Pancreatite Aguda: Causas e Fisiopatologia

Prévia do material em texto

Pancreatite
· DEFINIÇÃO
A pancreatite aguda (PA) é uma condição inflamatória do pâncreas, que envolve não só a glândula e os tecidos peripancreáticos, mas, eventualmente, órgãos a distância. 
Está associada a elevações dos níveis de enzimas pancreáticas no sangue e em outros líquidos orgânicos. O processo pode variar de uma forma edematosa (pancreatite aguda edematosa ou intersticial) até à forma necrótica (pancreatite aguda necrosante). 
A primeira é caracterizada por edema e congestão pancreática, e a forma necrótica, por áreas de parênquima não viável, estéreis ou contaminadas.
· ETIOLOGIA
A litíase biliar é uma das causas mais frequentes de PA (juntamente com o alcoolismo responde por cerca de 65 a 80% dos casos). 
· FISIOPATOLOGIA
A pancreatite é dividida em duas formas, aguda e crônica, os seguintes mecanismos protegem o pâncreas da autodigestão pelas suas enzimas secretadas:
• A maioria das enzimas digestivas são sintetizadas como proenzimas inativas (zimogênios), que são contidas dentro de grânulos de secreção.
• A maioria das proenzimas são ativadas pela tripsina, que é ativada por enteropeptidase duodenal (enterocinase) no intestino delgado; assim, a ativação de proenzimas intrapancreáticas é normalmente mínima.
• Células acinares e ductais secretam inibidores de tripsina, incluindo inibidor de serina protease tipo 1 de Kazal (SPINK1), o que limita ainda mais a atividade de tripsina intrapancreática.
PANCREATITE AGUDA
A pancreatite aguda é caracterizada por lesão reversível do parênquima pancreático associada à inflamação e tem diversas etiologias, incluindo agressões tóxicas (p. ex., álcool), obstrução do ducto pancreático (p. ex., cálculos biliares), defeitos genéticos herdados, lesão vascular e infecções.
A pancreatite aguda resulta da liberação e ativação inadequadas de enzimas pancreáticas, que destroem o tecido pancreático e estimulam uma reação inflamatória aguda.
 As enzimas pancreáticas, incluindo a tripsina, são sintetizadas na forma de proenzimas inativas. A ativação intrapancreática inapropriada de tripsina pode, por sua vez, provocar a ativação de outras proenzimas, tais como a pró-fosfolipase e a próelastase que, em seguida, degradam as células adiposas e danificam as fibras elásticas dos vasos sanguíneos, respectivamente. 
A tripsina também converte a pré-calicreína em sua forma ativada, estimulando desse modo o sistema de cininas e, pela ativação do fator da coagulação XII, os sistemas de coagulação e complemento também.
A consequente inflamação e as tromboses de pequenos vasos (que podem levar à congestão e ruptura de vasos já enfraquecidos) danificam as células acinares, ampliando ainda mais a ativação intrapancreática das enzimas digestivas.
• Obstrução dos ductos pancreáticos. A obstrução é mais comumente causada por cálculos biliares e lama biliar, mas também pode resultar de neoplasias periampulares (p. ex., o câncer de pâncreas), coledococeles (dilatação cística congênita do ducto biliar comum), parasitas (particularmente Ascaris lumbricoides e Clonorchis sinensis), e possivelmente, pâncreas divisum. 
Qualquer que seja a causa, a obstrução ductal intrapancreática aumenta a pressão e leva ao acúmulo de líquido rico em enzimas no interstício. 
Embora a maioria das enzimas pancreáticas seja secretada na forma de zimogênios inativos, a lipase é produzida numa forma ativa e tem o potencial de causar necrose da gordura local. 
