguns outros tecidos ciclo da glucose-alanina
que degradam aminoácidos como combustível, os grupos amino são coletados na 
forma de glutamato por transaminação. O glutamato pode ser convertido em 
glutamina para transporte ao fígado (como descrito anteriormente), ou pode transferir 
seu grupo α-amino para o piruvato, um produto da glicólise muscular facilmente 
disponível, pela ação da . A alanina assim produzida alanina-aminotransferase
passa para o sangue e segue para o fígado. No citosol dos hepatócitos, a alanina-
aminotransferase transfere o grupo amino da alanina para o α-cetoglutarato, formando 
piruvato e glutamato. O piruvato é utilizado para produzir glucose (pela 
gluconeogênese), que é devolvida ao músculo. O glutamato pode, por sua vez, entrar 
na mitocôndria, onde a reação da enzima glutamato-desidrogenase produz 
esqueletos carbonados e libera NH , ou pode sofrer transaminação com o 4+
oxaloacetato para formar aspartato, outro doador para a síntese de ureia. 
 
 
 
 
3.3) Ciclo da ureia e sua regulação: 
 
Nos indivíduos ureotélicos (excretam o nitrogênio amínico na forma de ureia), a 
amônia depositada na mitocôndria dos hepatócitos é convertida em ureia no ciclo da 
ureia. A produção de ureia ocorre quase que exclusivamente no fígado, sendo o 
destino da maior parte da amônia canalizada para esse órgão. A ureia passa para a 
circulação sanguínea e chega aos rins, sendo excretada na urina. 
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Um grupo amino entra no ciclo da ureia como carbamoil-fosfato, formado na 
matriz a partir do NH por catálise da 4+ carbamoil-fosfato-sintetase I; o outro entra 
como aspartato, produzido na matriz pela transaminação entre oxaloacetato e 
glutamato, catalisada pela . O ciclo da ureia consiste em aspartato- aminotransferase
quatro passos: 
1. Formação de citrulina a partir de ornitina e carbamoil-fosfato, com catálise da 
enzima (entrada do primeiro grupo amino); a ornitina-transcarbamoilase
citrulina passa para o citosol; 
2. Formação de arginino-succinato, pela formação de um intermediário citrulil-
AMP, reação catalisada pela (entrada do arginino-succinato-sintetase
segundo grupo amino); 
3. Formação da arginina a partir do arginino-succinato, catalisada pela 
arginino-succinase; essa reação libera fumarato, que entra no ciclo do 
ácido cítrico; 
4. Formação de ureia a partir da arginina por meio da ; esta reação arginase
também regenera a ornitina, recomeçando o ciclo. 
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O fluxo de nitrogênio através do ciclo da ureia em um determinado animal varia 
com a dieta: 
I) Ingestão dietética basicamente proteica os esqueletos carbonadosdos –
aminoácidos são utilizados para combustível, produzindo muita ureia a partir 
dos grupos amino excedentes; 
II) Jejum prolongado a degradação de proteína muscular começa a suprir boa –
parte da energia metabólica do organismo, fazendo com que a produção de 
ureia também aumente significativamente. 
 
Essas alterações de demanda com relação à atividade do ciclo da ureia são 
realizadas, a longo prazo, pela regulação das velocidades de síntese das quatro 
enzimas do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato-sintetase I, no fígado. Essas cinco 
enzimas são sintetizadas em taxas mais altas em animais em jejum e em animais 
com dietas de alto conteúdo protéico, em comparação a animais alimentados cujas 
dietas contenham principalmente carboidratos e gorduras. Animais com dietas 
desprovidas de proteínas produzem níveis mais baixos das enzimas do ciclo da ureia. 
Em uma escala de tempo mais curta, a regulação alostérica de pelo menos uma 
enzima-chave ajusta o fluxo através do ciclo da ureia. A primeira enzima da via, a 
carbamil-fosfato-sintetase I, é ativada alostericamente por , que é N-acetil-glutamato
sintetizado a partir de acetil-CoA e glutamato pela . Em N-acetil-glutamato-sintase
vegetais e micro-organismos, essa enzima catalisa a primeira etapa na síntese de 
novo de arginina a partir do glutamato, mas, nos mamíferos, a atividade da N-acetil-
glutamato-sintase no fígado tem uma função puramente reguladora (mamíferos não 
possuem as demais enzimas necessárias para a conversão de glutamato em 
arginina). Os níveis estacionários de N-acetil-glutamato são determinados pelas 
concentrações de glutamato e acetil-CoA (substratos da N-acetil-glutamato-sintase) e 
arginina (um ativador da N-acetil-glutamato-sintase e, portanto, um ativador do ciclo 
da ureia). 
 
 
 
 
3.4) Integração do ciclo da ureia com o ciclo do ácido cítrico: 
 
Uma vez que o fumarato produzido na reação da arginino-succinase também é 
um intermediário do ciclo do ácido cítrico, os ciclos estão, a principio, interconectados 
– em um processo que foi apelidado de o “biciclo de Kebs” (uma vez que o ciclo do 
ácido cítrico e o ciclo da ureia foram descritos pela primeira vez por Krebs). Contudo, 
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cada ciclo opera independentemente, e a comunicação entre eles depende do 
transporte de intermediários-chave entre a mitocôndria e o citosol. Diversas enzimas 
do ciclo do ácido cítrico, incluindo a fumarase e a malonato-desidrogenase, também 
estão presentes como isoenzimas no citosol. O fumarato gerado na síntese de 
arginina no citosol pode, assim, ser convertido em malato no citosol, e esses 
intermediários podem ser posteriormente metabolizados no citosol ou transportados 
para o interior da mitocôndria, para utilização no ciclo do ácido cítrico. O aspartato 
formado na mitocôndria por transaminação entre o oxaloacetato e o glutamato pode 
ser transportado para o citosol, onde atua como doador de nitrogênio na reação do 
ciclo da ureia catalisada pela arginino-succinato-sintetase. Essas reações, que 
constituem o desvio aspartato-arginino-succinato, fornecem elos metabólicos entre 
essas vias separadas, pelos quais os grupos amino e os esqueletos de carbono dos 
aminoácidos são processados. 
 
Abaixo, representação do “biciclo de Krebs”: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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METABOLISMO DE LIPÍDEOS 
 
 
1) Digestão, absorção, transporte e armazenamento de TAG: 
 
 
 
As micelas mistas de sais biliares e triacilgliceróis, formadas no duodeno a partir 
da gordura ingerida na dieta, aumentam muito a fração das moléculas de lipídeo 
acessíveis à ação das lipases hidrossolúveis no intestino. A ação dessas lipases 
converte os triacilgliceróis em monoacilgliceróis e diacilgliceróis, em ácidos graxos 
livres e em glicerol. 
Esses produtos da ação da se difundem para dentro das lipase pancreática
células epiteliais que revestem a superfície intestinal (a mucosa intestinal), onde eles 
são reconvertidos em triacilgliceróis e empacotados, juntamente com o colesterol da 
dieta e proteínas específicas, em agregados de lipoproteínas chamadas de 
quilomícrons. 
 
 
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As são proteínas de ligação a lipídeos no sangue, apolipoproteínas
responsáveis pelo transporte de triacilgliceróis, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de 
colesteril entre os órgãos. As apolipoproteínas se combinam com os lipídeos para 
formar várias classes de partículas , agregados esféricos com de lipoproteínas
lipídeos hidrofóbicos no centro e cadeias laterais hidrofílicas de proteínas e grupos 
polares de lipídeos na superfície. 
As porções proteicas das lipoproteínas são reconhecidas por receptores nas 
superfícies celulares. Na absorção de lipídeos no intestino, os quilomícrons, que 
contêm a apolipoproteína C-II (apoC-II), se deslocam da mucosa intestinal para o 
sistema linfático e então entram no sangue, que os carrega para os músculos e para o 
tecido adiposo. Nos capilares desses tecidos, a enzima extracelular lipase 
lipoproteica, ativada pela apoC-II, hidrolisa os triacilgliceróis em ácidos graxos e 
glicerol, que são absorvidos pelas células nos tecidos-alvo. 
 
