Tutoria 17 - MIASTENIA GRAVIS -

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Tutoria 17 Raiza Fraga
Miastenia Gravis
Objetivos: 
 Compreender a fisiopatologia e manifestações
clínicas da Miastenia Gravis
 Discutir o diagnóstico e prognóstico da Miastenia
Gravis e os aspectos emocionais
 Entender como é feito o diagnóstico diferencial
das doenças da junção neuromuscular
MIAST ENIA GRAVIS
A miastenia gravis (MG) é uma doença
imunológica mediada por anticorpos direcionados
contra antígenos da porção pós-sináptica do
receptor nicotínico de acetilcolina (AChR) na junção
neuromuscular, com consequente redução numérica
e funcional destes. Isso implica em fraqueza e
fatigabilidade flutuantes da musculatura esquelética
estriada. A palavra miastenia é de origem grega, com
um prefixo myo significando músculo e astenia,
fraqueza. O termo gravis advém do latim, referindo-
se à gravidade da sintomatologia.
A miastenia grave resulta de alteração na
transmissão neuromuscular devido à alteração dos
receptores de acetilcolinas situadas na placa motora.
Os pacientes exibem uma fraqueza de intensidade
flutuante dos músculos voluntários, particularmente
dos oculares, mastigadores e daqueles envolvidos na
deglutição, principalmente quando realizam esforços
físicos, com restabelecimento após o repouso.
 JUNÇÃO NEUROMUSCULAR 
Uma junção neuromuscular é a junção entre a
parte terminal de um axônio motor com uma placa
motora, que é a região da membrana plasmática de
uma fibra muscular (o sarcolema) onde se dá o
encontro entre o nervo e o músculo permitindo
desencadear a contração muscular. Na junção
neuromuscular o neurotransmissor utilizado é a
acetilcolina. A fibra nervosa ramifica-se no final,
para formar a placa terminal, que se invagina para
dentro da fibra muscular, mas repousa inteiramente
na parte externa da membrana. 
As fibras musculares esqueléticas são
inervadas por grandes fibras nervosas mielinizadas
que se originam nos grandes neurônios motores nos
cornos anteriores da medula espinhal. Cada
terminação nervosa faz uma junção com a fibra
muscular mais próxima de sua porção média, assim
formando a junção neuromuscular (JNM).
A acetilcolina, por sua vez, excita a
membrana da fibra muscular. A acetilcolina é
sintetizada no citoplasma do terminal, mas é
absorvida rapidamente por muitas pequenas
vesículas sinápticas, as quais se encontram nos
terminais de uma única placa motora. No espaço
sináptico há grandes quantidades da enzima
acetilcolinesterase, que destrói a acetilcolina alguns
milissegundos depois que ela foi liberada que foi
liberada das vesículas sinápticas. 
Quando o um impulso nervoso atinge a JNM,
cerca de 125 vesículas de acetilcolina são liberadas
dos terminais no espaço sináptico. Quando o
potencial de ação se propaga para o terminal, que
esses canais se abrem e permitem que íons de
cálcio se difundam do espaço sináptico para o
interior do terminal nervoso. 
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Na membrana pós-sináptica (membrana da
fibra muscular), existem muitos receptores de
acetilcolina (AChR) – receptores nicotínicos. Essas
estruturas são canais iônicos controlados pela
acetilcolina, que se localizam quase inteiramente
próximos às aberturas das fendas subneurais.
Quando a acetilcolina se liga ao seu receptor pós-
sináptico, ocorre a abertura dos canais de Na+ e Ca+,
esses íons entram nos canais, promovendo a
despolarização celular para ocorre a contração
muscular. 
A propagação do potencial de ação pela fibra
muscular ocorre via túbulos T (ou túbulo
transverso), com liberação de cálcio do retículo
sarcoplasmático. O cálcio une-se à troponina,
levando a mudanças conformacionais nas proteínas
miofibrilares (tropomiosina, actina e miosina), com
consequente contração muscular. 
