Farmacologia do TGI

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Farmacologia Aplicada
Farmacologia do TGI
 Sistema nervoso entérico:
- Compreende os plexos nervosos intrínsecos do TGI, que estão intimamente interconectados com os SN simpático e parassimpático. 
- Esses neurônios secretam: acetilcolina, noradrenalina, serotonina, purinas e ON. 
Composto de dois plexos ganglionares: plexo mioentérico e o submucoso, formando uma comunicação dos neurônios com as células da glia. Na mucosa há a comunicação entre neurônios e células da glia formando o plexo mucoso, que se estende até a lâmina própria da mucosa abaixo do epitélio.
Além de sua principal função digestão e absorção de alimentos, o TGI é um dos principais sistemas endócrinos do corpo.
· Células secretoras da mucosa gástrica:
 Secreção gástrica:
- É feita a partir das células parietais.
- A produção do HCl é importante para a digestão proteolítica dos alimentos, absorção do ferro e eliminação de patógenos.
- ATPase de H⁺ / K⁺, é uma enzima que funciona para acidificar o estômago.
 Mediadores que controlam o ácido gerado pelas células parietais:
 Histamina:
- Age no receptor H2.
- Potente agente secretor de H+.
- Liberado pelas células enterocromafim.
 Gastrina:
- Age no receptor CCK2.
- Sintetizada pelas células G no antro gástrico e secretada no sangue.
- Secreção de ácido pelas células ECS através dos receptores CCK2 estimulando liberação de histamina.
 Acetilcolina:
- Age no receptor M3.
- Liberado por neurônios colinérgicos pós-ganglionares.
- Agem em receptores M3 nas células parietais.
- Estimulação vagal direto também provoca secreção de ácido, através da liberação de Ach, que estimula os receptores M3 nas células parietais.
 Prostaglandinas:
- PGE2 e PGI2.
- Produzida pelas maiorias das célualas do TGI.
- Efeitos citoproterores.
 Somatostatina:
- Age no receptor (SST)2.
- Produzidas pelas células D.
- Efeitos inibitório sobre a liberação de gastrina nas células G, sobre a liberação de histamina pelas células ECS e diretamente na produção de ácido pelas células parietais.
· Doenças Gastroesofágicas:
 Patogenia:
- Aumento da secreção ácida;
- Diminuição da produção de tampão bicarbonato;
- Diminuição do fluxo sanguíneo;
- Ruptura da camada mucosa aderente e dano direto ao epitélio.
 DGRE:
- Retorno involuntário e repetitivo do conteúdo do estômago para o esôfago. 
 Sintomas:
 - Azia ou queimação que se origina na boca do estômago, mas pode atingir a garganta; 
- Dor torácica intensa, que pode ser confundida com a dor da angina e do infarto do miocárdio;
- Tosse seca;
- Doenças pulmonares de repetição, como pneumonia, bronquite e asma.
 Fatores de risco:
- Obesidade: os episódios de refluxo tendem a diminuir quando a pessoa emagrece;
- Refeições volumosas antes de deitar;
- Aumento da pressão intra-abdominal;
- Ingestão de alimentos como café, chá preto, chá mate, chocolate, molho de tomate, comidas ácidas, bebidas alcoólicas e gasosas.
 Gastrite:
- Inflamação do revestimento interno do estômago. Pode ser aguda, quando aparece de repente e dura pouco, ou crônica, quando se instala aos poucos e leva muito tempo para ser controlada.
 Sintomas:
- dor de estômago intensa;
- azia;
- indigestão;
- sensação de estufamento;
- perda de apetite;
- náusea e vômito;
- presença de sangue nas fezes e no vômito.
 Fatores de risco:
- uso prolongado de medicamentos como aspirina ou anti-inflamatórios;
- consumo de álcool;
- hábito de fumar;
- infecção pela bactéria Helicobacter pylori;
- gastrite autoimune – ocorre quando o sistema imune produz anticorpos que agridem e destroem as células gástricas do próprio organismo.
Vários fatores etiológicos oriundos de hábitos alimentares e estilo de vida, como tabagismo, alcoolismo, ansiedade, estresse, doenças associadas e nutrição inadequada, interagem para o início das manifestações clínicas, e a presença e ausência de H. pylori não mostrou diferenças significativas no estado clínico dos pacientes. 
· Tratamento das doenças gastroesofágicas:
1. Fármacos que inibem a secreção ácida:
· Antagonistas dos receptores H2.
- Inibem a produção de ácido por competição reversível com histamina pelos sítios receptores H2 na membrana basolateral das células parietais.