 No músculo, os ácidos graxos são oxidados para obter energia; 
 No tecido adiposo, eles são reesterificados para armazenamento na forma de 
triacilgliceróis. 
 
Os remanescentes dos quilomícrons, contendo ainda colesterol e 
apolipoproteínas, deslocam-se no sangue até o fígado, onde são captados por 
endocitose mediada pelos receptores para as suas apolipoproteínas. Os 
triacilgliceróis que entram no fígado por essa via podem ser oxidados para fornecer 
energia ou ser precursores para a síntese de corpos cetônicos. 
Quando a dieta contém mais ácidos graxos do que o necessário imediatamente 
como combustível ou como precursores, o fígado os converte em triacilgliceróis, que 
são empacotados com apolipoproteínas específicas em VLDLs (lipoproteínas de 
densidade muito baixa). O excesso de carboidratos na dieta também pode ser 
convertido em triacilgliceróis no fígado e exportado como VLDLs. As VLDLs são 
transportadas no sangue até o tecido adiposo, onde os triacilgliceróis são removidos e 
armazenados em gotículas lipídicas dentro dos adipócitos. 
A perda de triacilgliceróis converte parte de VLDL em IDL (lipoproteínas de 
densidade intermediária); a remoção adicional de triacilgliceróis das VLDLs produz 
LDLs (lipoproteínas de baixa densidade). Muito ricas em colesterol e ésteres de 
colesterila e contendo apo-B como sua principal apolipoproteína, as LDLs transportam 
colesterol para os tecidos extra-hepáticos que possuem receptores específicos na 
membrana plasmática, que reconhecem a apoB- 100.
O quarto dos principais tipos de lipoproteínas, a , origina-se no fígado e no HDL
intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteína que contêm 
relativamente pouco colesterol e ésteres de colesterila. Na sua superfície, além da 
apoA-I, apoC-I e apoC-II, existe a enzima lecitina-colesterol-aciltransferase(LCAT), que converte o colesterol e a lecitina dos remanescentes do quilomícron e da 
VLDL em éster de colesterila, dando início à formação do núcleo da HDL, 
transformando a sua forma nascente (em forma de disco) em uma partícula de HDL 
madura, de forma esférica. Esta lipoproteína rica em colesterol retorna então ao 
fígado, onde é descarregada; parte desse colesterol é convertido em sais biliares. 
A HDL pode ser captada pelo fígado por endocitose mediada por receptor, mas 
pelo menos parte do colesterol contido na HDL é fornecida para outros tecidos por um 
mecanismo novo. A HDL pode ligar-se a proteínas receptoras na membrana 
plasmática chamadas de SR-BI, presentes nos tecidos hepático e esteroidogênicos, a 
glândula adrenal. Esses receptores não promovem endocitose, mas sim a 
transferência parcial e seletiva do colesterol e de outros lipídeos da HDL para dentro 
da célula. A HDL desprovida desses componentes então dissocia-se e volta a circular 
na corrente sanguínea, extraindo mais lipídeos dos quilomícrons e das VLDLs 
remanescentes. 
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A HDL vazia também pode captar colesterol armazenado em tecidos extra-
hepáticos e transportá-lo para o fígado, em vias chamadas de transporte reverso do 
colesterol. Em uma via de transporte reverso, a interação da HDL nascente com os 
receptores SR-BI em células ricas em colesterol ativa o movimento passivo do 
colesterol presente na superfície celular para a HDL, que o transporta de volta para o 
fígado. Em uma segunda via, a apoA-I na HDL vazia interage com um transportador 
ativo, a proteína ABC1, em células ricas em colesterol, a apoA-I (e presumivelmente a 
HDL) é captada por endocitose e, então, novamente secretada com uma carga de 
colesterol que é transportada para o fígado. 
 
 
 
 
 Mecanismo de captação de colesterol por endocitose mediada por receptor: 
 
 
 
 
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Cada partícula de LDL na corrente sanguínea contém apoB-100, a qual é 
reconhecida por proteínas que são receptores de superfície específicos, os 
receptores de LDL, em células que precisam captar colesterol. A ligação da LDL ao 
receptor de LDL inicia a endocitose, transferindo a LDL ao seu receptor para o 
interior da célula dentro de um endossomo. O endossomo funde-se com um 
lisossomo, o qual contém enzimas que hidrolisam os ésteres de colesterila, liberando 
colesterol e ácidos graxos no citosol. A apoB- da LDL também é degradada em 100 
aminoácidos, que são liberados para o citosol. O receptor de LDL, no entanto, 
escapa da degradação e retorna para a superfície celular, para atuar novamente na 
captação de LDL. A apoB-100 também está presente na VLDL, mas o seu domínio 
de ligação ao receptor não está disponível para a interação com o receptor de LDL; 
a conversão de VLDL em LDL expõe o domínio de ligação ao receptor da apoB-100. 
O colesterol que entra nas células por essa via pode ser incorporado nas 
membranas ou reesterificado pela ACAT para armazenamento no interior de 
gotículas citosólicas de lipídeos. O acúmulo do excesso de colesterol intracelular é 
prevenido pela redução da velocidade de sua síntese, quando colesterol suficiente 
está disponível a partir da LDL presente no sangue. 
O receptor de LDL também liga apoE e exerce um papel significativo na 
captação hepática de remanescentes de quilomícrons e de VLDL. No entanto, se os 
receptores de LDL não estão disponíveis, remanescentes de VLDL e de 
quilomícrons ainda são captados pelo fígado, mesmo que LDL não o seja. Isso 
indica a presença de um sistema de apoio para a endocitose mediada por receptor 
de remanescentes de VLDL e de quilomícrons. Um receptor de apoio é a proteína 
relacionada ao receptor de lipoproteína (LRP), que liga tanto a apoE como uma 
diversidade de outros ligantes. 
 
 
2) Mobilização: 
 
2.1) Via de sinalização intracelular, ativação de lipases e transporte de AG no 
sangue: 
 
Quando os hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os 
triacilgliceróis armazenados no tecido adiposo são mobilizados (retirados do 
armazenamento) e transportados aos tecidos (musculatura esquelética, coração e 
córtex renal) nos quais os ácidos graxos podem ser oxidados para a produção de 
energia. 
 
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O hormônio glucagon, secretado em resposta aos baixos níveis de glucose no 
sangue, (1) liga-se ao seu receptor na membrana do adipócito e, assim, estimula a (2)
adenilil-ciclase, via uma proteína G, a produzir AMPc. Isso ativa a PKA, que fosforila 
(3) a lipase sensível a hormônio e as moléculas de perilipina na superfície da (4)
gotícula lipídica. A fosforilação da perilipina permite que a enzima lipase sensível a 
hormônio tenha acesso à superfície da gotícula lipídica, onde ela hidrolisa os (5)
triacilgliceróis a ácidos graxos livres. Os ácidos graxos saem do adipócito, se ligam (6)
à albumina sérica no sangue, onde são transportados; eles são liberados da albumina 
e (7) entram em um miócito por meio de um transportador específico de ácidos 
graxos. No miócito, os ácidos graxos são oxidados a CO , e a energia da oxidação (8) 2
é conservada em ATP, que abastece a contração muscular e outros tipos de 
metabolismo que necessitam de energia no miócito. 
 
Cerca de 95% da energia biologicamente disponível dos triacilgliceróis residem 
nas suas três cadeias longas de ácidos graxos; apenas 5% são fornecidos pela 
porção glicerol. O glicerol liberado pela ação da lipase é fosforilado pela glicerol-
cinase, e o glicerol-3-fosfato resultante é oxidado a diidroxicetona-fosfato. A enzima 
glicolítica triose-fosfato-isomerase converte esse composto em gliceraldeído-3-fosfato, 
que é oxidado na glicólise. 
 
