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MÓDULO 3: PROTOZOÁRIOS SANGUÍNEOS: MALÁRIA COORDENADORES: Prof. João Carlos de Aquino Almeida Profª. Adriana Jardim de Almeida TUTORAS: Tânia Machado de Carvalho Tatiana Andrade Rocha da Silva 1. Malária A malária ou paludismo é também conhecida como impaludismo, febre palustre, febre intermitente, ou de acordo com as suas formas clínicas como febre terçã maligna e febre quartã. No Brasil, tem outros nomes populares, como: maleita, sezão, tremedeira, batedeira, ou simplesmente febre. Seus agentes esporozoários são do gênero Plasmodium. É transmitida pela picada de fêmeas infectadas do mosquito do gênero Anopheles. A malária continua sendo uma das mais importantes doenças parasitárias, mesmo quando as medidas de controle e os medicamentos modernos tenham reduzido sua extensão geográfica ou sua incidência em muitas áreas. Snow e colaboradores (2005) estimaram que, em 2002, o número de casos de infecção por P. falciparum no mundo foi de cerca de 515 milhões, cerca de 50% superior àquele informado pela World Health Organization (WHO). Destes, cerca de 71% dos casos registrados estão em países africanos. Nas Américas, os casos de infecção por P. falciparum em 2002 correspondem a cerca de quatro milhões de pessoas (Snow et al., 2005). O homem é o hospedeiro natural de Plasmodium falciparum (mais frequente, de maior importância epidemiológica e também o mais patogênico), de P. vivax, de P. malariae e de P. ovale, mas é resistente aos plasmódios de outros mamíferos, aves ou répteis. Somente o P. malariae infecta também outros animais (chimpanzés e símios americanos), em condições naturais. O parasito Plasmodium apresenta um ciclo de vida muito complexo, com uma fase assexuada, no hospedeiro vertebrado, e outra sexuada, no mosquito do gênero Anopheles. O número de esporozoítas encontrados nas glândulas salivares de um anofelino (vetor) infectado pode variar de uma centena até dezenas de milhares. E cada vez que uma fêmea pica um paciente, muitos deles serão inoculados diretamente nos vasos sanguíneos da pele, com a saliva do inseto. No hospedeiro vertebrado, o Plasmodium pode se apresentar sob a forma de merozoíta, trofozoíta, esquizonte, microgametócito (gametócito masculino) e macrogametócito (gametócito feminino). No hospedeiro invertebrado, microgameta (gameta masculino), macrogameta (gameta feminino), zigoto (oocineto), oocisto e esporozoíta. A permanência dos esporozoítas na circulação talvez não vá além de meia hora, havendo indicações de que os parasitos são logo transportados para o fígado, onde passam a multiplicar-se por esquizogonia. 1.1. Características do vetor Os mosquitos vetores da malária pertencem à ordem Diptera, infraordem Culicomorpha, família Culicidae, gênero Anopheles (Meigen, 1818). Este gênero compreende aproximadamente 400 espécies, das quais cerca de 60 ocorrem no Brasil. São insetos pequenos, medindo em geral menos de 1 cm de comprimento ou de envergadura, de corpo delgado e longas pernas. Tais mosquitos são popularmente conhecidos por “carapanã”, “muriçoca”, “sovela”, “mosquito-prego” e “bicuda”. A maioria dos anofelinos tem hábitos crepusculares e noturnos. Durante o dia dirigem-se para locais onde ficam abrigados da luz excessiva, do vento e dos inimigos naturais (tais como arbustos e lugares de vegetação densa; ocos de árvores; espaços sob raízes e troncos caídos, ou sob pedras; em grutas ou buracos de animais). Nesses locais também encontra-se maior grau de umidade durante as horas quentes do dia. Ao crepúsculo, movidas pela necessidade de uma refeição sanguínea, as fêmeas partem em busca de suas fontes alimentares: animais ou homens. As espécies que procuram unicamente ou principalmente o sangue de animais (mamíferos e aves) são ditas zoófilas, enquanto as que picam frequentemente ou preferencialmente o homem são chamadas de antropófilas. Anofelinos que costumam penetrar nas habitações humanas participam mais ativamente da transmissão da malária do que as espécies que tem preferência pelo exterior. Esse traço de comportamento, qualificado como dosmeticidade ou endofilia da espécie, é tomado em consideração nos inquéritos epidemiológicos. Ele fornece um dos parâmetros para medir a eficiência da espécie, como vetora da doença, e ajuda a planejar a luta antianofélica pela aplicação de inseticidas no interior das casas. A característica