A acetilcolina, uma vez liberada no espaço
sináptico, continua a ativar os receptores de
acetilcolina enquanto esta persistir nesse espaço.
Entretanto ela é removida rapidamente por dois
modos. A maior parte da acetilcolina é destruída
pela enzima acetilcolinesterase e outra pequena
quantidade de acetilcolina se difunde para fora do
espaço sináptico, e assim deixa de estar disponível
para agir sobre a membrana da fibra muscular. A
rápida remoção da acetilcolina evita a reexcitação
continuada do músculo, depois que a fibra muscular
se recuperou de seu potencial de ação inicial.
 Junção neuromuscular: compreende a
porção terminal do axônio motor e o
sarcolema (membrana da célula muscular)
 Placa motora: é a região da membrana
plasmática da fibra muscular, onde ocorre o
encontro entre o nervo e o músculo. 
 FISIOPATOLOGIA 
Na miastenia gravis (MG), o defeito
fundamental é uma redução no número de
receptor de acetilcolina (AChR) – receptores
nicotínicos disponível na membrana muscular pós-
sináptica. Além disso, as pregas pós-sinápticas
(fendas subneurais) mostram-se achatadas ou
simplificadas. Tais alterações reduzem a eficiência
da transmissão neuromuscular. Por isso, embora a
acetilcolina seja liberada normalmente, produz
potenciais pequenos na placa motora que podem
ser incapazes de desencadear potenciais de ação
musculares A incapacidade de transmissão em
muitas junções neuromusculares acarreta fraqueza
de contração muscular.
Na miastenia grave, os potenciais de placa
motora reduzidos resultam da perda de receptores
de acetilcolina funcionais e danos morfológicos na
membrana pós-sináptica. Este dano leva à perda de
AChR e à simplificação das dobras pós-sinápticas,
onde estão presentes canais de sódio. O resultado é
uma elevação do limiar para geração do potencial
de ação, comprometendo ainda mais a transmissão
neuromuscular. Na maioria dos pacientes, estas
alterações são causadas por anticorpos contra os
AChRs. Em 90% dos pacientes com miastenia
gravedetectam-se anticorpos contra os receptores
daacetilcolina da placa motora.
Imunogênese: Miastenia grave é uma doença
autoimune mediada por anticorpos associada a
outras doenças autoimunes mais frequentemente;
doença tireoidiana e em pacientes mais jovens, com
um aumento da incidência do antígeno leucocitário
humano haplótipo (HLA)-B8 e-DR3, que também
está associado a várias outras doenças autoimunes.
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Os anticorpos anti-AChR atuam por três
mecanismos principais: 
 Alguns anticorpos inibem diretamente a
ligação da acetilcolina ao AChR e causam um
bloqueio semelhante ao farmacológico. 
 Em razão da sua bivalência, os anticorpos
podem se ligar simultaneamente a dois
AChRs adjacentes, pelas subunidades α que
estão presentes em cada receptor, formando
um complexoAChR-anticorpo que é
internalizado e degradado na fibra muscular,
levando à perda de AChRs. 
 A maioria dos anticorpos é de
imunoglobulinas da subclasse G1 (IgG1), que
se liga e ativa o complemento. Como
resultado, o complexo de ataque à
membrana é ativado, levando à inflamação
da membrana pós-sináptica, e
provavelmente causando o dano
morfológico que é observado com
frequência. Todos esses efeitos são
estritamente limitados à junção
neuromuscular; o restante da fibra muscular
é essencialmente normal.
Os anti-AChR são anticorpos IgG, têm alta
afinidade e altamente específicos para AChR
humano natural. Embora os anticorpos sejam o
mecanismo efetor para a perda de AChRs, as suas
características indicam que a produçãode anticorpo
específico exige células-T auxiliares capazes de
reconhecer epítopos do AChR. 