 
 
 
2.2) Esterificação de AG com a CoA e transporte para a matriz mitocondrial via 
sistema de carnitinas: 
 
Os ácidos graxos com comprimento de cadeia de 12 carbonos ou menos entram 
na mitocôndria sem a ajuda de transportadores de membrana. Aqueles com 14 
carbonos ou mais, que constituem a maioria dos ácidos graxos livres obtidos na dieta 
ou liberados do tecido adiposo, não conseguem passar diretamente através das 
membranas mitocondriais, sendo necessária a passagem pelo circuito da carnitina. 
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 PRIMEIRA REAÇÃO: esterificação (ativação) dos ácidos graxos com a CoA no 
citosol. 
É catalisada pelas , presentes na membrana mitocondrial acil-CoA-sintetases
externa, que catalisam a reação geral: 
 
Ácido graxo + CoA + ATP acil graxo-CoA + AMP + PP i 
 
Assim, as acil-CoA-sintetases catalisam a formação de uma ligação tioéster entre o 
grupo carboxil do ácidograxo e o grupo tiol da coenzima A para produzir uma acil 
graxo-CoA, acoplada à clivagem do ATP em AMP e PP . A reação ocorre em dois i
passos e envolve um intermediário. 
 
 
 
Os ésteres de acil graxo-CoA formados no lado citosólico da membrana externa da 
mitocôndria podem ser transportados para dentro da mitocôndria e oxidados para 
produzir ATP, ou podem ser utilizados no citosol para sintetizar lipídeos de 
membrana. 
 
 SEGUNDA REAÇÃO: transesterificação dos ácidos graxos com a carnitina na 
mitocôndria. 
Os ácidos graxos destinados à oxidação mitocondrial estão transitoriamente 
ligados ao grupo hidroxil da , formando acil graxo-carnitina. Essa carnitina
transesterificação é catalisada pela carnitina-acil-transferase I, na membrana 
externa mitocondrial. A passagem para o espaço intermembranas ocorre por meio 
de grandes poros (formados pela proteína porina) na membrana externa. O éster 
de acil graxo-carnitina então entra na matriz pela difusão facilitada por meio do 
transportador acil-carnitina/carnitina da membrana mitocondrial interna. 
 
 TERCEIRA REAÇÃO: transporte e transesterificação de volta a CoA. 
O grupo acil graxo é transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial 
pela carnitina-acil-transferase II. Essa isoenzima, localizada na face interior da 
membrana mitocondrial interna, regenera a acil graxo-CoA e a libera, juntamente 
com a carnitina livre, dentro da matriz. A carnitina retorna ao espaço 
intermembranas por meio do transportador acil-carnitina/carnitina. 
 
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Esse processo de transferência de ácidos graxos para dentro da mitocôndria liga 
dois reservatórios de coenzima A e de acil graxo-CoA: um no citosol e outro na 
mitocôndria. A coenzima A na matriz mitocondrial é amplamente utilizada na 
degradação oxidativa do piruvato, dos ácidos graxos e de alguns aminoácidos, 
enquanto a coenzima A citosólica é utilizada na biossíntese de ácidos graxos. A acil 
graxo-CoA do citosol pode ser utilizada para a síntese de lipídeos de membrana ou 
pode ser transportada para dentro da matriz mitocondrial para oxidação e produção 
de ATP. A conversão ao éster de carnitina compromete a porção acil graxo com o 
destino oxidativo. 
O processo de entrada mediado pela carnitina é o passo limitante para a 
oxidação dos ácidos graxos na mitocôndria e é um ponto de regulação. 
 
 
 
3) Catabolismo de AG: 
 
A oxidação mitocondrial de ácidos graxos ocorre em três etapas: 
 
1. Um ácido graxo de cadeia longa é oxidado para produzir resíduos de acetil na 
forma de acetil-CoA, processo denominado β-oxidação; 
2. Os grupos acetil são oxidados a CO no ciclo do ácido cítrico; 2
3. Os elétrons derivados das oxidações das etapas 1 e 2 passam ao O por meio da 2
cadeia respiratória mitocondrial, fornecendo a energia para a síntese de ATP por 
fosforilação oxidativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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3.1) Beta-oxidação: função, etapas e produtos; saldo energético: 
 
Consiste de quatro reações catalisadas por enzimas e tem por função produzir 
acetil-CoA. 
A primeira reação é uma desidrogenação da acil graxo-CoA, produzindo uma 
ligação dupla (de configuração trans) entre os átomos de carbono α e β. Os elétrons 
removidos são transferidos para o FAD, que se torna FADH e transfere esses 2
elétrons imediatamente para um transportador de elétrons da cadeia respiratória 
mitocondrial. 
Na , água é adicionada à ligação dupla, com auxílio de uma segunda reação
enzima (enoil-CoA-hidratase) que só age em ligações trans; na terceira reação, ocorre 
novamente uma desidrogenação e o aceptor de elétrons é o NAD . O NADH formado +
transfere seus elétrons para outro transportador da cadeia respiratória. 
A quarta reação (última) consiste na reação com uma CoA livre, removendo um 
fragmento de dois carbonos na forma de acetil-CoA da extremidade carboxílica do 
ácido graxo original. 
A regulação dessas reações ocorre na etapa 3, inibida por alta razão de 
[NADH]/[NAD] e na , inibida por alta concentração de acetil-CoA. etapa 4
 
 
 
Os quatro passos da β-oxidação são repetidos para produzir acetil-CoA e ATP. 
Em uma passagem por esse processo, 1 acetil-CoA, 2 pares de elétrons e 4 prótons 
(H+) são removidos da acil graxo-CoA de cadeia longa. 
Cada molécula de FADH formada doa um par de elétrons para o transportador 2
da cadeia respiratória, sendo resultante cerca de 1,5 molécula de ATP. Similarmente, 
cada NADH doa um par de elétrons para o outro transportador mitocondrial, 
resultando em 2,5 moléculas de ATP no fim. Assim, a cada unidade de dois carbonos 
retirada da acil graxo-CoA em uma sequência da β-oxidação são produzidas quatro 
moléculas de ATP. Além disso, também é produzida água nesse processo, sendo que 
a cada dois pares de elétrons doados pelas coenzimas ao O produz-se uma H 2 2O.
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Em animais hibernantes, a oxidação de ácidos graxos fornece energia 
metabólica, calor e água – todos essenciais para a sobrevivência de um animal que 
não come e nem bebe por longos períodos. 
A acetil- A produzida a partir da oxidação de ácidos graxos pode ser oxidada a Co
CO2 e H O pelo ciclo do ácido cítrico, formando 3 NADH, 1 FADH e 1 GTP (ATP) por 2 2
molécula oxidada. 
OBS.: para calcular o saldo de ATPs formados de uma molécula de acil graxo-
CoA, deve-se descontar 2 ATPs gastos na etapa de ativação. 
 
 
3.2) Oxidação de AG insaturados ou com número ímpar de carbonos: 
 
 Ácidos graxos insaturados: 
 
A maioria dos ácidos graxos de animais e plantas é insaturada, sendo estas 
insaturações encontradas na configuração cis. Dessa forma, a enoil-CoA-hidratase 
não consegue agir para adicionar a molécula de água durante a β-oxidação. Assim, é 
necessário que haja duas reações adicionais. 
Quando o ácido graxo é , a oxidação requer apenas uma cis-monoinsaturado
enzima a mais ( ), que reposiciona a ligação dupla, convertendo enoil-CoA-isomerase
o isômero em isomero cis trans. 
Quando o ácido graxo é po li- insaturado , além da enoil-CoA-isomerase, é 
necessária a , que é dependente de NADPH. A ação 2,4-dienoil-CoA-redutase
combinada dessas duas enzimas permite que a β-oxidação continue para a produção 
de acetil-CoA. 
 
 Ácidos graxos com número ímpar de carbonos: 
 
Ácidos graxos de cadeia longa de número ímpar são oxidados na mesma via 
que os ácidos de número par, iniciando na extremidade carboxil da cadeia. 
Entretanto, o substrato para a última passagem pela sequência de β-oxidação é uma 
acil graxo-CoA com um ácido graxo de cinco carbonos. Quando é oxidado e clivado, 
os produtos são acetil-CoA e propionil-CoA. A acetil-CoA pode ser oxidada no ciclo do 
ácido cítrico, mas a propionil-CoA entra em uma via diferente, envolvendo três 
enzimas. 
 
