Farmacologia do Sistema Digestório

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Farmacologia do Sistema Digestório: 
Regulação da Secreção Gástrica:
-Gastrina (+) liberada pelas células G; produção estimulada pela alimentação, sinais neurais, pH alcalino...
-Histamina (+) liberada pelas células semelhantes às células enterocromafins
-Acetilcolina (+)
-PG “protetoras” (-)
-Somatostatina (-)
H. Pylori na doença ulcerosa péptica duodenal:
-H. Pylori realiza atividade da urease ↑ pH (urease age sobre ureia, liberando amônia, responsável por aumentar o pH) estimula célula G ↑ secreção de gastrina ↑ secreção ácida e indução de proliferação celular (célula parietal) FORÇA DANOSA AUMENTADA Doença ulcerosa duodenal 
-H. Pylori libera mediadores inflamatórios inibem a célula D (responsável pela produção de somatostatina, cuja função é inibir a produção de gastrina) ↑ da produção de gastrina e proliferação celular ↑ secreção ácida AUMENTO DA FORÇA DANOSA Doença ulcerosa duodenal 
-2 pilares do tratamento farmacológico da doença ulcerosa induzida por H. Pylori: ↓ a secreção ácida e eliminar o patógeno
Fármacos Inibidores ou Neutralizantes da Secreção Ácida:
A) Fármacos anti-secretores: 
-Inibidores das bombas de prótons ligação irreversível - ↓ secreção basal de ácido clorídrico e ↓ secreção de ácido clorídrico estimulada (por alimentação) 
· Prófármacos - Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol, Pantoprazol
OBS.: os Prófármacos acima precisam ser ativados para inibirem a bomba K+/H+ ATPase Sulfenamida cíclica (molécula ativa que se liga a bomba e a inibe) ao ser ativado, ganha carga iônica ocorre aprisionamento iônico fica “preso” no lúmen do canalículo não voltando para a célula parietal ou para a corrente sanguínea 
Figura 1 - o omeprazol (Prófármaco), na forma molecular, atravessa a membrana da célula parietal e busca um meio ácido (lúmen do canalículo) para que seja convertido em Sulfenamida cíclica e seja ativado
· Indicações para usos terapêuticos dos Inibidores da Bomba de Prótons (IBPs): úlcera péptica, DRGE (doença do refluxo gastroesofágico), Síndrome de Zollinger-Ellison (doença rara causada por tumores secretores de gastrina), como componente da terapia na infecção pelo H. Pylori, associado ao uso contínuo de AINEs
· Administrados antes da primeira refeição do dia 
· Administração cerca de 30 minutos antes das refeições – após jejum prolongado, ↑ o número de bombas K+/H+ ATPase e acúmulo de ácido nos canalículos 
· Na maioria dos indivíduos, uma dose única diária é suficiente – devido ao fato de a ligação do fármaco à bomba ser irreversível, sendo necessária “uma renovação celular”, o que demora pelo menos 24h 
· Tratamento prolongado hipersecreção ácida de rebote 
· Efeitos adversos dos IBPs: Náuseas, Diarreia, Cefaleia, Distúrbios gastrintestinais, fraturas ósseas (↑ reabsorção óssea), > suscetibilidade a certas infecções (o ácido atua como barreira contra patógenos), hipergastrinemia (↑ níveis de gastrina sérica - ↓ secreção ácida causa uma alcalinidade que estimula a produção de gastrina)
· Interação medicamentosa: no fígado são encontradas as enzimas CYP2C19 (metabolizam Dissulfiram e Fenitoína) e CYP1A2 (metabolizam Imipramina, Antipsicóticos, Tacrina e Teofilina); o omeprazol inibe a CYP2C19 (↑ a [ ] dos fármacos metabolizados por essa enzima pode causar intoxicação). O omeprazol também estimulam ou ↑ a expressão da CYP1A2 (↓ a [ ] dos fármacos metabolizados por essa enzima)
-Antagonistas de receptor H2 da histamina ↓ secreção basal de ácido clorídrico e ↓ secreção de ácido clorídrico estimulada 
· Histamina, Famotidina, Nizatidina, Cimetidina, Ranitidina
· Indicações para uso terapêutico dos antagonistas dos receptores H2: Úlcera péptica, DRGE, previne a ocorrência de úlceras de estresse 
Figura 2 - A Cimetidina (em vermelho) e o Placebo (preto) em relação a administração de um agonista de H2; nota-se uma permanência da secreção ácida/pepsinogênio reduzida quando ingerido Cimetidina e aumento da secreção ácida/pepsinogênio quando ingerido o Placebo
· Excreção renal (é recomendado doses menores em pacientes com depuração de creatinina diminuída, pela função renal estar comprometida) 
· Efeitos adversos dos antagonistas dos receptores de H2: diarreia, cefaleia, tonturas, dores musculares, rashes cutâneos, confusão em idosos (cimetidina), trombocitopenia, tolerância dentro de 3 dias (hipergastrinemia), ginecomastia e ↓ função sexual em homens (cimetidina)
· Interação medicamentosa: No fígado, estão presentes as enzimas CYP, as quais fazem parte do grupo de enzimas P450; a cimetidina inibe enzimas da família P450, deixando de metabolizar Varfarina, Diazepam, Fenitoína, Quinidina, Carbamazepina, Teofilina, Imipramina [ ] sérica desses medicamento elevada intoxicação
B) Fármacos gastro/citoprotetores:
-Agentes defensores da mucosa: antiácidos, Misoprostol, Sucralfato
· Antiácidos: neutralizam diretamente o ácido; inibem a atividade das enzimas pépticas. Os antiácidos atuam no lúmen do estômago; os antiácidos mais utilizados são: Hidróxido de magnésio, Hidróxido de alumínio, bicarbonato de sódio e carbonato de cálcio. O bicarbonato de sódio e Carbonato de cálcio, em sua reação química com o ácido, formam CO2, resultando na formação de flatulência, distensão abdominal e não aderência do paciente ao medicamento. 