oposta à endofilia denomina-se exofilia. Há mosquitos que penetram nas casas durante o crepúsculo vespertino e só se retiram ao amanhecer. Depois de picar, as fêmeas de certas espécies procuram repousar no interior das casas, nas partes baixas das paredes, atrás dos móveis, quadros e roupas penduradas e esconderijos. O ritmo diário de atividade dos anofelinos parece estar sob a influência de fatores do meio, tais como luminosidade, a temperatura e a umidade. Em condições experimentais, se esses elementos permanecerem constantes, os anofélios mostram-se igualmente ativos em todas as horas do dia. A luz artificial à noite, atrai os insetos, mas uma diminuição da luminosidade (como o apagar das luzes) estimula o hematofagismo. No país, as principais espécies transmissoras da malária são: Anopheles darlingi (Root, 1926); Anopheles aquasalis (Curry, 1932); Anopheles albitarsis (Lynch-Arribálzaga, 1878). O principal vetor de malária no Brasil é o Anopheles darlingi, cujo comportamento é extremamente antropofílico e, dentre as espécies brasileiras, é a mais encontrada picando no interior e nas proximidades das residências. Esta espécie cria-se, normalmente, em águas de baixo fluxo, profundas, límpidas, sombreadas e com pouco aporte de matéria orgânica e sais. Entretanto, em situações de alta densidade, o Anopheles darlingi acaba ocupando vários outros tipos de criadouro, incluindo pequenas coleções hídricas e criadouros temporários. Esta espécie distribui-se por todo o Brasil, exceto em regiões de altitude elevada (mais de 1.000 metros), no sertão nordestino e no estado do Rio Grande do Sul. Além disso, esta espécie consegue manter altos níveis de transmissão mesmo com densidades muito reduzidas. A espécie Anopheles aquasalis, por se criar em água salobra, tem distribuição praticamente restrita à faixa litorânea. A espécie é encontrada em boa parte da costa Atlântica sul-americana, sendo seu limite sul o Estado de São Paulo. A importância desta espécie como vetora é, aparentemente, relacionada a situações de alta densidade. Vale ressaltar que, em regiões de Mata Atlântica e, portanto, não endêmicas de malária, Anopheles (Kerteszia) cruzii (Dyar & Knab, 1908); Anopheles (Kerteszia) bellator (Dyar & Knab, 1906) e Anopheles (Kerteszia.) homunculus (Komp, 1937) podem ser responsáveis por surtos de malária. As formas imaturas destas espécies são encontradas em fitotelmata - plantas com depósito de água - como, por exemplo, as bromélias. 1.2. Ciclo biológico A infecção do hospedeiro vertebrado pelo parasita inicia-se com a entrada da forma esporozoíta do Plasmodium na pele, através da picada da fêmea do mosquito Anopheles infectada. Logo o parasita alcança a corrente sanguínea chegando até aos hepatócitos. Com isso, inicia-se a fase assexuada do ciclo, que se subdivide em pré-eritrocítica (no fígado) e eritrocítica (nas hemácias). Nos hepatócitos os parasitas proliferam, dando origem a vários merozoítas. Cada esporozoíta pode produzir cerca de 30.000 merozoítas por hepatócito infectado. Os milhares de merozoítas produzidos rompem os hepatócitos, caem diretamente na corrente sanguínea e infectam hemácias, iniciando a fase eritrocítica. Dentro dos eritrócitos, os merozoítas passam por diferentes estágios: anel, trofozoítas, esquizontes e rosácea, gerando novos merozoítas, que são liberados após ruptura dessas células. No caso de P. falciparum e P. vivax, a ruptura das hemácias contendo esquizontes maduros ocorreem 48 horas após a invasão do eritrócito, liberando assim, cerca de 15 a 30 novos merozoítas de cada hemácia. Parte desses parasitas se diferencia em gametócitos (formas sexuadas do parasita), que podem ser ingeridos durante a alimentação do mosquito e iniciando então a fase sexuada do ciclo, no intestino deste inseto. No intestino do mosquito, os gametócitos sofrem transformações. O feminino passa a macrogameta e o gametócito masculino sofre exflagelação e se transforma em microgameta. O microgameta flagelado então fecunda o macrogameta formando um zigoto. Através de movimentos ameboides, o zigoto, agora chamado oocineto, atravessa o epitélio intestinal do mosquito e se aloja junto à membrana basal. Devido às condições favoráveis deste ambiente, o oocineto transforma-se em oocisto. Logo se inicia o processo de multiplicação esporogônica, gerando esporozoítos. Como consequência do grande número desta forma do parasita, a