 
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A propionil-CoA é primeiro carboxilada para formar a D-metilmalonil-CoA pela 
enzima , que contém o cofator biotina. O COpropionil-CoA-carboxilase 2 é 
primeiramente ativado pela biotina (com clivagem de um ATP a ADP + P ) para depois i
ser transferido ao propionato. A molécula D formada sofre uma epimerização (enzima 
metilmalonil-CoA-epimerase) ao seu isômero L-metilmalonil-CoA que, por sua vez, 
sofre um rearranjo intramolecular (enzima metilmalonil-CoA-mutase) para formar 
succinil-CoA, que pode entrar no ciclo do ácido cítrico. 
 
 
3.3) Formação de corpos cetônicos: 
 
Na maioria dos mamíferos, a acetil-CoA pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou 
sofre conversão a “corpos cetônicos”. Pessoas saudáveis e bem nutridas produzem 
corpos cetônicos a uma taxa relativamente baixa. Quando a acetil-CoA se acumula 
(p.e. em jejum prolongado ou diabete não tratado), a enzima tiolase catalisa a 
condensação de duas moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA, composto que 
origina os três corpos cetônicos: 
 Acetona – produzida em quantidades menores que os outros corpos cetônicos, é 
exalada. 
 Acetoa cetato e D-β-hidroxib utirato – são transportados pelo sangue para os 
tecidos extra-hepáticos, onde são convertidos em acetil-CoA e, então, entram no 
ciclo do ácido cítrico, fornecendo a energia necessária a eles. 
As reações da formação de corpos cetônicos ocorrem na matriz mitocondrial do 
fígado, órgão produtor de corpos cetônicos para os outros tecidos, mas não um 
consumidor. 
Quando intermediários do ciclo do ácido cítrico estão sendo drenados para a 
síntese de glucose pela gluconeogênese, por exemplo, a oxidação dos intermediários 
do ciclo fica mais lenta bem como a oxidação de acetil-CoA. Além disso, o fígado –
contém somente uma quantidade limitada de coenzima A, e quando a maior parte 
dela está presa em acetil- -oxidação fica mais lenta por necessidade de CoA, a β
coenzima livre. Dessa forma, a produção e a exportação de corpos cetônicos liberam 
coenzima A, permitindo a continuação da oxidação de ácidos graxos. 
Segue a figura ilustrando o que foi dito: 
 
 
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Reações de formação de corpos cetônicos no fígado e do D- -(esquerda) β
hidroxibutirato como combustível nos tecidos extra-hepáticos (direita): 
 
 
 
 
Os níveis sanguíneos aumentados de acetoacetato e D- -hidroxibutirato baixam β
o pH do sangue, causando acidose. Corpos cetônicos no sangue e na urina de 
pessoas com diabete não tratado ou que fazem dieta com redução severa na ingestão 
de calorias podem alcançar níveis extraordinários, condição chamada de Cetose. 
 
 
 
4) Biossíntese de AG: 
 
 
4.1) Precursores: 
 
A biossíntese e a degradação de ácidos graxos ocorrem por meio de vias 
diferentes, são catalisadas por diferentes grupos de enzimas e localizam-se em 
compartimentos distintos na célula. Além disso, a biossíntese requer a participação de 
um intermediário de três carbonos, a malonil-CoA, que não está envolvido na 
degradação dos ácidos graxos. 
 
 
4.2) Síntese de malonil-CoA pela acetil-CoA-carboxilase: 
 
A síntese de ácidos graxos é feita a partir do excesso de carboidratos e 
aminoácidos da dieta. A formação de malonil-CoA a partir de acetil-CoA é um 
processo irreversível, catalisado pela (ACC). Essa enzima acetil-CoA-carboxilase
possui um grupo prostético, a biotina, covalentemente ligado. 
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A reação em duas etapas catalisada por essa enzima ocorre da seguinte 
maneira: primeiramente, um grupo carboxil derivado do bicarbonato é transferido para 
a biotina em uma reação dependente de ATP. O grupo biotinila age como um 
transportador temporário de CO , transferindo-o para a cetil-CoA na segunda etapa, 2
gerando malonil-CoA. 
 
 
4.3) Síntese dos ácidos graxos sistema ácido graxo-sintase: –
 
As longas cadeias de ácidos graxos são construídas por uma sequência de 
reações repetitivas, em quatro etapas, catalisadas pelo sistema ácido graxo-
sintase. Existem dois tipos da enzima ácido graxo-sintase: a tipo I (AGS I), 
encontrada em vertebrados e fungos, e a tipo II (AGS II), encontrada em vegetais e 
bactérias. 
Com os sistemas AGS I, a síntese dos ácidos graxos leva a um único produto, e 
não são liberados intermediários. Quando o comprimento da cadeia atinge 16 
carbonos, este produto (palmitato, 16:0) deixa o ciclo. A enzima possui 6 domínios 
catalíticos. 
Primeiramente, o grupo acetil da acetil-CoA é transferido para a ACP, em uma 
reação catalisada pelo domínio MAT. 
 
 
 
O grupo acetil é, então, transferido para o grupo SH da Cys da KS e o grupo –
malonila, da malonil-CoA, também é transferido para o grupo SH da ACP, reações –
estas catalisadas pela MAT (carregamento do complexo AGS). 
 
 
 
 
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Em seguida, ocorre uma condensação entre os grupos acetil e malonila 
ativados, com produção de uma molécula de CO (o carbono dessa molécula é o 2
mesmo introduzido na malonil-CoA pela reação da ACC). O produto fica ligado ao –
SH da ACP. 
 
 
O próximo passo é a redução do grupo carbonil formado, catalisado pela KR, 
com doação de elétrons do NADPH. 
 
 
 
Em seguida, ocorre a desidratação, formando uma ligação dupla no produto, 
com catálise da DH. 
 
 
Finalmente, a ligação dupla é reduzida pela ação da enzima ER, sendo NADPH 
doador de elétrons novamente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Para continuar a síntese, há o deslocamento do grupo butiril para o SH da KS, –
deixando a ACP livre. 
 
 
Os próximos passos seriam os ilustrados abaixo. Repete-se o ciclo até que ele 
se complete 7 vezes, formando o palmitato (16:0) que, então, é desligado do 
complexo. 
 
 
A alongação do palmitato ocorre no retículo endoplasmático liso e na 
mitocôndria. Embora diferentes enzimas estarem envolvidas e a CoA ser o doador de 
grupos acila (em vez de ACP), o mecanismo de alongamento é idêntico ao utilizado 
na síntese de palmitato: doação de dois carbonos da malonil-CoA, redução, 
desidratação e nova redução. 
 
 
4.4) Lançadeira para transferência de grupos acetil da mitocôndria para o 
citosol: 
 
A membrana mitocondrial externa é impermeável a acetil-CoA, de modo que um 
transportador indireto transfere os equivalentes do grupo acetil através da membrana 
interna. 
A acetil-CoA mitocondrial reage com oxaloacetato, formando citrato. Este, por 
sua vez, atravessa a membrana interna pelo transportador de citrato. No citosol, esse 
citrato é clivado, regenerando acetil-CoA e oxaloacetato em uma reação dependente 
de ATP. O oxaloacetato não pode retornar à matriz mitocondrial diretamente, uma vez 
que não existe um transportador específico para ele. Dessa forma, o oxaloacetato é 
reduzido a malato, que retorna à matriz mitocondrial pelo transportador de malato- -α
cetoglutarato. Na matriz, o malato é reoxidado a oxaloacetato, completando o ciclo. 
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No entanto, a maior parte do malato produzido no citosol é utilizada para 
regenerar NADPH citosólico. O piruvato então produzido é transportado para a 
mitocôndria pelo transportador de piruvato, sendo convertido em oxaloacetato na 
matriz. O ciclo resultante consome dois ATPs para cada molécula de acetil-CoA 
entregue para a síntese de ácidos graxos. 
Após a clivagem do citrato para gerar acetil-CoA, a conversão dos quatro 
carbonos remanescentes em piruvato e CO pela enzima málica gera 2
aproximadamente a metade do NADPH necessário para a síntese de ácidos graxos. 
A via das pentoses-fosfato fornece o restante de NADPH necessário. 
 