Usos terapêuticos: dispepsia (desconforto epigástrico, acompanhado de dor ou não) e alívio sintomático na úlcera péptica ou DRGE 
OBS.: Usado para alívio de sintomas, não para tratamento (pode mascarar alguma doença)
Efeitos adversos: cálcio pode induzir secreção ácida de rebote, síndrome de leite-álcali (alcalose, hipercalcemia e insuficiência renal) 
· Misoprostol: “imita”/faz as vezes da PG se ligando ao receptor desta inibe a função da célula semelhante as células enterocromafins não libera histamina; promove cicatrização ou previne lesão da mucosa induzida por AINE; contraindicado em mulheres em idade fértil e na gravidez (pode promover aborto)
· Quelato de bismuto: funciona como espécie de toxina para H. Pylori atua como componente da terapia para infecção pelo H. Pylori impede a aderência do H. Pylori à mucosa ou inibe suas enzimas proteolíticas bacterianas 
· Sucralfato: sulfato de sacarose + hidróxido de alumínio ao chegar no estômago formam um polímero recobre o muco/lesão como uma película auxilia na proteção contra ataque de ácido e proteases 
Estratégias terapêuticas para doença ulcerosa péptica:
-IBP + 2 antibióticos 
Fármacos e a êmese:
*Receptor D2 – Dopamina 
*Receptor NK1 – Substância P
*Receptor 5HT3 – Serotonina 
*Receptor H1 – Histamina 
*Receptor M1 – Ach 
 -Centro do vômito controla o ato físico da êmese (receptores H1, M1, NK1 e 5HT3)
-Os sinais que chegam no centro do vômito, são desencadeados por estímulos eméticos: 
· TGI e Coração: mecanorreceptores (detectam distensão ampla), quimiorreceptores e receptor 5HT3 (liberação de serotonina pelas células enterocromafins no intestino)
· SNC: córtex cerebral, tálamo, hipotálamo e meninges; p. ex.: visão e odor de alguém vomitando
· Sistema vestibular: receptor H1 e receptor M1, p. ex.: balanço no mar 
· Zona gatilho quimiorreceptora: quimiorreceptores – Receptor D2, receptor NK1 e receptor 5HT3 nessa zona não existe barreira hematoencefálica possui função de monitorar o que passa pelo sangue se nesse sangue possuir alguma substância que represente estímulo emético, é sinalizado para o centro do vômito, p. ex.: fármacos (opioides) 
-Mecanismo de antieméticos: inibição dos receptores D2, NK1, M1, 5HT3 e H1
-Antagonistas dos receptores D2 – Zona de gatilho: 
· Fenotiazinas: proclorfenazina, perfenazina, trifluperazina e clorpromazina quimioterapia, radioterapia e pós operatório 
· Haloperidol: maior seletividade (menos efeitos adversos) e maior potência (manejo da dose)
· Metoclopramida (plasil): estímulo de receptores no TGI e efeito pró-cinético (agonista 5HT4); controle de vômitos em gestantes 
· Domperidona – não atravessa a barreira hematoencefálica não chega em receptores D2 nos núcleos da base não causam efeitos extrapiramidais 
· Efeitosadversos: sedação, hipotensão (bloqueio de receptor alfa) e sintomas extrapiramidais 
-Antagonistas dos receptores 5HT3 – zona de gatilho e TGI: 
· Granisetrona, ondasetrona e palonosetrona – ineficaz na cinetose, podem ser ineficazes na ↓ da êmese tardia
· Efeitos adversos: constipação e diarreia, cefaleia e leve tontura, ↑ do intervalo QT, síndrome serotoninérgica 
· Palonosetrona – somente em ambiente IH (intravenosa) meia-vida plasmática maior pode ser usada em êmese tardia 
-Antagonistas dos receptores NK1 – zona de gatilho, centro do vômito: 
· Aprepitanto e fosaprepitanto
· Eficazes na redução da êmese aguda e tardia
· Efeitos adversos: cefaleia, dor abdominal, tonturas e anorexia; aumento do intervalo QT em pacientes que recebem cisaprida ou pimozida 
-Antagonistas dos receptores H1 – SNC, aparelho vestibular: 
· Cinarizina, ciclizina e prometazina
· Úteis contra cinetose (enjoo de movimento)