membrana do oocisto maduro acaba por se romper. Os esporozoítos liberados invadem a hemolinfa e alguns deles atingem as glândulas salivares. No momento da picada subsequente da fêmea de Anopheles, o ciclo se reinicia no hospedeiro vertebrado. Ciclo de vida do Plasmodium. L. hospedeiro vertebrado; K. hospedeiro invertebrado. A. anel; B e C. crescimento do trofozoíta; D. e E. esquizonte imaturo; F. e G. esquizonte maturo; H. novos merozoítas I. macrogametócito; J. microgametócito. a. gametócito sendo ingerido pelo mosquito. b. microgametócito; c. exflagelação do microgametócito.; d. microgameta; e. macrogametócito; f. macrogameta; g. microgameta fertilizando macrogameta; h. formação do zigoto; i. zigoto; j. formação do oocineto; j. oocineto passando pelo epitélio intestinal; k. oocisto imaturo; l-m. crescimento do oocisto; n’. ruptura do oocisto com liberação dos esporozoítos na hemolinfa; o. esporozoítos migram para a glândula salivar; p. esporozoítos nas glândulas salivares. q. esporozoítos infectando o hospedeiro vertebrado. a’. esporozoítos infectam o hospedeiro vertebrado; b’. esporozoítas distribuídos no sangue; c’. esporozoíta no hepatócito; d’-e’. formação da primeira geração de merozoítos; f’-g’. merozoítas invadindo hepatócitos; h’. segunda geração de merozoítas. i’. merozoítas infectando hemácia; j’. anel; k’. trofozoíta; l’-m’. desenvolvimento do esquizonte; n’. rosácea; o’. liberação dos merozoítos; p’. merozoítos invadem as hemácias e iniciam a segunda geração; q’ anel; r’. trofozoíto; s’-t’. esquizontes; u’. rosácea; v’. liberação da segunda geração de merozoítas; w’. merozoítas invadindo as hemácias; x’-z’, a”. formação do microgametócito; b”. merozoíto invadindo hemácia; c”-g”. desenvolvimento do macrogametócito (Modificado de Olsen, 1974). 1.3. Mecanismos de transmissão A transmissão ocorre através da picada da fêmea do mosquito Anopheles, infectada por Plasmodium. Os vetores são mais abundantes nos horários crepusculares, ao entardecer e ao amanhecer. Todavia, são encontrados picando durante todo o período noturno, porém em menor quantidade em algumas horas da noite. Não há transmissão direta da doença de pessoa a pessoa. Raramente pode ocorrer a transmissão por meio de transfusão de sangue contaminado ou do uso compartilhado de seringas contaminadas. Mais rara ainda é a transmissão congênita. 1.4. Aspectos epidemiológicos A malária é reconhecida como grave problema de saúde pública no mundo, ocorrendo em quase 50% da população, em mais de 109 países e territórios. Sua estimativa é de 300 milhões de novos casos e um milhão de mortes por ano, principalmente em crianças menores de cinco anos e mulheres grávidas do continente africano. A incidência da doença e o aumento do número de casos está diretamente relacionada as ações humanas podendo aumentar significativamente o risco de exposição ao vetor e o risco de infecção. Com exemplos de ações antropogênicas temos a produção de novos criadouros de mosquitos resultantes da construção de barragens para a formação de açudes, represas ou lagos artificiais destinados aos mais diversos fins. Outro fator humano importante é a agricultura irrigada por processos primitivos e por canais a céu aberto, que acabam multiplicando os criadouros dos mosquitos; a construção de estradas, ao longo das quais empreiteiros deixam escavações feitas para empréstimos de terra; a invasão de florestas e a degradação do meio ambiente por garimpeiros e outros. A região amazônica é considerada a área endêmica do país para malária, essa característica é observada desde os anos 60 quando foram registrados mais de 100 mil casos de malária por ano, devido a ocupação desordenada da região amazônica e também devido a implantação de projetos de colonização e mineração sem a necessária estrutura de saúde para atender a população. Em 2008 no Brasil, aproximadamente 97% dos casos de malária se concentraram em seis estados da região amazônica: Acre, Amapá, Amazonas, Pará, Rondônia e Roraima. Os outros três estados da região amazônica Maranhão, Mato Grosso e Tocantins foram responsáveis por menos de 3% dos casos de malária no país. A maioria dos casos ocorre em áreas rurais, mas há registro da doença também em áreas urbanas (cerca de 15%). De 2003 a 2005, observou-se nova elevação progressiva no número de casos, chegando a 607.730 casos notificados em 2005, um aumento de 74% em relação ao número de casos de 2002. O aumento dos casos de malária a partir de 2003 deveu-se, principalmente, à intensa e desordenada ocupação das periferias das grandes cidades da região. O desmatamento para extração de madeira, criação de gado, agricultura e assentamentos, atividades essas não autorizadas pelos órgãos competentes contribuiu para o aumento da transmissão da doença. Outro fator colaborador foi o aumento dos criadouros do mosquito vetor da malária em função da atividade de piscicultura desordenada, com a construção de tanques artificiais, seja nos quintais dos domicílios ou nas periferias de diversas cidades da região amazônica. 