Buloses

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Buloses
Principais buloses
· As doenças primariamente bolhosas são definidas como dermatoses de natureza geralmente autoimune, caracterizadas clinicamente por bolhas ou, menos frequentemente, por vesículas. Elas podem ter localizações intraepidérmicas (acontolítico) ou subepidérmicas;
· As bolhas intraepidérmicas tendem a ser mais efêmeras e superficiais, como no caso dos pênfigos. As subepidérmicas, por sua vez, tendem a ser maiores e mais duradouras;
Pênfigos:
· O termo pênfigo vem do grego pemphix que significa bolha ou borbulha e descreve um grupo de doenças da pele com formação crônica de bolhas, nas quais os autoanticorpos são direcionados contra a superfície celular do queratinócito, resultando na perda da adesão intercelular destes por um processo denominado acantólise (formação de uma fenda na epiderme, uma separação das células da camada espinhosa);
· As bolhas são intraepidérmicas e decorrem de processo acantolítico, induzido por autoimunidade;
· O pênfigo é dividido em três formas principais: pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo e pênfigo paraneoplásico;
· O pênfigo vulgar (PV) é uma doença relativamente rara, ocorrendo com maior frequência na idade adulta (depois dos 40 anos); ocasionalmente pode ocorrer na criança;
· Na idade adulta, ambos os sexos são atingidos igualmente, o que não ocorre antes dos 20 anos, quando a incidência é maior no sexo feminino;
· Incide predominantemente na raça branca, porém é uma doença universal;
· O pênfigo foliáceo (PF) clássico tem as mesmas características epidemiológicas do PV, com algumas variações entre diferentes populações;
· O PF endêmico é descrito em algumas regiões de países sul-americanos, como Brasil, Colômbia, Peru;
· A epidemiologia desta forma de pênfigo é peculiar por sua ocorrência familiar, afetando inclusive crianças e, sobretudo, populações rurais;
· O PF brasileiro (PFB) é uma doença de elevada frequência na zona rural de alguns estados brasileiros (região Centro-Oeste, Triângulo Mineiro, Oeste Paulista etc.), atingindo todos os grupos etários (cerca de 33% abaixo dos 20 anos de idade);
· A endemicidade do PFB é maior ao longo dos rios no período de colonização, tendendo a diminuir com o posterior desenvolvimento urbano. Acredita-se que o mosquito Simulium nigrimanum (borrachudo) possa ser o vetor ou mesmo desencadear autoimunidade e, portanto, a doença;
· São doenças autoimunes cuja sede primária seria os desmossomos;
· Os pênfigos foram definidos como doenças autoimunes antidesmogleína, exceto o PP, que tem como antígenos a desmoplaquina e o antígeno do penfigoide bolhoso 1, além das desmogleínas;
· As desmogleínas são glicoproteínas transmembrana dos desmossomos; pertencem à superfamília das moléculas de adesão célula-célula;
· Sabe-se que, no PV, o principal antígeno desmossômico envolvido é a desmogleína 3 de, ao passo que, no PF, é a desmogleína 1;
· A marca registrada do pênfigo é a presença de autoanticorpos IgG direcionados contra a superfície celular de queratinócitos;
· Nos pênfigos, ocorre a produção de autoanticorpos dirigidos contra antígenos do desmossomo, estrutura celular responsável pela adesão celular epitelial;
· Esses antígenos são as desmogleínas, glicoproteínas transmembrânicas desmossômicas;
· Os autoanticorpos circulantes nos pênfigos são considerados patogênicos e pertencem à classe IgG;
· Os autoanticorpos presentes nessas doenças reagem com as desmogleínas, levando à acantólise, resultando em perda de coesão entre os queratinócitos, que provoca a formação das vesículas e bolhas;
· Existem outras formas menos frequentes como o pênfigo desencadeado por drogas, o herpetiforme, o paraneoplásico e o pênfigo por IgA;
· As manifestações clínicas variam de acordo com a sua classificação;