· Antagonistas de receptores colinérgicos 
· Efeitos adversos: sonolência e sedação; tontura, xerostomia, visão borrada, cefaleia, constipação, retenção urinária e redução do limiar de convulsão 
-Antagonistas dos receptores M1 – aparelho vestibular: 
· Hioscina (escopolamina)
· Úteis contra cinetose e ação central e periférica
· Efeitos adversos: sonolência, xerostomia, visão borrada 
Fármacos e a motilidade do TGI:
-Fármacos que alteram a motilidade do TGI: 
· Purgativos – aceleram a passagem de alimentos do longo do intestino
· Agentes que ↑ a motilidade da musculatura lisa GI, sem purgação 
· Antidiarreicos - ↓ a motilidade
· Antiespasmódicos - ↓ o tônus da musculatura lisa 
A) Purgativos: 
-Aliviar a constipação intestinal ou evacuação do intestino pré-cirurgia ou exame 
-Laxativos formadores de volume:
· Possuem meticelulose e certos extratos de plantas são polímeros polissacarídicos não digeridos na parte alta do TGI forma uma massa volumosa no lúmen do intestino, promovendo o peristaltismo e melhorando a consistência fecal
-Laxativos osmóticos: 
· Consistem em solutos (sais – sulfato e hidróxido de magnésio) pouco absorvidos e em lactulose produz uma carga osmótica ↑ do volume de líquido no lúmen do intestino, acelerando a transferência do conteúdo intestinal ao longo do intestino delgado resulta num volume grande que entra no cólon, causando distensão e purgação
-Emolientes fecais: 
· Docusato de sódio – composto tensioativo que atua no TGI de maneira semelhante a um detergente produção de fezes mais amolecidas 
-Laxativos estimulantes: 
· Atuam principalmente ↑ a secreção de eletrólitos e água pela mucosa, ↑ o peristaltismo por estímulo nervoso entérico
· Bisacodil, picossulfato de sódio
· Sena e dantrona, são laxativos do tipo antraquinona o princípio ativo estimula diretamente o plexo mioentérico ↑ do peristaltismo e defecação 
B) Fármacos que ↑ a motilidade gastrintestinal: 
-Domperidona – antiemético e ↑ motilidade GI
-Metoclopramida – antiemético e estímulo da motilidade gástrica, provocando aceleração do esvaziamento gástrico
-Prucaloprida – agonista seletivo do receptor 5-HT4
-Lubiprostona – ativador do canal de cloro-2 que atua nas células, na membrana apical do intestino delgado, promovendo a secreção de cloro e líquido no lúmen melhora a motilidade intestinal e torna as fezes mais moles 
-Naloxegol – antagonista do receptor opioide, de modo a impedir a penetração do SNC contraria a diminuição da motilidade e a hipertonicidade observada na constipação induzida por opioides
-Metilnatrexona – antagonista periférico do receptor opioide, usado no tratamento da obstipação induzida por opioides 
C) Agentes antidiarreicos: 
-Durante um período de diarreia, há um ↑ de motilidade do TGI + ↑ das secreções + ↓ da absorção de líquidos perda de eletrólitos (principalmente Na+) e H2O
-Existem 3 abordagens ao tratamento da diarreia aguda grave: 
· Manutenção do equilíbrio eletrolítico – reidratação oral
· Uso de anti-infecciosos 
· Uso de espasmolíticos ou outros antidiarreicos 
D) Agentes antimotilidade e espasmolíticos : 
-Os principais fármacos que ↓ a motilidade, são os opioides e antagonistas dos receptores muscarínicos 
-Pequenas doses de atropina + difenoxilato
-Morfina: ↑ o tônus e as contrações rítmicas do intestino, mas diminui a atividade propulsora; esfíncteres pilóricos, ileocólico e anal ficam contraídos e o tônus do intestino grosso aumenta acentuadamente efeito constipante
-Principais opioides usados para alívio sintomático de diarreia: codeína, difenoxilato e loperamida
-Síndrome do intestino irritável e doença diverticular: fármacos que ↓ a motilidade GI – atropina, hioscina, propantelina e dicicloverina