1.5. Sintomas e sinais clínicos Na malária, os sintomas e sinais clínicos variam com a espécie e a cepa de plasmódio, bem como a resistência do paciente. Por esse motivo, as características do período de incubação também sofrem variação, em alguns casos, surge uma febre aguda antes que se possa demonstrar a presença de parasitos no sangue. No início da doença, antes que apareçam os ataques febris característicos o paciente apresenta sintomas como dores de cabeça, mal estar, dores pelo corpo e uma ligeira elevação de temperatura. O período que marca o aparecimento de febre alta é denominado acesso malárico. Esta febre, quando começa a apresentar-se com padrões irregulares, ora contínua, resistente ou irregular. Três fases podem ser reconhecidas no curso de um acesso malárico típico: calafrios marcam a primeira fase, onde o paciente é rapidamente invadido por uma forte sensação de frio que o faz buscar cobertores, entretanto esse frio é meramente subjetivo pois a temperatura já encontra-se elevada; o agravamento do quadro provoca palidez, além de deixar o paciente cianótico e com a pele fria, além de ser invadido por tremores de frio intensos e incontroláveis. Na segunda fase o paciente sente uma sensação de calor, o rosto afogueado e uma intensa cefaleia, podendo ocorrer delírios. Esse quadro dura por duas a quatro horas. Finalmente, na terceira fase, a sudorese aparece ao mesmo tempo que a temperatura cai. A pele, úmida, logo é regada por uma intensa transpiração. Como resíduo da crise, o doente pode manifestar certo grau de fadiga, ou então recuperar-se totalmente. Por vezes, retoma o trabalho como se nada houvesse acontecido. Entretanto, o intervalo apirético dura até que se complete o ciclo esquizogônico nas hemácias, repetindo-se o mesmo quadro no terceiro dia. A irregularidadeda febre, no inicio da doença, ocorre devido o assincronismo das esquizogonias. Com o passar do tempo, ocorre uma tendência a sincronização, que fará com que os acessos apresentem-se em intervalos regulares. 1.6. Prevenção e controle 1. Diagnóstico e tratamento A condição básica para erradicação da malária, além do controle dos insetos vetores, é a extinção de fontes onde a infecção possa recomeçar um dia: a parasitemia dos pacientes. O tratamento precoce da malária, além de curar o indivíduo e diminuir sua incapacidade e risco de complicações busca reduzir rapidamente a produção de gametócitos (as formas do parasita capazes de infectar o mosquito) para interromper a cadeia de transmissão. Isto faz com que uma estratégia baseada em promover a detecção pelo diagnóstico e em melhorar o acesso aos serviços, aliado à existência de medicamentos altamente eficazes, seja capaz de reduzir a transmissão da doença. Quanto mais precocemente a pessoa for tratada, menos vai disseminar a doença. Isto é ainda mais evidente na malária por P. falciparum, onde a produção dos gametócitos só se dá depois do início dos sintomas. Contudo, o fator determinante, qualquer que seja a espécie do parasito, é o tratamento correto iniciado precocemente. Para que a estratégia funcione, os municípios endêmicos devem ter uma rede de postos de diagnóstico e tratamento que garanta acesso oportuno ao diagnóstico e tratamento com boa qualidade. 2. Controle vetorial As atividades de controle vetorial devem ser vistas como complementares ao diagnóstico e tratamento. O controle vetorial da malária deve ser desenvolvido, preferencialmente, no nível municipal e tem como objetivo principal reduzir o risco de transmissão, prevenindo a ocorrência de epidemias, com a consequente diminuição da mortalidade. Deve-se analisar a capacidade operacional instalada no município para as atividades de controle vetorial que se pretende realizar e, baseado nela, definir em quantas localidades prioritárias é possível fazer controle vetorial, seguindo todos os critérios de periodicidade, qualidade e cobertura. 