O modo como a resposta autoimune se inicia
e se mantém ainda não está muito esclarecido,
porém o timo parece exercer algum papel nesse
processo. O timo é anormal em cerca de 75% dos
pacientes com miastenia gravis. Em 65% dos casos, o
timo é hiperplásico e 10% dos pacientes apresentam
tumores do timo, os timomas.
Uma proteína envolvida no agrupamento dos
AChR nas junções neuromusculares denominada
MuSK (quinase específica do músculo) também
pode ser alvo da resposta imune e resultar em
miastenia gravis, geralmente soronegativa, pois não
são encontrados anticorpos anti-AChR no soro do
paciente.
Fatores genéticos também estão envolvidos
na patogênese da miastenia gravis. Certos subtipos
de HLA (antígeno leucocitário humano) têm sido
associados, incluindo os subtipos HLA-B8, HLA-
DRw3, DQw2. As formas de miastenia gravis MuSK
positivas estão associadas com haplotipos DR14 e
DQ5. Além disso, pacientes com miastenia gravis
frequentemente têm outras doenças
imunomediadas, como lúpus eritematoso sistêmico,
artrite reumatoide, doença de Gravis e tireoidite,
bem como histórico familiar de doença autoimune.
 EPIDEMIOLOGIA:
A incidência da Miastenia gravis é de
aproximadamente de 1 em cada 20.000 indivíduos
e caracteriza-se por grau variável de fraqueza
muscular que piora ao final do dia, e cansaço rápido
quando em movimentos repetidos. 
A miastenia gravis não é uma doença rara,
apresentando uma prevalência de pelo menos 2 a 7
em 100.000. Ainda que a doença possa ter início
em qualquer idade, apresenta pico bimodal,
acometendo principalmente mulheres entre 20 e
40 anos e homens entre 40 e 60 anos de idade. As
mulheres são mais frequentemente acometidas, na
razão de 3:2, e a incidência aumenta com a idade. A
ocorrência familiar da miastenia gravis autoimune é
rara, mas, em geral, há alta incidência de outras
doenças imunológicas associadas.
 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Miastenia grave apresenta-se clinicamente
com fraqueza muscular indolor, que aumenta com a
atividade muscular e melhora após repouso. Em
muitos pacientes, a fraqueza começa nos músculos
oculares, resultando em visão dupla ou ptose
(pálpebras caídas).
Em outros, pode comprometer de início a
musculatura bulbar ou apendicular. Virtualmente,
qualquer músculo esquelético pode ser
comprometido à medida que a doença progride. De
forma típica, a fraqueza varia em distribuição e
gravidade de dia para dia e de semana para
semana, e muitas vezes é pior à noite. Ela pode
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aparecer pela primeira vez após uma infecção. A
fraqueza estabelecida pode aumentar com
ansiedade, infecção ou com a menstruação, e tende
a melhorar com repouso. 
A característica cardinal da miastenia gravis é,
frequentemente, a fraqueza flutuante da
musculatura esquelética, além da fatigabilidade
muscular. Nesses pacientes, a fadiga é manifestada
pela piora da força ao longo da contração muscular
persistente. Ainda que a sensação de fadiga
verdadeira possa ocorrer e que muitos pacientes
descrevem cansaço físico, a apresentação mais
comum é a associação de fadiga com déficit de força
em grupamentos musculares específicos.
A maioria dos pacientes apresenta flutuação
dos sintomas, estando oligo ou assintomáticos ao
acordar, com piora durante o transcorrer do dia,
principalmente nas fases iniciais da doença. Durante
a evolução, muitos pacientes deixam de apresentar
períodos assintomáticos, porém persistem com
flutuação dos sintomas durante o dia. As variações
mais prolongadas são designadas remissões ou
exacerbações. Uma exacerbação que envolva os
músculos respiratórios e acarrete a necessidade de
intubação para ventilação mecânica assistida é
denominada crise miastênica.