 
 
 
4.5) Regulação: 
 
 
Quando uma célula ou um organismo tem combustível metabólico mais que 
suficiente para suprir as necessidades energéticas, geralmente o excesso é 
convertido em ácidos graxos e estocado como lipídeos, como os triacilgliceróis. A 
reação catalisada pela acetil-CoA-carboxilase é a etapa limitante na biossíntese de 
ácidos graxos, e essa enzima é um ponto importante de regulação. Nos vertebrados, 
o principal produto da síntese de ácidos graxos, a palmitoil-CoA, é um inibidor por 
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retroalimentação dessa enzima. Quando as concentrações mitocondriais de acetil-
CoA e ATP aumentam, o citrato é transportado para fora da mitocôndria; ele torna-se, 
portanto, tanto o precursor citosólico de acetil-CoA quanto um sinal alostérico para a 
ativação da acetil-CoA-carboxilase. Ao mesmo tempo, o citrato inibe a atividade da 
PFK-1, reduzindo o fluxo de carbono para a glicólise. 
A acetil-CoA-carboxilase também é regulada por modificação covalente. A 
fosforilação promovida pelas ações dos hormônios glucagon e adrenalina inativa a 
enzima e reduz sua sensibilidade à ativação por citrato, reduzindo, dessa maneira, a 
velocidade da síntese de ácidos graxos. 
 
 Regulação coordenada da síntese e da degradação de ácidos graxos: 
 
 
 
Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como 
combustível, -oxidação dos ácidos graxos é desnecessária, sendo, portanto, a β
desativada. Duas enzimas são essenciais na coordenação do metabolismo dos 
ácidos graxos: a ACC, a primeira enzima da síntese dos ácidos graxos, e a carnitina-
aciltransferase I, que limita o transporte de ácidos graxos para dentro da matriz 
mitocondrial para a β-oxidação. 
 
1. A ingestão de uma refeição rica em carboidratos aumenta o nível de glucose no 
sangue e, portanto, ativa a liberação de insulina. 
2. A proteína fosfatase dependente de insulina desfosforila a ACC, ativando- a.
3. A ACC catalisa a formação de malonil-CoA (o primeiro intermediário da síntese de 
ácidos graxos). 
4. A malonil-CoA inibe a carnitina-aciltransferase I, impedindo, assim, a entrada de 
ácidos graxos na matriz mitocondrial. 
5. Quando os níveis de glucose no sangue baixam entre as refeições, a liberação de 
glucagon ativa a proteína-cinase dependente de AMPc (PKA). 
6. A PKA fosforila e inativa a ACC. 
7. A concentração de malonil-CoA diminui, a inibição da entrada de ácidos graxos na 
mitocôndria é aliviada, e os ácidos graxos entram na matriz mitocondrial. 
8. Estando na matriz, os AG tornam-se o principal combustível. 
 
Como o glucagon também ativa a mobilização de ácidos graxos no tecido 
adiposo, um suprimento de ácidos graxos começa a chegar no sangue. 
 
 
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METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS 
 
 
1) Nucleotídeos púricos: 
 
1.1) : Vias “de novo”
 
As vias de novo para a biossíntese de purinas e pirimidinas parecem ser quase 
idênticas em todos os organismos vivos. As bases livres guanina, adenina, timina, 
citidina e uracil não são sintetizadas e então ligadas à ribose, como seria esperado. A 
estrutura do anel púrico é construída ligada à ribose durante todo o processo, com a 
adição de um ou uns poucos átomos por vez. Embora as bases livres não sejam 
intermediárias nas vias de novo, elas são intermediárias em algumas das vias de 
recuperação. 
Os dois nucleotídeos púricos precursores dos ácidos nucleicos são o AMP 
(adenilato) e o GMP, os quais contêm as bases púricas adenina e guanina, 
respectivamente. Segue o detalhamento da via: 
 
 Etapa 1: um grupo amino, doado pela glutamina, é ligado ao C-1 do PRPP. Tem-se 
como resultado uma 5-fosforribosilamina, sobre a qual o anel púrico é 
subsequentemente contruído. 
 
 
 
 Etapa 2: ocorre a adição de três átomos doados pela glicina. Um ATP é consumido 
para ativar o grupo carboxil da glicina para essa reação de condensação. 
 
 
 
 Etapa 3: o grupo amino da glicina, que foi adicionado, é então formilado pelo -N10
formiltetraidrofolato. 
 
 
 
 
 
 
 
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 Etapa 4: ocorre a doação de um nitrogênio pela glutamina. 
 
 
 
 Etapa 5: desidratação e fechamento do anel, formando o anel imidazólico do 
núcleo púrico, com cinco membros, na forma de AIR. 
 
 
 
 Etapa 6: é adicionado um grupo carboxil (proveniente de bicarbonato), iniciando a 
formação do outro anel. 
 
 
 
 
 Etapa 7: um rearranjo transfere o carboxilato do grupo amino exocíclico para a 
posição 4 do anel imidazólico. 
 
 
 
 
OBS: As etapas 6 e 7 ocorrem apenas em bactérias e fungos. Em eucariotos 
superiores, ocorre a etapa “6a”, descrita à frente. 
 
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 Etapa 6a: o AIR produzido no passo 5 é carboxilado diretamente em CAIR, em um 
único passo em vez de dois. 
 
 
 Etapa 8: o aspartato doa seu grupo amino, formando uma ligação amida. 
 
 
 
 Etapa 9: ocorre a eliminação do esqueleto carbonado do aspartato (como fumarato, 
que pode entrar na via glicolítica). 
 
 
 
 Etapa 10: o último carbono é doado pelo N10-formiltetraidrofolato. 
 
 
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 Etapa 11: ocorre um segundo fechamento de anel, produzindo o segundo anel 
fundido ao núcleo púrico e formando o intermediário IMP. 
 
 
 
 
Na figura abaixo, pode-se ver de uma forma geral a origem dos átomos de 
carbono e de hidrogênio no sistema de anéis púricos. 
 
 
 
Pode-se perceber, a partir das etapas 1, 4 e 8, que aminoácidos são importantes 
precursores nessa via, tendo ela íntima relação com o metabolismo de aminoácidos. 
 
A conversão de IMP em AMP requer a inserção de um grupo amino derivado do 
aspartato; isso ocorre por meio de duas reações semelhantes aos passos 8 e 9 
citados, com exceção de o GTP (e não o ATP) ser a fonte de fosfato de alta energia 
para a síntese de adenilosuccinato. 
O GMP é produzido pela oxidação dependente de NAD no C-2 do iosinato, +
seguindo-se a adição de um grupo amino derivado da glutamina. No passo final, um 
ATP é clivado em AMP e PP . i
 
 
 
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1.2) Regulação: 
 
Três principais mecanismos de retroalimentação cooperam na regulação da 
velocidade geral da síntese de novo de nucleotídeos púricos e das velocidades 
relativas de formação dos dois produtos finais, adenilato e guanilato. 
 