Provavelmente, a morte dos adipócitos produz sinais de “perigo” locais, estimulando miofibroblastos periacinares e leucócitos a liberarem citocinas pró-inflamatórias e outros mediadores inflamatórios que iniciam a inflamação local e promovem o desenvolvimento de edema intersticial através do extravasamento da microvasculatura. O edema pode comprometer ainda mais o fluxo sanguíneo local, causando insuficiência vascular e lesão isquêmica às células acinares.
• Lesão primária de células acinares, levando à liberação de enzimas digestivas, inflamação e autodigestão de tecidos pancreáticos. As células acinares podem ser danificadas por uma variedade de agressões endógenas, exógenas e iatrogênicas.
 O estresse oxidativo pode gerar radicais livres nas células acinares, levando à oxidação lipídica da membrana e à ativação de fatores de transcrição, incluindo AP1 e NF-κB, que por sua vez induzem a expressão de quimiocinas que atraem células mononucleares. 
O aumento do fluxo de cálcio parece ser outro disparador importante para a ativação inapropriada de enzimas digestivas. O cálcio tem um papel fundamental na regulação da ativação de tripsina. Quando os níveis de cálcio são baixos, a tripsina tende a manter-se inativa, mas quando os níveis de cálcio são elevados, a autoinibição é revogada e a ativação de tripsinogênio pela tripsina é favorecida. 
Acredita-se que qualquer fator que eleve os níveis de cálcio nas células acinares possa desencadear a ativação excessiva de tripsina, incluindo certas anomalias hereditárias que afetam os níveis de cálcio.
• Transporte intracelular defeituoso de proenzimas dentro das células acinares. Nas células acinares normais, as enzimas digestivas e as hidrolases lisossômicas são transportadas em vias separadas. 
Nos modelos animais de lesões acinares, as enzimas pancreáticas são indevidamente liberadas no compartimento intracelular contendo hidrolases lisossômicas. 
As proenzimas são então ativadas, os lisossomos, rompidos e as enzimas ativas são liberadas. O papel desse mecanismo na pancreatite aguda em humanos não está bem esclarecido.
O consumo de álcool pode causar pancreatite através de todos esses mecanismos. O consumo de álcool aumenta transitoriamente a contração do esfíncter de Oddi (o músculo da papila de Vater) e a ingestão crônica de álcool resulta na secreção de fluido pancreático rico em proteína que leva à deposição de condensações proteicas e à obstrução de pequenos ductos pancreáticos. 
O álcool também tem efeitos tóxicos diretos sobre as células acinares. O estresse oxidativo induzido por álcool pode gerar radicais livres nas células acinares, levando à oxidação de lípidos da membrana e à produção de radicais livres, o que, como mencionado, tem sido associado à ativação dos fatores de transcrição pró-inflamatória de AP1 e NF-kB.
Outros mecanismos comprovados ou suspeitos de provocarem casos esporádicos de de pancreatite aguda incluem:
• Distúrbios metabólicos, como hipertrigliceridemia e estados hipercalcêmicos, como o hiperparatireoidismo.
• Lesões genéticas, descritas a seguir.
• Medicamentos. Mais de 85 medicamentos foram implicados, incluindo furosemida, azatioprina, 2’,3’-didesóxi-inosina, estrogênios e muitos outros. Na maioria dos casos, o mecanismo de pancreatite induzida por fármacos é desconhecido.
• Lesão traumática de células acinares, seja por trauma abdominal fechado ou por lesão iatrogênica durante cirurgia ou colangiopancreatografia retrógrada endoscópica.
• Lesão isquêmica de células acinares, causada por choque, trombose vascular, embolia e vasculites.
• As infecções, incluindo a caxumba, podem levar à pancreatite aguda por lesão direta das células acinares.
Fatores hereditários estão sendo cada vez mais reconhecidos como uma importante causa de pancreatite. 
A pancreatite hereditária é caracterizada por ataques recorrentes de pancreatite aguda grave, muitas vezes começando na infância e, finalmente, levando à pancreatite crônica. O distúrbio é geneticamente diversificado, mas o aspecto comum à maioria das formas é um defeito que aumenta ou mantém a atividade de tripsina. 