· Pênfigo vulgar: inicia-se, em geral, por bolhas na mucosa oral. Essa fase mucosa pode durar meses;
· Seguem-se as bolhas cutâneas; estas, entretanto, em alguns casos, podem preceder as lesões mucosas ou aparecer concomitantemente;
· Na fase mucosa, em geral, o paciente é consultado por otorrinolaringologista ou dentista e recebe o diagnóstico de “aftas”;
· As bolhas orais são efêmeras, rompendo-se precocemente e deixando áreas erosivas em número variável, podendo tornar-se extremamente dolorosas à alimentação. O envolvimento das mucosas ocorre em mais de 50% dos pacientes;
· As bolhas cutâneas são pouco tensas, surgindo em pele aparentemente sadia;
· Apresentam crescimento centrífugo, alcançando tamanhos variados, chegando a vários centímetros. Podem ocorrer de forma isolada, mas têm tendência à generalização;
· Ao se romperem, deixam grandes áreas erosivas exsudantes, sem tendência à reparação;
· Lesões no colo uterino, ânus, reto, uretra, esôfago e conjuntiva ocorrem eventualmente. Prurido e dor podem estar presentes;
· Muitas vezes é perceptível um odor peculiar (“ninho de rato”);
· Pênfigo foliáceo: A forma clássica (doença de Cazenave), assim como a endêmica (fogo selvagem);
· Fogo selvagem e pênfigo foliáceo de Cazenave têm CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS E HISTOLÓGICAS COMUNS, e ambos apresentam autoanticorpos da subclasse IgG4, cujo antígeno-alvo é a desmogleína 1;
· A diferença entre ambas as formas de apresentação do PF é que o FS possui fatores imunológicos, genéticos e ambientais particulares;
· Inicia-se de modo geral, por lesões localizadas na face, no couro cabeludo e em região esternal e/ou interescapular;
· São lesões vesicocrostosas. As bolhas costumam ser pouco evidentes e tão efêmeras que podem passar despercebidas;
· O achado de crostas e/ou erosões, a localização e a idade do paciente tornam possível pressupor a natureza bolhosa do processo;
· Há sensação de ardor ou queimação, o que originou o nome “fogo selvagem”;
· Há sensibilidade aumentada ao frio e piora com a exposição solar;
· Alguns desses pacientes evoluem para a forma eritrodérmica, em que as bolhas tornam-se menos evidentes, distribuídas de forma universal na pele predominando o eritema e a descamação crônica;
· Observam-se odor característico e a cama do doente recoberta de escamas;
Dermatite herpetiforme:
· É dermatose bolhosa crônica associada à enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca), clínica ou subclínica;
· Doença relativamente benigna, de caráter polimorfo, pruriginosa, com fases de exacerbação e acalmia relativa;
· É relativamente rara, predomina no adulto jovem, embora possa ocorrer na criança e no adolescente. Atinge mais o sexo masculino do que o feminino e é indiferente quanto à raça;
· É mais frequente em adultos, evolui por surtos e não compromete o estado geral. A dermatite herpetiforme acomete indivíduos na faixa etária de 30 a 40 anos;
· Existem relatos de 25% de incidência de dermatite herpetiforme nos doentes com doença celíaca;
· A dermatite herpetiforme é rara nos negros e asiáticos em comparação com os brancos;
· Em geral, o início é insidioso e pode processar-se por prurido e sensação de queimação, que pode preceder as manifestações objetivas em até 8 a 12 h;
· Caracteriza-se por lesões papulovesiculosas, pruriginosas, que evoluem para bolhas tensas, simétricas, de tamanhos variados, com tendência a agrupar-se, adquirindo o aspecto herpetiforme;
· Tem predileção pelas superfícies externas de cotovelos e joelhos, linha de implantação de cabelos na fronte, dorso superior, região sacral e nádegas, regiões escapulares, podendo ocorrer em qualquer área do corpo; geralmente, não há acometimento mucoso;
· As lesões apresentam-se escoriadas pela coçagem. Poucos doentes apresentam sinais e sintomas clínicos gastrintestinais, porém 75% dos doentes apresentam atrofia subtotal ou total da mucosa de intestino delgado como achado histopatológico;