Manifestações mais comuns: 
 Ptose palpebral
 Diplopia
 Oftalmoparesia
 Fraqueza muscular sem perda da
sensibilidade
 Fraqueza bulbar e da musculatura proximal
dos membros
O paciente pode relatar visão dupla, visão
borrada ou simplesmente informar dificuldade
visual. Em outras localizações no segmento craniano
os sintomas são de dificuldade de mastigar,
chegando a auxiliar o fechamento da mandíbula com
as mãos, engasgos frequentes, retificação do sorriso
e dificuldade de fala. Raramente a queixa inicial é a
queda da cabeça como sintoma isolado. 
Crise miastênica
Aproximadamente 15-20% das pessoas com
miastenia grave têm um episódio severo (chamado
crise de miastenia), pelo menos, uma vez na vida. Às
vezes, é disparada por uma infecção. Os braços e as
pernas ficam extremamente fracos, mas, mesmo
assim, não perdem a sensibilidade. Em algumas
pessoas, os músculos necessários para a respiração
enfraquecem. Este quadro clínico é um risco à vida.
 DIAGNÓSTICO E PROGNÓSTICO 
A suspeita de miastenia gravis pode ser feita
com base nos sintomas e no exame neurológico,
mas um exame de sangue para pesquisa dos
anticorpos é a única maneira de confirmar o
diagnóstico. Outros testes de função dos nervos e
dos músculos podem ajudar a confirmar o
diagnóstico. 
 Teste do Gelo
O teste do gelo consiste na aplicação de um
bloco de gelo na pálpebra acometida por um
período de 2 minutos, observando-se, em seguida,
melhora da ptose por período de 15 minutos.
Apresenta sensibilidade de 89% e especificidade de
100% para o uso no diagnóstico à beira do leito.
Entretanto, esse teste só se mostra útil na avaliação
da ptose miastênica e não na avaliação da fraqueza
extraocular.
 Testes Farmacológicos
Administração de agentes farmacológicos
anticolinesterásicos (inibidores da enzima
acetilcolinesterase), como edrofrônio, neostigmina
e piridostigmina, com melhora da força muscular,
serve como base para inúmeros testes diagnósticos.
Inibindo a ação normal da acetilcolinesterase esses
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fármacos impedem a destruição de moléculas de
acetilcolina, isso permite que esse neurotransmissor
tenha maior interação com os AChR, mesmo
reduzidos numericamente. Assim, é gerado um
maior potencial de ação da placa terminal.
 Teste do Edrofônio
O edrofônio é o mais utilizado no teste
diagnóstico devido seu rápido início de ação (30
segundos) e curta duração (cerca de 5 minutos).
Consiste em administrar cloreto de edrofônio por via
intravenosa (IV), em doses de 2 mg, a cada 3 a 5
minutos até a dose total de 10 mg. O paciente deve
ser observado quanto à melhora na força de um
único músculo extraocular, por 90 segundos entre as
doses e por 5 minutos depois que a dose total de 10
mg foi aplicada. A consideração mais importante no
desempenho do teste do edrofônio é a melhora
inequívoca na força de um músculo avaliado.
 Eletroneuromiografia:
A eletroneuromiografia é utilizada em
pacientes com suspeita de desordem da junção
neuromuscular para confirmar um defeito na
transmissão neuromuscular e excluir outras doenças
da unidade motora. Dois testes eletrofisiológicos são
usados: o estudo da estimulação elétrica repetitiva e
a eletromiografia de fibra única. Nos pacientes
miastênicos há uma rápida e progressiva redução na
amplitude dos potenciais de ação musculares
evocadas pela estimulação nervosa repetida.
 Testes laboratoriais: 
Os testes imunológicos utilizados são a
determinação de anticorpos, principalmente contra
o AChR. O valor normal é menor que 0,5 M no soro.
Os anticorpos ocorrem em 80% dos pacientes
miastênicos. Em geral, aidentificação do anticorpo
não modifica a evolução do caso ou a conduta
terapêutica. Os anticorpos do anti-AChR estão
presentes em cerca de 85% dos pacientes
comsintomas generalizados, mas apenas em 50%
dos pacientes com comprometimento puramente
ocular. Na ausência de anticorpos anti-AChR,
especialmente em pacientes com sintomas
generalizados, é recomendado o teste para
anticorpos Musk. Tanto o anticorpo anti-AChR
quanto os anti-MuSK são muito específicos, e sua
detecção em pacientes sintomáticos confirma o
diagnóstico. 