Três genes relacionados à pancreatite hereditária merecem atenção especial:
PRSS1, SPINK1 e CFTR.
· MOR FOLOGIA
A morfologia da pancreatite aguda varia desde triviais inflamação e edema a uma grave e extensa necrose com hemorragia. 
As alterações básicas são
 (1) extravasamentos microvasculares e edema,
 (2) necrose gordurosa,
 (3) inflamação aguda, 
(4) destruição do parênquima pancreático, 
 (5) destruição dos vasos sanguíneos e hemorragia intersticial.
· ASPECTOS CLÍNICOS
A dor abdominal é a manifestação principalda pancreatite aguda. Caracteristicamente, a dor é constante e intensa e se localiza na parte superior das costas e, ocasionalmente, no ombro esquerdo.
 Sua gravidade pode variar de leve e desconfortável a severa e incapacitante. Sintomas como anorexia, náuseas e vômitos frequentemente acompanham a dor.
 Os níveis plasmáticos elevados de amilase e lipase favorecem o diagnóstico de pancreatite aguda, assim como a exclusão de outras causas de dor abdominal.
O desenvolvimento de pancreatite aguda é uma emergência médica. Esses pacientes costumam apresentar um calamitoso aparecimento súbito de “abdome agudo”.
 Muitas das características sistêmicas da pancreatite aguda grave podem ser atribuídas à liberação de enzimas tóxicas, citocinas e outros mediadores na circulação e à explosiva ativação da resposta inflamatória sistêmica, resultando em leucocitose, coagulação intravascular disseminada, edema, síndrome da angústia respiratória aguda e necrose gordurosa difusa. Podem ocorrer choque, devido à síndrome da resposta inflamatória sistêmica e necrose tubular renal aguda.
Achados laboratoriais incluem a elevação acentuada dos níveis séricos de amilase durante as primeiras 24 horas, seguida por um aumento do nível de lipase sérica de 72 a 96 horas após o início da crise. A glicosúria ocorre em 10% dos casos. 
A hipocalcemia pode resultar da precipitação de sabões de cálcio na gordura necrótica. A visualização direta do pâncreas aumentado e inflamado através da tomografia computadorizada é útil no diagnóstico de pancreatite.
A síndrome da angústia respiratória aguda e a insuficiência renal aguda são complicações ameaçadoras.
· DIAGNÓSTICO
· EXAME FÍSICO
Os achados do exame físico podem variar dependo da gravidade da pancreatite. Em pacientes com pancreatite aguda moderada, o epigástrio pode estar minimamente sensível à palpação, mas também é possível que pacientes com pancreatite leve se apresentem com dor abdominal intense à palpação.
Alguns pacientes podem apresentar distensão abdominal e ruídos hidroaéreos diminuídos devido à um íleo paralítico secundário à inflamação, que se correlaciona com a intolerância à dieta por via oral, sintoma comum em pesos com pancreatite.
 Outro sinal presente em alguns casos é o de escleras ictéricas (olhos amarelados) devido à coledocolitíase ou edema na cabeça do pancreas, que causa processo colestático e elevação dos níveis séricos de bilirrubina.
A presença de equimose periumbilical (sinal de Cullen) e equimose em flancos (sinal de Grey Turner), é rara, porém em pacientes com pancreatite aguda sugere a presença de hemorragia retroperitoneal, indicando provável presença da forma necrotizante da doença. Há também risco de desenvolvimento de taquipneia e hipoxemia em pacientes graves.
· EXAMES LABORATORIAIS
As enzimas digestivas pancreáticas extravasam para o interior das células acinares e atingem a circulação sistêmica, possibilitando a quantificação de seus níveis séricos, que auxiliam no diagnóstico da doença.
Amilase sérica – A amilase aumenta rapidamente, já entre as primeiras 6 a 12 horas do início do quadro de pancreatite aguda, e pode voltar ao normal já em cerca de 3 a 5 dias. Valores considerados altamente indicativos de pancreatite aguda são elevações de 3 vezes do valor de referência da amilase sérica.