· O restante dos doentes apresenta alterações histopatológicas mínimas com infiltrado inflamatório linfocitário intraepitelial na mucosa intestinal;
Penfigoide bolhoso
· Doença bolhosa autoimune subepidérmica que acomete indivíduos idosos, comum acima dos 60 anos, embora raramente ocorra também na infância;
· A incidência anual foi estimadaem pelo menos 6 a 13 novos casos por milhão de habitantes (com um aumento rápido após a idade de 60 anos);
· O risco relativo para pacientes com mais de 90 anos parece ser de 300 vezes maior do que para os de 60 anos de idade ou mais jovens, com uma aparente predominância maior em homens do que em mulheres;
· É a bulose mais frequente, e o número de casos vem aumentando em função da maior longevidade população, assim como o uso de maior número de medicamentos que têm o potencial de desencadeá-lo;
· Doença imunomediada, em associação à resposta humoral e celular direcionada contra dois autoantígenos bem característicos: antígeno 180 do penfigoide bolhoso (PB10 ou PBAG2 ou colágeno tipo XVII) e antígeno 230 do PB (PB230 ou PBAG1);
· A primeira é uma proteína transmembrana com um longo domínio extracelular, a última é uma proteína citoplasmática;
· Estes dois antígenos são componentes de hemidesmossomos, estrutura celular responsável pela adesão celular epitelial presente na membrana basal;
· A etiologia autoimune do PB é indiretamente suportada pela sua associação com diferentes alótipos do complexo principal de histocompatibilidade classe II (MHC) e sua resposta à terapia imunossupressiva;
· Quase todos os pacientes com PB apresentam autoanticorpos IgG circulantes que se ligam o PB180;
· Pacientes com PB desenvolvem uma resposta de célula T autorreativa a PB180 e PB230, o que é provavelmente crucial para a estimulação de células B para produzir autoanticorpos patogênicos;
· Com a ligação dos autoanticorpos, ocorrem a ativação do complemento e o processo inflamatório com atração de leucócitos, entre eles os eosinófilos, que parecem ter papel importante no penfigoide bolhoso;
· Os anticorpos são, principalmente, da classe IgG;
· O desprendimento da epiderme para a formação da bolha ocorre, pela produção de proteases pelos leucócitos ativados e diretamente pela ligação dos anticorpos, impedindo o funcionamento normal das proteínas de ligação;
· Há relatos de indução de penfigoide bolhoso pelo uso de certas medicações: penicilamina, furosemida, ibuprofeno e outros anti-inflamatórios, captopril, e outros IECAs;
· Apesar da patogenia desta afecção ainda não estar totalmente compreendida, alguns estudos anteriores trazem uma relação com outros distúrbios como diabetes mellitus, doença de Parkinson, distúrbios unipolares e bipolares, uso crônico de várias drogas e neoplasias;
· Alguns estudos mostraram que pode haver associação a malignidades ocultas, mas alguns autores acreditam que esse é um viés epidemiológico, pois, nessa faixa etária, a incidência de neoplasias é maior do que na população geral;
Manifestações clínicas
· Caracteriza-se por bolhas grandes e tensas, de conteúdo claro ou hemorrágico, que aparecem sobre pele normal ou eritematoedematosa urticariforme e intensamente pruriginosas;
· As lesões têm predileção pelas áreas flexurais, particularmente face interna das coxas, virilha, axilas e parte inferior do abdome, podendo acometer todo o corpo, embora alguns doentes apresentem doença de forma localizada;
· Pode haver comprometimento mucoso que ocorre em cerca de 10 a 35% dos doentes, geralmente limitado à mucosa bucal; os lábios são raramente acometidos;
· As mucosas (oral e nasal) podem ser atingidas em cerca de 30% dos casos, porém, em geral, não deixam cicatrizes (frequentes no penfigoide cicatricial);