 
 
O primeiro mecanismo é exercido sobre a primeira reação que é exclusiva da 
síntese de purinas: a transferência de um grupo amino para o PRPP para formar 5-
fosforribosilamina. Essa reação é catalisada pela enzima alostérica glutamina-PRPP-
amidotransferase , que é inibida pelos produtos finais IMP, AMP e GMP. O AMP e o 
GMP atuam sinergicamente nessa inibição concertada. Assim, sempre que AMP ou 
GMP acumulam-se e estão presentes em excesso, o primeiro passo de sua 
biossíntese a partir de PRPP é parcialmente inibido. 
No segundo mecanismo de controle, exercido sobre um estágio posterior, um 
excesso de GMP na célula inibe a formação de xantilato a partir de inosinato, pela 
IMP-desidrogenase, sem afetar a formação de AMP. Por sua vez, um acúmulo de 
adenilato inibe a formação de adenilatosuccinato pela ade nilosuccinato-sintase, 
sem afetar a biossíntese de GMP. No terceiro mecanismo, o GTP é necessário para a 
conversão de IMP em AMP, enquanto o ATP é necessário para a conversão de IMP 
em GMP, um arranjo recíproco que tende a equilibrar a síntese dos dois 
ribonucleotídeos. 
O último mecanismo de controle é a inibição da síntese e PRPP pela regulação 
alostérica da . Essa enzima é inibida por ADP e GDP, ribose-fosfato-pirofosfocinase
além de metabólitos de outras vias para as quais o PRPP é o ponto de partida. 
 
 
1.3) Catabolismo: 
 
Os nucleotídeos púricos são degradados por uma via na qual eles perdem seu 
fosfato por meio da ação da . 5’-nucleotidase
 
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O AMP produz adenosina, que é desaminada pela adenosina-desaminase, 
gerando inosina, a qual é hidrolisada produzindo hipoxantina (sua base púrica) e D-
ribose. A hipoxantina é sucessivamente oxidada a xantina e a ácido úrico pela 
xantina-oxidase, sendo o oxigênio o aceptor de elétrons. 
O catabolismo do GMP também produz ácido úrico como produto final. O GMP é 
originalmente hidrolisado originando guanosina, a qual é então clivada, liberando 
guanina livre. A guanina sofre remoção hidrolítica de seu grupo amino, produzindo 
xantina, que é convertida a ácido úrico pela xantina-oxidase. 
Na maioria dos mamíferos e em muitos outros vertebrados, o ácido úrico é ainda 
degradado até alantoína pela ação de uma enzima chamada . urato-oxidase
 
 
1.4) Vias de recuperação: 
 
Bases púricas e pirimídicas livres são constantemente liberadas nas células 
durante a degradação metabólica dos nucleotídeos. Purinas livres são em grande 
parte salvas e reutilizadas para sintetizar nucleotídeos, em uma via muito mais 
simples que a síntese de novo dos nucleotídeos púricos. Uma das principais vias de 
recuperação (ou salvação) consiste em uma única reação, catalisada pela 
adenosina- fosforribosiltransferase , na qual adenina livre reage com PRPP para 
produzir o AMP, nucleotídeo correspondente da adenina. 
Guanina e hipoxantina (produto da desaminação da adenina) livres são salvas 
por essa mesma via, pela . Na hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferase
ausência desta enzima, os níveis de PRPP aumentam e ocorre uma superprodução 
de purinas pela via de novo, resultando na produção de altos níveis de ácido úrico e 
lesão tecidual semelhante à da gota. 
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Um defeito genético na atividade desta última enzima resulta em uma síndrome 
chamada de Lesch-Nyhan, presente quase que exclusivamente em crianças do sexo 
masculino. As conseqüências são sintomas mentais, comportamento agressivo e 
tendência à automutilação. O encéfalo é especialmente dependente das vias de 
salvação, e isso pode ser a causa da lesão do sistema nervoso central nas crianças 
acometidas por essa síndrome. 
A comparação entre a via de novo e a via de recuperação é que a primeira é 
mais lenta e tem maior gasto energético, uma vez que a síntese é iniciada desde o 
início (“de novo”). Já a segunda gasta menos energia e é mais rápida, porque 
recupera as bases livres que já estão sintetizadas e as transforma em nucleotídeos 
pela ação de uma única enzima. 
 
 
1.5) Doenças: 
 
 A gota é uma doença das articulações, causada pela concentração elevada de 
ácido úrico no sangue e nos tecidos. As articulações tornam-se inflamadas, 
doloridas e artríticas devido à deposição anormal de cristais de urato de sódio. Os 
rins também são afetados, pois ácido úrico em excesso se deposita nos túbulos 
renais. 
Um grande alívio dos sintomas pode ser obtido pela administração de alopurinol, 
que inibe a xantina-oxidase (enzima que catalisa a conversão de purinas em ácido 
úrico). 
 
 
A hipoxantina é o substrato normal da xantina oxidase. Apenas uma leve alteração 
na estrutura da hipoxantina produz um inibidor enzimático clinicamente efetivo, o 
alopurinol. No sítio ativo, o alopurinol é convertido em oxipurinol, um forte inibidor 
competitivo, que permanece firmemente ligado à forma reduzida da enzima. Dessa 
forma, os produtos da excreção do metabolismo das purinas são xantina e 
hipoxantina, que são mais hidrossolúveis que o ácido úrico e apresentam menor 
probabilidade de formar depósitos de cristais. 
 
 Uma outra doença, consequência da deficiência da enzima adenosina-
desaminase (catalisa a transformação de adenosina em inosina no catabolismo de 
AMP), é caracterizada por uma grave imunodeficiência, na qual os linfócitos T e B 
não se desenvolvem adequadamente. Indivíduos com esse problema não possuem 
um sistema imunológico efetivo e não sobrevivem, a não ser isolados no ambiente 
de uma “bolha” estéril. 
 
 O crescimento de células cancerosas não é controlado da mesma forma que o 
crescimentodas células na maioria dos tecidos normais. Células cancerosas 
apresentam maiores necessidades de nucleotídeos como precursores de DNA e 
RNA e, em consequência, geralmente são mais sensíveis que células normais a 
inibidores da biossíntese de nucleotídeos. Um conjunto crescente de agentes 
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quimioterápicos importantes atua – para o câncer ou para outras doenças –
inibindo uma ou mais enzimas dessas vias. 
Azasserina acivicinae são quimioterápicos inibidores suicidas de glutamina-
amidotransferases, que competem com a glutamina pela enzima. A glutamina, por 
aparecer duas vezes na síntese de novo, é um bom alvo de ataque de 
quimioterápicos. Além disso, ela é o principal doador de nitrogênio nessa via. 
Esses quimioterápicos, por serem inibidores suicidas, são pouco reativos após 
serem ingeridos. No entanto, quando encontram a enzima-alvo específica (que tem 
mais afinidade por eles que pela glutamina), ligam-se ao seu sítio ativo, sofrendo, 
assim, uma série de reações que os convertem em um composto reativo para a 
enzima. Eles se combinam covalentemente à , sendo glut amina-amidotransferase
esta ligação irreversível. Um inibidor suicida bem planejado é específico para uma 
única enzima e é reativo até que esteja dentro do sítio ativo da enzima alvo. não
Dessa forma, causam poucos efeitos colaterais no organismo. 
 
A fluorouracila é outro importante agente quimioterápico que atua na síntese de 
timidilato. A fluorouracila não é, por si, um inibidor enzimático. Na célula, vias de 
salvação a convertem em FdUMP, um inibidor suicida que se liga à enzima 
timidilato-sintase, inativando- a.
 
Metotrexato é um medicamento inibidor competitivo do folato. As enzimas 
diidrofolato-redutases ligam-se a ele com afinidade cerca de 100 vezes maior que 
com o diidrofolato, substrato da enzima na via de novo. Após se ligar à enzima, a 
via fica estagnada. O metotrexato possui mais efeitos colaterais que os inibidores 
competitivos, porque são mais reativos. A é um composto aminopterina
relacionado, que atua de forma semelhante. 
 