2.1. Em áreas endêmicas: a) Controle químico de vetores adultos – o controle químico de vetores adultos é atualmente baseado em borrifação residual intradomiciliar e termonebulização com inseticidas piretróides, compostos sintéticos análogos ao piretro que, de forma geral, são menos tóxicos aos mamíferos do que os organoclorados e organofosforados. b) Borrifação intradomiciliar – os ciclos de borrifação intradomiciliar devem respeitar a residualidade do inseticida que, no caso dos piretróides, é de cerca de três meses. Sendo assim, idealmente, devem-se realizar quatro ciclos anuais de aplicação do inseticida por profissionais devidamente treinados. Vale ressaltar que para que uma ação de borrifação intradomiciliar seja efetiva, é necessário que, na localidade onde ela vai ocorrer, a cobertura mínima de residências atendidas seja de 80%. c) Mosquiteiros impregnados de longa duração (MILD) – os MILD são, junto com a borrifação residual, a principal estratégia de controle vetorial recomendada pela OMS para o controle da malária. Espera-se, como efeito da distribuição maciça de MILD, redução na quantidade de mosquitos picando no interior das residências. O impacto dos MILD será especialmente importante em localidades onde haja evidências epidemiológicas e/ou entomológicas de transmissão intradomiciliar (grande quantidade de casos em crianças menores de 10 anos e mosquitos picando no interior das residências). Os mosquiteiros impregnados são muito mais efetivos quanto maior seja o número de pessoas protegidas na localidade. Para garantir a cobertura ótima é preciso que a distribuição seja de forma gratuita e que sejam instalados diretamente pelos agentes de saúde informando devidamente sobre o uso. É necessário que se faça um trabalho de sensibilização da população quanto à importância do uso diário, à limitação no número de lavagens e ao uso adequado dos MILD. d) Termonebulização – consiste na aplicação de inseticida por projeção de névoa seca. As ações de termonebulização não devem ser utilizadas na rotina de controle vetorial, pois, devido à efemeridade da ação e à enorme quantidade de variáveis ambientais e entomológicas envolvidas, a ação é, normalmente, muito pouco efetiva. Sendo assim, ela deve ser utilizada somente em situações de alta transmissão (surtos e epidemias) para retirar fêmeas infectadas da população de mosquitos. Esta ação deve ser realizada somente em aglomerados de residências. As termonebulizações, quando indicadas, devem ser realizadas por três dias consecutivos no horário de pico de atividade hematofágica das fêmeas. e) Controle larvário – deve-se priorizar, para o controle larvário de Anopheles, o ordenamento do meio, ou manejo ambiental, por drenagem, aterro e modificação do fluxo da água, pois são definitivas e têm, normalmente, maior impacto na transmissão de malária. Alternativamente, podem-se tratar criadouros artificiais e de pequeno porte por meio de biolarvicidas, fazendo, concomitantemente, controle da vegetação (macrófitas) aquática e limpeza das margens destas coleções de água. É importante notar, entretanto, que os parâmetros físico-químicos da água podem influenciar na eficácia do produto. O controle de criadouro só é efetivo se toda ou a maior parte da área de criação do vetor na localidade de intervenção é tratada e se for mantida a frequência de tratamento ou manejo dos criadouros, conforme a duração da intervenção. Há de se levar em consideração que o controle sobre os insetos adultos tem maior impacto sobre a capacidade vetorial do que as atividades de controle larvário, pois, para terem efeito na transmissão, as medidas de controle larvário devem impactar de forma importante a densidade de formas imaturas. Na região amazônica, na maioria das situações, é muito difícil atingir os níveis de cobertura necessários para impactar a transmissão de malária com medidas de controle larvário. Contrariamente, o uso de adulticidas (inseticidas que matam e/ou repelem o mosquito adulto) tem efeito mais direto sobre o número dos mosquitos picando no interior dos domicílios. 