- Diminuem a secreção do ácido gástrico basal e estimulada por alimentos.
 Ação: nibe secreção ácida induzida pela histamina e gastrina (indiretamente). 
 Principais fármacos: 
- Cimetidina e ranitidina (VO, IM e IV).
- Nizatidina (VO e IV).
- Famotidina (VO).
 Vantagem: posologia e poucos efeitos colaterais.
 Desvantagens
- Cimetidina pode levar a ginecomastia.
- Inibem CYP450 alterando o metabolismo e potencializado o efeito de: antigoagulantes orais, fenitoína (antiepilético), carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina, antidepressivos triciclicos. 
 Farmacocinética 1° geração:
- Anel imidazólico - inibe CYP450 e altera metabolismo e concentração de fármacos.
- Fracamente ligado às proteínas plasmáticas, aproximadamente 20%.
- Atravessa a barreira placentária.
- Metabolismo de 1o passagem (VO).
- Biodisponibilidade oral de ~ 70%.
- Excretado no leite materno.
A administração da solução injetável de cimetidina permite que o fármaco aumente sua biodisponibilidade, pois evita que este sofra metabolismo hepático de primeira passagem. O tempo médio de eliminação da cimetidina é de 2 a 3 horas, embora sofra metabolismo hepático passando a sulfóxido e hidroximetilcimetidina, grande parte é excretada na urina sem ser metabolizada. Desta forma, a insuficiência renal exige redução na dosagem deste fármaco, pois pode aumentar a meia vida plasmática. É também excretado no leite materno.
 Farmacocinética 2° geração:
- Ranitidina:
12 vezes mais potente que cimetidina.
15% ligado a proteína plasmática.
Metabolismo de 1° passagem com biodisponibilidade oral de 50%
- Famotidina:
O mais potente, 8-10 vezes mais potente que ranitidina .
15-20% ligado a proteína plasmática.
Metabolismo de 1° passagem com biodisponibilidade oral de 40-50%.
· Bloqueadores da bomba de prótons.
- São os mais eficazes supressores da secreção ácida gástrica e os mais empregados.
Inibidor mais potente pois quando se inibe só o H2 ou só o M3 o outro receptor continua funcionando e ativando liberação de gastrina, ao agir na inibição da bomba não haverá secreção.
- Inibem de forma irreversível a H+K+ATPase, etapa terminal da via secretora de ácido, portanto, aumentam o pH do estômago que atinge valores de 5.0.
- Se acumulam no ambiente ácido dos canalículos. 
- Convertido na forma ativa e inativa a ATPase de forma irreversível. 
 Vantagens:
- Inibição mais potente da secreção;
- Forma ionizada e portanto, não atravessa membranas;
- Posologia 1x/dia suficiente para afetar a secreção do ácido por 2-3 dias por se acumular nos canalículos (pH < 2). Efeito crescente por até 5 dias; 
- Poucos efeitos colaterais;
 Desvantagem: retarda a eliminação de alguns fármacos - anticoagulantes, diazepam, fenitoína e varfarina.
Anticoagulantes, cumarina ou derivados da indandiona; diazepam, fenitoína e varfarina (medicamentos metabolizados por oxidação hepática) podem ter sua eliminação retardada pelo omeprazol.
- Administração por VO mais comum como um pró-fármaco. 
- Cápsulas com grânulos de revestimento entérico por sofrer degradação em pH baixo.
- Absorção no intestino delgado, passa do sangue para células parietais.
- Liberação em meio alcalino para não degradar (omeprazol + bicarbonato de sódio – liberação prolongada).
 Biodisponibilidade:
- Omeprazol – 30 a 60 % (oral e IV).
- Lansoprazol - 80% ou mais (oral e IV).
- Rabeprazol – 52 % (só oral).
- Pantopazol – 77% (oral e IV).
· Anticolinérgicos.
2. Fármacos que neutralizam o ácido:
· Antiácidos:
 Ação: 
- Neutralizar o ácido gástrico, elevar o pH (> 5) e inibir a atividade peptica.
- Bases fracas que reagem com o ácido gástrico formando sal e água.
- Ussadas no no tratamento da dispepsia e para alívio sintomático da úlcera péptica.
- Diferem quanto a capacidade de neutralização.
- Sais de Mg2+ atuam rápido e neutralizam os ácidos eficazmente.
- Al(OH)3 dissolve-se lentamente no estômago e começa a atuargradualmente, proporcionando um alívio prolongado.
- Simultaneamente Al3+ e Mg2+ oferecem o melhor de ambos: alívio rápido e prolongado com menor risco de diarréia e constipação.