T rimeto prima é um antibiótico que se liga à hidrofolato-redutase bacteriana com 
eficiência cerca de 100.000 vezes maior do que se liga à enzima de mamíferos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2) Nucleotídeos pirimídicos: 
 
2.1) Biossíntese: 
 
Os pirimídicos comuns são o CMP (citidilato) e o UMP ribonucleotídeos
(uridilato), os quais contêm as pirimidinas citosina e uracil, respectivamente. A 
biossíntese de novo dos nucleotídeos pirimídicos ocorre de forma um pouco diferente 
em relação à síntese dos nucleotídeos púricos; o anel pirimídico de seis membros é 
sintetizado inicialmente, sendo então ligado à ribose-5-fosfato. Nesse processo, é 
necessário o carbamoil-fosfato, que também é intermediário no ciclo da ureia. 
Contudo, nos animais o carbamoil-fosfato necessário para a síntese da ureia é 
produzido na mitocôndria pela carbamoil-fosfato-sintetase I, enquanto que o 
carbamoil-fosfato necessário para a síntese de pirimidinas é produzido no citosol por 
uma forma diferente da enzima, a carbamoil-fosfato-sintetase II. 
 
 
 
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O carbamoil-fosfato reage com o aspartato, produzindo carbamoilaspartato, N-
sendo a reação catalisada pela aspartato transcarbamoilase. Em seguida, com o 
auxílio da diidroorotase, o anel pirimídico é fechado pela remoção de água, 
formando o L-diidroorotato, que sofre oxidação, sendo um NAD reduzido a NADH. +
Forma-se o orotato. Quando, enfim, o anel pirimídico está completo, a ribose-5-fosfato 
é adicionada a ele pela enzima orotato-fosforribosiltransferase. O orotidilato 
formado é, então, descarboxilado, originando uridilato, que é fosforilado até UTP. 
Este, por sua vez, é transformado em CTP pela citidilato-sintetase. 
 
Os de soxirribonucleotídeos são produzidos a partir dos ribonucleotídeos 
correspondentes por redução direta do átomo de carbo -ribose, formando o no 2’ da D
derivado 2’-desóxi. Por exemplo, o difosfato de adenosina (ADP) é reduzido a 
difosfato de 2’-desoxiadenosina (dADP) e o GDP é reduzido a dGDP. A reação é 
catalisada pela ribonucleotídeo-redutase. 
O DNA contém timina em vez de uracil, e a via de novo até a timina envolve 
apenas desoxirribonucleotídeos. O precursor imediato do timidilato (dTMP) é o dUMP. 
A conversão de dUMP em dTMP é catalisada pela , com timidilato-sintase
concomitante oxidação de tetraidrofolato a diidrofolato. Este é reduzido novamente a 
tetraidrofolato pela enzima . diidrofolato- redutase
 
 
 
 
2.1) Regulação: 
 
A regulação da velocidade da síntese de nucleotídeos pirimídicos em bactérias 
ocorre, em grande parte, sobre a ação da (ATCase), as partato- transcarbamoilase
que catalisa a primeira reação da via e é inibida pelo CTP, produto final da sequência. 
A molécula de ATCase completa, assim como suas subunidades, existe em duas 
conformações, ativa e inativa. Quando o CTP não está ligado às subunidades 
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reguladoras, a enzima apresenta atividade máxima. Na medida em que o CTP se 
acumula e se liga às subunidades reguladoras, estas sofrem uma mudança em sua 
conformação. Essa mudança é transmitida às subunidades catalíticas, que também 
mudam para uma conformação inativa. 
 
 
2.2) Catabolismo: 
 
As vias de degradação das pirimidinas geralmente levam à produção de NH e, 4+
assim, à síntese de ureia. A timina, por exemplo, é degradada em semialdeído 
metilmalônico, um intermediário do metabolismo da valina. Esse composto é então 
degradado, via propionil-CoA e metilmalonil-CoA, gerando, por fim, succinil-CoA. 
 
 
 
 
2.3) Doenças: 
 
A formação excessiva de catabólitos pirimidínicos raramente está associada a 
anormalidades importantes, uma vez que são compostos hidrossolúveis e, portanto, 
são mais fáceis de serem excretados. 
 
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INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO 
 
 
1) O fígado processa e distribui os nutrientes: 
 
 
O fígado funciona como o centro de distribuição do organismo, exportando 
nutrientes nas proporções corretas para os órgãos, reduzindo as flutuações no 
metabolismo causadas pela ingestão intermitente de alimento e processando o 
excesso de grupos amino em ureia e outros produtos para serem eliminados pelos 
rins. 
 
1.1) Metabolismohepático da glucose-6-fosfato: 
 
 
 
1. A glucose-6-fosfato é desfosforilada pela glucose-6-fosfatase para gerar glucose 
livre, que é exportada para repor a glucose sanguínea. A exportação é a via 
predominante quando o estoque de glucose-6-fosfato é limitado, porque a 
concentração da glucose no sangue deve ser mantida suficientemente alta (4 
mM) para fornecer energia adequada para o encéfalo e outros tecidos; 
2. A glucose-6-fosfato que não é necessária de imediato para manter a glicemia é 
convertida em glicogênio hepático ou direcionada para um de vários outros 
destinos. 
3. Seguindo a glicólise e a reação da piruvato-desidrogenase, a acetil-CoA formada 
pode ser oxidada no ciclo do ácido cítrico para a produção de energia, com a 
geração de ATP pela transferência de elétrons e a fosforilação oxidativa. 
(Normalmente, contudo, os ácidos graxos são o combustível preferido para a 
produção de energia nos hepatócitos.); 
4. A acetil-CoA também pode servir como precursora dos ácidos graxos, que são 
incorporados em TAGs e fosfolipídeos, e do colesterol. Grande quantidade dos 
lipídeos sintetizados no fígado é transportada pelas lipoproteínas sanguíneas para 
outros tecidos. 
5. A glucose-6-fosfato pode, alternativamente, entrar na via das pentoses-fosfato, 
gerando poder redutor (NADPH) necessário para a biossíntese de ácidos graxos 
e colesterol, e D-ribose-5-fosfato, um precursor para a síntese de nucleotídeos. O 
NADPH também é um cofator essencial na detoxificação e eliminação de muitas 
drogas e outros xenobióticos metabolizados no fígado. 
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1.2) Metabolismo hepático de aminoácidos: 
 
 
 
1. Eles são precursores para a síntese proteica. O fígado repõe constantemente 
suas proteínas, que têm uma taxa de renovação relativamente alta, sendo 
também o local de biossíntese da maioria das proteínas plasmáticas; 
2. Alternativamente, os aminoácidos passam via corrente sanguínea para outros 
órgãos, onde são usados na síntese das proteínas teciduais. 
3. Outros aminoácidos são precursores na biossíntese de nucleotídeos, hormônios e 
outros compostos nitrogenados no fígado e em outros tecidos; 
4a. Os aminoácidos que não são utilizados como precursores biossintéticos são 
transaminados ou desaminados e degradados para gerar piruvato e 
intermediários do ciclo do ácido cítrico, com vários destinos; 
4b. A amônia liberada é convertida em ureia, um produto de excreção; 
5. O piruvato pode ser convertido em glucose e glicogênio pela gluconeogênese; 
6. Ou pode ser convertido em acetil-CoA, que tem vários destinos possíveis: 
7. Oxidação via ciclo do ácido cítrico 
8. E fosforilação oxidativa para produzir ATP, 
9. Ou conversão em lipídeos para armazenamento. 
10. Os intermediários do ciclo do ácido cítrico podem ser desviados para a síntese de 
glucose pela gluconeogênese. 
 
O fígado também metaboliza os aminoácidos que provêm intermitentemente de 
outros tecidos. O sangue é suprimido adequadamente com glucose logo após a 
digestão e a absorção dos carboidratos da dieta ou, entre as refeições, pela 
conversão do glicogênio hepático em glucose sanguínea. Durante o intervalo entre as 
refeições, especialmente se for prolongado, algumas proteínas musculares são 
degradadas em aminoácidos, que doam seus grupos amino (por transaminação) para 
o piruvato, o produto da glicólise, formando alanina que é transportada para o (11) 
fígado e desaminada. Os hepatócitos convertem o piruvato resultante em glucose 
sanguínea via gluconeogênese , e a amônia em ureia para excreção . uma (5) (4b)
vantagem deste ciclo glucose-alanina é amenizar flutuações nos níveis de glucose 
sanguínea nos intervalos entre as refeições. O déficit de aminoácidos imposto aos 
músculos é suprido após a próxima refeição pelos aminoácidos da dieta. 
 