Lipase sérica- A medição mais sensível e específica para o diagnóstico de pancreatite alcoólica. Sua elevação se dá entre 4 e 8 horas do início dos sintomas, atingindo seu pico em 24 horas e retornando aos valores normais em 8 a 14 dias.
Outras enzimas e produtos – Peptídeo de ativação do tripsinogênio, é um peptídeo de cinco cadeias que é resultado da clivagem do tripsinogênio ao produzir tripsina ativada, e está elevado na pancreatite aguda.
A leucocitose é comum, principalmente nos casos graves, podendo chegar até 30.000/mm3, refletindograu de inflamação sistêmica. 
O aumento da proteína C reativa é outro marco laboratorial de gravidade, já que mede a intensidade da resposta inflamatória. 
A hiperglicemia é uma alteração comum, no início do quadro é devida à SIRS, e posteriormente, pode ser secundária a uma destruição maciça das ilhotas de Lahngerhans. 
Hipocalcemia é um achado frequente, decorre da saponificação do cálcio circulante pela gordura peripancreática necrosada.
Também podemos encontrar aumento das aminotransferases (TGO, TGP), bilirrubina e fosfatase alcalina.
· EXAMES DE IMAGEM
Radiografia de abdome e tórax:
Nos casos leves e moderados pode
não ser vista nenhuma alteração, entretanto os achados podem incluir íleo paralítico em um segmento intestinal e sinal de cut-off (distensão de segmentos do cólon) em casos mais graves.
Ultrassonografia de abdome:
Em pacientes com pancreatite aguda, o pâncreas aparece difusamente aumentado no ultrassom abdominal. Litíase biliar pode ser visualizada no ducto biliar. Fluido peripancreática aparece como uma coleção anecoica no ultrassom abdominal.
Tomografia:
Os achados da pancreatite aguda intersticial na tomografia de abdome incluem alargamento focal ou difuso do pâncreas com realce heterogêneo com contraste intravenoso.
Ressonância Magnética:
Na ressonância magnética podem ser encontradas imagens de supressão de gordura, alargamento difuso ou focal da glândula pancreática e as margens do pâncreas podem estar borradas. A ressonância tem uma maior sensibilidade no diagnóstico no início da doença quando comparada com a tomografia com contraste e pode caracterizar melhor a gravidade e complicações peripancreáticas.
A colangiopancreatografia por res-sonância magnética (CPRM) também é útil por ser comparável a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) em sensibilidade e especificada para a detecção de coledocolitíase, um achado comum nos pacientes com pancreatite de etiologia biliar. A CPRM não apresenta alguns dos problemas da CPRE, como o fato de não emitir radiação, o contraste usado (gadolínio) tem menor risco de nefrotoxicidade, quando comparado com o contraste usado na colangiopancreatografia retrógrada (iodo) e principalmente por não ser um exame invasivo como a CPRE.
· TRATAMENTO
Reposição volêmica, o controle da dor, a monitorização, e o suporte nutricional.
A reposição volêmica é muito importante nos pacientes com pancreatite aguda em virtude da grande perda de líquido para o terceiro espaço que esses pacientes apresentam.
Lembre-se, no entanto, de avaliar cuidadosamente para evitar tanto a hiperhidratação quando a desidratação do paciente. Pacientes com comorbidades, principalmente insuficiência cardíaca e renal, podem tolerar mal a hidratação vigorosa e apresentar complicações como congestão.
Controle da dor Os opioides são drogas seguras nesses casos, administrados por via EV.
Tramadol e morfina são drogas comumente utilizadas na prática clínica para abordagem desses pacientes, cursando com bons resultados.