2.2. Em áreas não endêmicas Deve-se fazer controle químico de vetores em áreas não endêmicas, caso haja presença de vetor potencial e ocorrência de mais de dois casos da doença na região. Nesta situação de surto, a utilização da termonebulização deve ser avaliada e, quando indicada, deverá ser realizada em ciclos de três dias repetidos a cada cinco a sete dias até que a densidade de fêmeas de Anopheles caia consideravelmente. A borrifação intradomiciliar, não é medida essencial na contenção de surtos. A borrifação residual pode ser utilizada no caso de ocorrências sazonais ou de surtos prolongados como forma de atuar preventivamente. Assim como nas áreas endêmicas, deve-se realizar estudo entomológico antes e após intervenção de controle vetorial. 3. Ações de educação em saúde A população deve ser informada sobre a doença, a necessidade de se procurar a unidade de saúde aos primeiros sintomas, a importância do tratamento completo, o correto uso e manutenção dos mosquiteiros impregnados de longa duração e os cuidados com a proteção individual e coletiva. Várias técnicas pedagógicas podem ser utilizadas, tanto para educação em saúde coletiva (teatro, música, imprensa falada, escrita, entre outras), quanto individual (cartilhas, folders e outros). Tendo em vista que os determinantes da ocorrência de malária não são exclusivos do setor saúde, é necessário que a comunidade esteja mobilizada para se articular junto aos demais setores envolvidos com o controle da endemia. 4. Prevenção em viajantes Diante da complexidade que envolve as medidas de prevenção da malária em viajantes, recomenda-se uma avaliação criteriosado risco de transmissão da doença nas áreas a serem visitadas, para a adoção de medidas preventivas contra picadas de insetos, bem como procurar conhecer o acesso à rede de serviços de diagnóstico e tratamento da malária na área visitada. A quimioprofilaxia (uso de medicamentos antimaláricos como medida preventiva) deve ser reservada para situações específicas, nas quais o risco de adoecer de malária grave por P. falciparum for superior ao risco de eventos adversos graves, relacionados ao uso das drogas quimioprofiláticas. No Brasil, em regiões onde a malária tem baixa incidência e há predomínio de P. vivax em toda a área endêmica, deve-se lembrar de que a eficácia da profilaxia para essa espécie de Plasmodium é baixa. Assim, pela ampla distribuição da rede de diagnóstico e tratamento para malária, não se indica a quimioprofilaxia para viajantes em território nacional. Entretanto, a quimioprofilaxia poderá ser, excepcionalmente, recomendada para viajantes que visitarão regiões de alto risco de transmissão de P. falciparum na Amazônia Legal, que permanecerão na região por tempo maior que o período de incubação da doença (e com duração inferior a 6 meses) e em locais cujo acesso ao diagnóstico e tratamento de malária estejam distantes mais de 24 horas. Por fim, é importante frisar que o viajante que se desloca para áreas de transmissão de malária deve procurar orientação de prevenção antes da viagem e acessar o serviço de saúde, caso apresente sintomas de doença dentro de 6 meses após retornar de uma área de risco de transmissão, mesmo que tenha realizado quimioprofilaxia. As medidas de proteção contra picadas de mosquitos devem ser enfaticamente recomendadas a todos os viajantes com destino a áreas de risco de malária: • Informação sobre o horário de maior atividade de mosquitos vetores de malária, do pôr-do-sol ao amanhecer; • Uso de roupas claras e com manga longa, durante atividades de exposição elevada; • Uso de medidas de barreira, tais como: telas nas portas e janelas, ar condicionado e uso de mosquiteiro impregnado com piretróides; • Uso de repelente à base de DEET (N-N-dietilmetatoluamida), que deve ser aplicado nas áreas expostas da pele, seguindo a orientação do fabricante. Em crianças menores de dois anos de idade, não é recomendado o uso de repelente sem orientação médica. Para crianças entre dois e doze anos, usar concentrações até 10% de DEET, no máximo três vezes ao dia. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. REY, L – Parasitologia, 3ª edição. RJ – Guanabara Koogan S.A, 2001. 2. COELHO, C & CARVALHO, A.R – Manual de Parasitologia Humana, 2ª edição – Editora ULBRA 3. TEIXEIRA, D.E – O Plasmodium e a malária - Web Biologia, Fundação CECIERJ/Consórcio CEDERJ, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. 4. Guia de vigilância epidemiológica – Secretária de Vigilância em Saúde /MS – Caderno 10
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