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1.3) Metabolismo hepático de ácidos graxos: 
 
 
 
1. Alguns ácidos graxos são convertidos em lipídeos hepáticos; 
2. Na maior parte das vezes, os ácidos graxos são o principal combustível oxidativo 
do fígado. Ácidos graxos livres podem ser ativados e oxidados para gerar acetil-
CoA e NADH; 
3. A acetil-CoA é posteriormente oxidada no ciclo do ácido cítrico; 
4. E as oxidações no ciclo promovem a síntese de ATP por fosforilação oxidativa; 
5. O excesso de acetil-CoA, não requerido pelo fígado, é convertido em 
acetoacetato e β-hidroxibutirato. Estes corpos cetônicos circulam pelo sangue 
para outros tecidos, para serem usados como combustível para o ciclo do ácido 
cítrico. Os corpos cetônicos podem ser considerados como uma forma de 
transporte de grupos acetil. Eles podem suprir uma fração significativa da 
energia em alguns tecidos extra-hepáticos; 
6. Uma parte da acetil-CoA derivada dos ácidos graxos (e da glucose) é usada na 
biossíntese de colesterol, que é necessário para síntese de membranas. O 
colesterol também é precursor de todos os hormônios esteroides e dos sai 
biliares, que são essenciais para a digestão e a absorção de lipídeos; 
7. Os ácidos graxos são convertidos em fosfolipídeos e TAGs de lipoproteínas 
plasmáticas, que transportam os lipídeos para o tecido adiposo para serem 
armazenados como triacilgliceróis; 
8. Alguns ácidos graxos livres são ligados à albuminasérica e transportados para o 
coração e para os músculos esqueléticos, que os captam e oxidam como um 
importante combustível. A albumina é a proteína plasmática mais abundante. 
Uma molécula pode transportar até 10 moléculas de ácidos graxos livres. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2) Metabolismo corporal em estado alimentado: 
 
 
Imediatamente após uma refeição rica em calorias, a glucose, os ácidos graxos e os 
aminoácidos entram no fígado. A insulina, liberada em resposta à alta concentração 
sanguínea de glucose, estimula a captação do açúcar pelos tecidos. Parte da glucose é 
exportada para o encéfalo para suas necessidades energéticas e parte para os tecidos 
adiposo e muscular. No fígado, o excesso de glucose é oxidado a acetil-CoA, que é 
usada na síntese de ácidos graxos, que são exportados com triacilgliceróis em VLDLs 
para os tecidos adiposo e muscular. O NADPH necessário para a síntese de lipídeos é 
obtido pela oxidação da glucose na via das pentoses-fosfato. O excesso de aminoácidos 
é convertido em piruvato e acetil-CoA, que também são usados para a síntese de 
lipídeos. As gorduras da dieta se deslocam na forma de quilomícrons, via sistema 
linfático, do intestino para o músculo e o tecido adiposo. 
 
 
 
 
3) Metabolismo corporal em estado de jejum: 
 
 
Após algumas horas sem alimento, o fígado torna-se a principal fonte de glucose 
para o encéfalo. O glicogênio hepático é degradado, e a glucose-1-fosfato produzida é 
convertida em glucose-6-fosfato e, a seguir, em glucose livre, que é liberada para a 
corrente sanguínea. Os aminoácidos procedentes da degradação das proteínas no 
fígado e no músculo e o glicerol oriundoda degradação dos TAGs no tecido adiposo são 
usados para a gluconeogênese. O fígado usa os ácidos graxos como seu combustível 
principal, e o excesso de acetil-CoA é convertido em corpos cetônicos que são 
exportados para outros tecidos; o encéfalo é particularmente dependente deste 
combustível quando há deficiência de fornecimento de glucose. 
 
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Apesar dos mecanismos hormonais para a manutenção do nível de glucose no 
sangue, ela começa a diminuir depois de dois dias de jejum. O nível de corpos 
cetônicos, quase indetectáveis antes do jejum, aumenta drasticamente após 2 a 4 dias 
de jejum. Estas cetonas hidrossolúveis, acetoacetato e β-hidroxibutirato, suplementam a 
glucose como fonte de energia durante o jejum prolongado. Os ácidos graxos não 
servem como combustível para o encéfalo, porque não atravessam a barreira 
hematoencefálica. Vide o seguinte gráfico, ilustrando o que foi dito: 
 
 
 
 
 
 
 
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4) Metabolismo energético do fígado em jejum prolongado ou diabete: 
 
 
Após a depleção dos estoques de carboidratos, as proteínas se tornam uma fonte 
importante de glucose, produzida pela gluconeogênese a partir dos aminoácidos 
glicogênicos . Os ácidos graxos importados do tecido sdiposo são convertidos – (1) a (4)
em corpos cetônicos para serem exportados para o encéfalo . As setas – (5) a (8)
tracejadas representam as reações com fluxo reduzido nessas condições. 
 
 
 
 
 
5) Leptina e grelina hormônios que controlam o apetite: –
 
 Leptina: 
 
O tecido adiposo produz hormônios peptídicos, conhecidos como adipocinas. Eles 
podem agir localmente ou sistemicamente, levando informações para outros tecidos e 
para o encéfalo sobre a adequação das reservas de energia (TAGs) armazenadas no 
tecido adiposo. 
A leptina é uma adipocina que, ao alcançar o cérebro, age nos receptores 
hipotalâmicos e . O receptor de leptina é expresso principalmente em reduz o apetite
regiões do cérebro que regulam o comportamento alimentar. Esse hormônio leva a 
mensagem de que as reservas de gordura são suficientes, e promove uma redução 
na captação de combustível e um aumento no gasto de energia. A interação leptina-
receptor no hipotálamo altera a liberação de sinais neuronais para a região do cérebro 
que controla o apetite. 
A quantidade de leptina liberada pelo tecido adiposo depende do número e do 
tamanho dos adipócitos. Quando a massa do tecido adiposo aumenta, a leptina 
liberada inibe o consumo de alimentos e a síntese de gordura, estimulando a 
oxidação de ácidos graxos. Quando a massa do tecido adiposo diminui, a produção 
reduzida da leptina favorece uma maior ingestão de alimento e uma redução na 
oxidação dos ácidos graxos. 
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A redução no nível de leptina, provocada pela deficiência nutricional, reverte os 
processos de termogênese, permitindo a conservação de combustível. Assim sendo, 
a redução da leptina (de modo a diminuir sua ação no hipotálamo) também provoca 
redução na produção do hormônio da tireoide (reduzindo o metabolismo basal), 
redução não produção de hormônios sexuais (prevenindo a reprodução) e aumento 
na produção de glicocorticoides (mobilizando os recursos corporais geradores de 
combustível). Por minimização do gasto de energia e maximização do uso das 
reservas endógenas de energia, estas respostas mediadas pela leptina podem 
permitir a um animal sobreviver em períodos de grave privação nutricional. 
 
 Grelina: 
 
A grelina é um hormônio peptídico prouzido pelas células que revestem o 
estômago. Além se ser mediador da liberação do GH, é um potente estimulante do 
apetite, que funciona em uma escala mais curta (entre as refeições) do que a leptina 
e a insulina. Os receptores de grelina relacionados ao apetite estão localizados no 
hipotálamo. A concentração de grelina no sangue varia entre as refeições, atingindo 
um pico imediatamente antes da refeição e diminuindo rapidamente logo após a 
refeição. 
 
 
À esquerda: os níveis plasmáticos de grelina aumentam bastante imediatamente antes
da hora normal das refeições e diminuem rapidamente após as refeições, 
acompanhando a sensação subjetiva de fome. 
À direita: os níveis de insulina aumentam imediatamente cada refeição, em após
resposta ao aumento da concentração de glucose sanguínea. 
 
 
 
“Qualquer um que pretenda ter mais que uma 
compreensão extremamente superficial da vida, em todas 
as suas diversas manifestações, necessita da bioquímica.” 
Hans Adolf Krebs