O hidróxido de alumínio tende a causar constipação, ao passo que o hidróxido de magnésio tende a produzir diarreia.
 ATENÇÃO: a longo prazo, o uso de antiácidos que contêm alumínio pode debilitar os ossos ao esgotar o fósforo e o cálcio do organismo.
3. Fármacos citoprotetores:
· Bismuto:
- Formam película protetora na base da úlcera devido às ligações com glicoproteínas.
- Adsorve pepsina inibindo sua atividade.
- Estimula a produção local de prostaglandinas e bicarbonato.
- Bactericida que age sobre a membrana do Helicobacter pylori.
Muito pouco é absorvido, mas se a eliminação renal for comprometida, as concentrações plasmáticas elevadas de bismuto poderão resultar em encefalopatia.
· Sucralfato:
- Em meio ácido pH < 4 o fármaco polimeriza formando gel viscoso.
- Gel adere firmemente ao epitiélio das células, mais fortemente nas crateras de úlceras.
- Uso de antiácidos concomitante ou antes da sua adm reduz sua eficácia.
- Reduz a absorção de outros medicamentos – teofilina, digoxina, antibiótico da fluroquinolona.
- Reduz a degradação do muco pela pepsina.
- Limita a difusão do hidrogênio.
- Inibe a ação da pepsina.
- Estimula a secreção de bicarbonato e prostaglandinas.
 Desvantagem: interação com outros fármacos.
· Prostaglandinas – misoprostol:
- Análogo de prostaglandinas (Cytotec).
- Derivado sintético da PGE1.
- Inibição da secreção gástrica é proporcional à dose. 
- Inibe a secreção gástrica basal e estimulada.
- Aumenta o fluxo sanguíneo. 
- Aumenta a secreção de muco e bicarbonato.
 Desvantagem: efeitos colaterais (diarréia e contrações uterinas).
· Infecção por H. pylori:
- O hidróxido de amônio produzido pela uréase da bactéria aumenta o pH gástrico estimulando a produção de gastrina. 
 Tratamento da infecção:
- Terapia combinada: omeprazol, amoxicilina e metronidazol.
- Outras combinações: omeprazol + claritromicina e amoxicilina ou tetraciclina + metronidazol e quelatos de bismuto.
4. Fármacos que atuam na motilidade gástrica – antiheméticos:
- Regulação neuronal do vômito é realizada em duas unidades separadas pelo bulbo: centro do vômito e zona de gatilho quimiorreceptora (ZGQ) – local de ação das drogas já que é sensível a estímulos químicos. 
- Antiheméticos são importantes como coadjuvantes na quimioterapia do câncer para combater as náuseas e os vômitos provocados pelos agentes citotóxicos.
- Canabinoides e antagonistas muscarínicos podem ser utilizados como agentes antiheméticos mas não são comuns. 
- Principais classes: 
· Antagonistas dos receptores H1:
- Exerce pouca atividade contra os vômitos produzidos por substâncias que atuam diretamente sobre ZGQ.
- São eficazes na cinetose (enjoo de movimento) e contra os vômitos causados por substâncias que atuam localmente no estômago.
- Efeito antiemético máximo é observado em cerca de 4 horas após a ingestão, podendo durar 24h.
 Usos clínicos:
- Ciclizina: cinetose.
- Cinarzina: cinetose e distúrbios vestibulares.
- Dimenidrato (dramin): náuseas, vômitos e cinetose.
- Prometazina: náusea matinal intensa na gravidez.
· Antagonistas Dopaminérgicos (D2):
- Bloqueador dopaminérgico.
- Mais conhecido metoclopramida (plasil).
- Possui também ações periféricas aumentando a motilidade do estômago e do intestino, contribuindo para o efeito antiemético.
- Via oral ou parenteral.
- Domperidona (motilium):
Fármaco antiemético.
Síndromes dispépticas frequentemente associadas a um retardo de esvaziamento gástrico, refluxo gastroesofágico e esofagite.
Via oral.
· Antagonistas Serotoninérgicos (5-HT3):
- Ondansetrona (vonau flash), dolacetrona, granisetrona. 
	Diferenças quanto à estrutura, farmacocinética e afinidade com receptor.
- Receptores 5-HT3 estão presentes em muitos locais críticos envolvidos na emese, incluindo vago aferente, núcleo do trato solitário (NTS), área postrema.
 Uso clínico: Náuseas e vômitos pós-operatórios, por radioterapia ou por agentes citotóxicos (prevenção e tratamento).