PANCREATITE CRÔNICA
· DEFINIÇÃO
A pancreatite crônica é definida como uma inflamação prolongada do pâncreas associada com uma destruição irreversível do parênquima exócrino, fibrose e, nos estágios mais avançados, destruição do parênquima endócrino.
 A prevalência de pancreatite crônica varia entre 0,04% e 5%; os pacientes mais afetados são homens de meia-idade. A causa mais comum de pancreatite crônica é, de longe, o abuso de álcool em longo prazo.
.
· PATOGENIA
A pancreatite crônica, na maioria das vezes, segue-se a episódios repetidos de pancreatite aguda. Sugere-se que a pancreatite aguda inicie uma sequência de fibrose perilobular, distorção ductal e alterações nas secreções pancreáticas. 
Ao longo do tempo e com episódios múltiplos, pode levar à perda de parênquima pancreático e à fibrose.
· FISIOPATOLOGIA
A lesão pancreática crônica, qualquer que seja a sua causa, leva à produção local de mediadores inflamatórios que causam fibrose e perda de células acinares.
Além do álcool, a pancreatite crônica é associada às seguintes condições:
• Obstrução prolongada do ducto pancreático por cálculos ou neoplasias.
• Lesão autoimune da glândula.
• Pancreatite hereditária, como discutidoem pancreatite aguda; até 25% da pancreatite crônica tem uma base genética.
 Enquanto as citocinas produzidas durante a pancreatite aguda e crônica são similares, os fatores fibrogênicos tendem a predominar na pancreatite crônica. Essas citocinas fibrogênicas incluem o fator transformante do crescimento-β (TGF-β) e o fator de crescimento derivado de plaquetas, que induzem a ativação e a proliferação de miofibroblastos periacinares (células estreladas pancreáticas), resultando na deposição de colágeno e fibrose.
A pancreatite autoimune é uma forma patogenicamente distinta de pancreatite crônica que está associada à presença de plasmócitos secretores de IgG4 no pâncreas. A pancreatite autoimune é uma manifestação de doenças relacionadas à IgG, que pode envolver vários tecidos. 
A pancreatite autoimune pode imitar os sinais e sintomas do carcinoma pancreático. É importante reconhecê-la porque a mesma responde à terapia com esteroide.
· MORFOLOGIA
A pancreatite crônica é caracterizada por fibrose, atrofia e destruição de ácinos e dilatação variável de ductos pancreáticos. Macroscopicamente, a glândula é rígida, por vezes com ductos extremamente dilatados e visíveis contendo concreções calcificadas. 
Essas alterações são tipicamente acompanhadas por um infiltrado inflamatório crônico em torno dos lóbulos e dos ductos. O epitélio ductal pode ser atrofiado ou hiperplásico, ou pode mostrar metaplasia escamosa. A destruição acinar é um aspecto constante.
Geralmente, há preservação relativa das ilhotas de Langerhans, que se tornam incorporadas no tecido fibroso e podem se fundir e parecer ampliadas, mas na doença avançada as ilhotas também são perdidas. A pancreatite crônica causada por abuso de álcool é caracterizada pela dilatação ductal e por concreções proteicas intraluminais e calcificações. A pancreatite autoimune é caracterizada por um infiltrado inflamatório celular misto ductal, venulite, e numerosos plasmócitos secretores de IgG4.
· ASPECTOS CLÍNICOS
A pancreatite crônica pode se apresentar de diversas formas. Pode estar associada a repetidas crises de pancreatite aguda ou a ataques repetidos de dor abdominal moderada a grave, ou a persistentes dores abdominais e nas costas. 
Esses ataques podem ser desencadeados por abuso de álcool, excessos alimentares (por aumentar a demanda no pâncreas), ou pelo uso de opiáceos e outros fármacos que aumentam o tônus do esfíncter de Oddi.
Em outros pacientes, a doença pode ser totalmente silenciosa até que se desenvolva insuficiência pancreática e diabetes melito devido à destruição do pâncreas exócrino e endócrino.