· O sinal de Nikolsky geralmente negativo, mas pode ser, por exceção, positivo. O estado geral do paciente pode estar comprometido em alguns casos;
· Excepcionalmente, podem ser encontradas vesículas agrupadas, simulando dermatite herpetiforme (DH);
· Têm sido descritas formas localizadas de penfigoide em cerca de 15% dos casos; privilegia os membros inferiores (PB pré-tibial), região palmoplantar (PB desidrosiforme) e a forma semelhante ao prurigo nodular;
· As formas localizadas teriam autoanticorpos apenas contra o AP1 (antígeno penfigoide), enquanto as extensas estariam relacionadas com o AP2;
· Alguns fármacos podem desencadear quadros clínicos e imunopatológicos idênticos ao PB (D-penicilamina, captopril, furosemida, espironolactona, sulfassalazina, penicilinas, risperidona etc.);
· Os pacientes desse subgrupo tendem a ser mais jovens que os da apresentação clássica;
· Assim como os pênfigos, o PB pode ser desencadeado ou agravado pela radiação ultravioleta (UV), PUVA, radioterapia, queimadura e enxertos cutâneos;
Diagnóstico
· Em geral, é feito em idosos que apresentam bolhas tensas, generalizadas, sem prurido e com sinal de Nikolsky negativo;
· Feita a suspeita clínica, é necessária a confirmação laboratorial via exame histopatológico e imunofluorescência;
· Histologicamente, o penfigoide bolhoso apresenta bolha subepidérmica, não acantolítica, e infiltrado inflamatório com numerosos eosinófilos, monócitos e alguns neutrófilos;
· As biópsias deverão ser retiradas de área perilesional, preferencialmente flexural;
· O elemento de maior valor diagnóstico é a IFD. Nesta, encontra-se um padrão linear, ao longo da membrana basal, de pele comprometida e/ou perilesional, ou mesmo de pele sã, de IgG e C3 (os dois estão sempre presentes);
· A subclasse de IgG encontrada é primordialmente do tipo IgG4;
· O achado de IgA e IgM (25% de frequência) não tem valor quanto ao diagnóstico;
· Exames mais específicos de biologia molecular (ELISA e immunoblot) podem demonstrar que os anticorpos são contra os antígenos específicos PB230 e PB180;
· O diagnóstico diferencial se dá diante dos pênfigos, principalmente o vulgar e paraneoplásico, pois ambos cursam com lesões mucosas, e também com outras doenças bolhosas subepidérmicas, como a dermatite herpetiforme, a epidermólise bolhosa adquirida (salt-split skin), o penfigoide cicatricial e o líquen plano bolhoso;
· Erupções bolhosas por farmacodermias podem mimetizar o penfigoide bolhoso, inclusive na histopatologia, já que também podem ser encontrados eosnófilos; nesses casos, é fundamental a ajuda da imunofluorescência direta;
Tratamento
· Realizado pelo uso de corticosteroides sistêmicos, geralmente prednisona;
· A medicação de escolha é a prednisona, em doses que dependem da gravidade do quadro, variando de 40 a 80 mg/dia até o controle das lesões e redução gradual;
· Outros tratamentos indicados são dapsona 100 mg/dia, tetraciclina 2 g/dia associada à nicotinamida 1,5 g/dia, metotrexato 5 mg/semana, azatioprina 2 mg/kg/dia, ciclofosfamida 2 mg/kg/dia, micofenolato mofetil 25 a 35 mg/kg/dia até a dose de 3 g/dia, ciclosporina 3 mg/kg/dia, imunoglobulina endovenosa 2 mg/kg/mês e plasmaférese;
· Corticosteroides tópicos podem ser indicados na doença localizada;
· A prognose do penfigoide bolhoso mostra uma mortalidade de 17% após três meses de evolução e 31% após seis meses de evolução, sendo as principais causas de óbito sepse e doença cardiovascular;
· Casos leves podem ser tratados de forma mais conservadora, com tetraciclinas 2 g/d (pelo poder anti-inflamatório), junto à niacinamida 1,5 a 2 g/d, além de corticosteroides tópicos de alta potência nas lesões;
· Há melhora parcial com essa abordagem, e muitos pacientes convivem bem com a doença, com a remissão podendo ser espontânea em meses ou anos;
· A vantagem é que esse tratamento não apresenta riscos de grandes efeitos colaterais;