 Estudo de imagem
Feito o diagnóstico de miastenia gravis, o
estudo com tomografia computadorizada (TC) de
mediastino poderá revelar imagens como displasia
ou hiperplasia do timo, timo normal, atrófico ou
tumores benignos e malignos. A imagem por
ressonância magnética (RM) também poderá ser
realizada com o mesmo objetivo.
PROGNÓSTICO: O uso cada vez maior de
terapias imunológicas, conjugado com avanços na
terapia intensiva, tem melhorado o prognóstico na
miastenia grave não timomatosa. Muitos pacientes
podem esperar melhora substancial ou remissão
com uma expectativa normal de vida. O prognóstico
é pior, no entanto, naqueles com timoma invasivo.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: inclui todas as
doenças que se acompanham de fraqueza dos
músculos orofaríngeos ou dos membros, como:
distrofias musculares, esclerose lateral amiotrófica
(ELA), paralisia bulbar progressiva, oftalmoplegia
por outras causas e astenia da psiconeurose ou do
hipertireoidismo. Geralmente, não se tem
dificuldade em diferenciar essas condições da
miastenia gravis pelos achados do exame físico e
pelo fato de os sintomas nessas condições não
melhorarem após injeção parenteral de
anticolinesterásicos (edrofônio, por exemplo).
As únicas outras condições em que foram
documentadas melhora clínica após uso de
edrofônio são outros transtornos da junção
neuromuscular, como intoxicação botulínica
(botulismo), picada de cobras, intoxicações por
compostos organofosforados ou transtornos fora do
comum, que incluem características tanto da
miastenia gravis como da síndrome de Eaton
Lambert.
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DIAGN ST ICO DIFERENCIAL DAS DOEN AS DAÓ Ç
JUN O NEUROMUSCULAR ÇÃ
As doenças neuromusculares compreendem
um grupo de mais de 100 condições que afetam
direta ou indiretamente a função muscular. Podendo
ser adquiridas ou herdadas, essas patologias
interferem no controle da função muscular através
do comprometimento direto do músculo, ou de
algum outro componente da unidade motora
(neurônio motor, junção neuromuscular, raiz
nervosa e nervo periférico.
Esse grupo de doenças é responsável por um
grande conjunto de sintomas, mas entre os
principais estão fraqueza muscular, atrofia muscular
(perda de massa muscular), mialgias (dores
musculares difusas), fasciculações musculares e
perda de sensibilidade. Em algumas condições
podem acontecer também o acometimento facial,
dismorfismo, acometimento da motricidade ocular,
e até mesmo o acometimento sistêmico. Devido ao
volume e à similaridade de alguns desses sintomas,
o diagnóstico diferencial é importante e baseado
principalmente no histórico, exames clínicos e
exames laboratoriais.
Deve-se realizar o diagnóstico diferencial da
miastenia grave com as seguintes doenças:
 Queixa de cansaço fácil: histeria, depressão,
neurose, síndrome da fadiga crônica.
 Queixa ocular: miopatia mitocondrial,
distrofia oculofaríngea, esclerose múltipla,
paralisias isoladas de nervos cranianos.
 Polimiosite, esclerose lateral amiotrófica,
botulismo, tumores de tronco cerebral,
síndrome de Guillain-Barré, PIDC,
intoxicação por organofosforados, distrofia
muscular, doenças da tireoide.
 O diagnóstico diferencial das doenças
musculares inclui ainda a avaliação cardiológica,
visto que, além da DMP ligada ao sexo, de Duchenne
e Becker, algumas das mitocondriopatias,
glicogenoses, miopatias congênitas com
anormalidades estruturais e distrofia miotônica
podem manifestar miocardiopatia.