O diagnóstico da pancreatite crônica exige um alto grau de suspeição, durante um ataque de dor abdominal, pode haver febre baixa, e leve a moderada elevação nos níveis séricos de amilase. 
Porém, quando a doença está presente há muito tempo, a destruição das células acinares pode ser tão grande que elimina essas pistas de diagnóstico.
 Obstruções provocadas por cálculos podem ser evidentes pela icterícia ou por elevações dos níveis séricos da fosfatase alcalina. Um achado muito útil é a visualização de calcificações no pâncreas através da tomografia computadorizada e da ultrassonografia. A perda de peso e o edema devido à baixa albumina pela má absorção causada pela insuficiência pancreática exócrina também auxiliam no diagnóstico.
Embora a pancreatite crônica não seja geralmente considerada como uma condição de risco à vida, as perspectivas em longo prazo para os indivíduos com pancreatite crônica são ruins, com uma taxa de mortalidade de 50% dentro de 20 a 25 anos. Insuficiência pancreática exócrina, má absorção crônica e diabetes melito podem levar a significativa morbidade e contribuem para a mortalidade. Em outros pacientes, a dor crônica grave é o principal problema. Pseudocistos pancreáticos (ver adiante) se desenvolvem em cerca de 10% dos pacientes.
Como mencionado, os pacientes com pancreatite hereditária têm 40% de risco de desenvolver câncer de pâncreas, se este aumento do risco de câncer pode estender-se a outras formas de pancreatite crônica, é incerto.
· DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é feito com história
clínica associada a exames de imagem. 
· EXAMES
Exames laboratoriais como as enzimas
pancreáticas, as quais se elevam na pancreatite aguda (amilase e lipase), apenas se elevam nas fases iniciais da pancreatite crônica, durante as crises de agudização.
Com a continuidade do processo inflamatório, há destruição progressiva do parênquima pancreático, assim, os níveis séricos dessas enzimas são normais ou mesmo baixos.
Alguns testes podem ser realizados
para diagnóstico de má absorção de gorduras:
· Teste quantitativo de gordura fecal:
quantidade de gordura presente nas fezes acumuladas em 72 horas (tempo no qual o paciente terá ingerido uma dieta rica em gorduras).
➢ Teste qualitativo de gordura fecal: usando o corante para gorduras Sudan III. Indica a presença ou não de gordura fecal em excesso. Sudan “positivo” ou“negativo”.
➢ Teste da bentiromida: é um peptídeo sintético ligado ao ácido PABA. 
· Teste da secretina: considerado 
melhor teste para diagnóstico de insuficiência pancreática exócrina.
· EXAMES DE IMAGEM
Radiografa simples de abdome. Apesar de baixa sensibilidade, a presença de calcificações em topografia pancreática fecha o diagnóstico de pancreatite crônica.
· Ultrassonografia abdominal pode
também ser requerida, com sensibilidade entre 60 e 70% e especificidade de 85%.
· Tomografia computadorizada helicoidal com contraste venoso
· Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) é
um exame invasivo de alta sensibilidade e especificidade, a partir de 90% ambas. Só deve ser solicitado, caso exames não invasivos não fechem o diagnóstico.
· Ultrassonografia endoscópica tem
sensibilidade e especificidade semelhantes à
CPER. São visualizadas alterações da ecogenicidade, identificação de calcificações e alterações dos ductos pancreáticos.
· TRATAMENTO
O alicerce do tratamento de PC é a reposição das enzimas pancreáticas (lipase e protease), tratamento da diabetes mellitus, caso já instalada e cuidar da dor. Assim, podemos lançar mão de:
➢ Fracionamento das refeições
➢ Reduzir ingestão de gorduras
➢ Analgesia farmacológica (escalonada)
➢ Descompressão ductal endoscópica
➢ Descompressão ductal cirúrgica (pancreatojejunostomia lateral)
➢ Pancreatectomia subtotal (Whipple)
➢ Bloqueio de plexo celíaco.