Lesão Celular e Morte Celular

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- Alterações celulares em que há perturbação ou 
redação do metabolismo, podendo levar a acúmulo de 
substâncias intracelulares ou extracelulares 
“Resultado da interação do agente agressor e das 
defesas do organismo” 
Fatores que estão relacionados as lesões: 
I. Intensidade 
II. Tempo de ação 
III. Capacidade de reação do organismo 
IV. Particularidade de cada tecido/órgão 
Causa das Lesões: 
Exógenas – originadas de fatores ambientais 
Endógenas – originadas de fatores do próprio 
organismo (idiopática) 
Criptogênica – origem desconhecida 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- O citoplasma das células lesionadas também pode 
tornar-se mais avermelhado (eosinofílico), uma 
alteração que se torna muito mais pronunciada à 
medida que progride para a necrose 
Outras alterações intracelulares: 
(1) alterações da membrana plasmática, como bolhas, 
apagamento ou distorção das microvilosidades e 
afrouxamento de anexos intercelulares; 
(2) alterações mitocondriais, como tumefação e 
aparecimento de densidades amorfasricas em 
fosfolipídios; 
Lesão Celular 
Hipóxia e Isquemia Anormalidades genéticas 
Toxinas Desequilíbrios nutricionais 
Agentes infecciosos Agentes físicos 
Reações imunes Envelhecimento 
Características de Lesão Reversível 
 Tumefação celular – maior permeabilidade da MP 
 Degeneração gordurosa – vacúolos lipídicos 
- ATP e GTP - Danos a MP - Hipoxia 
- Dano DNA - Dano a proteínas -EROS 
Alterações Morfológicas 
Estágios da Resposta Celular 
(3) dilatação do RE com destacamento de ribossomos e 
dissociação dos polissomas; 
(4) alterações nucleares, como condensação de 
cromatina. O citoplasma pode conter as chamadas 
"figuras de mielina", que são conjuntos de fosfolipídios 
semelhantes a bainhas de mielina derivados das 
membranas celulares lesionadas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 - Incapacidade de restaurar a função mitocondrial 
(fosforilação oxidativa e geração de adenosina 
trifosfato [ATP]) mesmo após a resolução da lesão 
original; 
2- A perda de estrutura e das funções da membrana 
plasmática e das membranas intracelulares; 
3- Perda de DNA e da integridade estrutural da 
cromatina. 
A lesão das membranas lisossômicas resulta na 
dissolução enzimática da célula lesionada, que é o ponto 
culminante da necrose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Quando são lesionadas, as células morrem por 
mecanismos diferentes, dependendo da natureza e 
gravidade do insulto. 
Distúrbios graves, como a perda de oxigênio e 
suprimento de nutrientes e as ações de toxinas, causam 
uma forma de morte rápida, chamada de morte celular 
“acidental” ou Necrose. 
Em contraste, quando a lesão é menos grave ou as 
células precisam ser eliminadas durante os processos 
normais, ativam um conjunto meticuloso de vias 
moleculares que culminam com a morte. Como este tipo 
de morte celular pode ser manipulado por agentes 
terapêuticos ou mutações gênicas, ela pode ser 
chamada de morte celular “regulada” ou Apoptose. 
 É importante ressaltar que a função celular pode ser 
perdida muito antes da instalação da morte celular, e 
que as alterações morfológicas das células lesionadas 
(ou mortas) instalam-se posteriormente à perda de 
função e viabilidade celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Lesão Irrevers ível 
Algumas incluem alterações específicas no RE, como 
a hipertrofia como uma resposta adaptativa que 
pode apresentar vários problemas funcionais. 
 Barbitúricos – sedativo para Epilepsia que 
é metabolizado no fígado. Seu uso 
prolongado desencadeia um estado de 
tolerância fazendo com que doses mais 
altas sejam utilizadas para atingir o efeito 
necessário. Essa adaptação é decorrente 
da hipertrofia do RE agranular e aumento 
da atividade enzimática do P-450. 
Respostas Celulares e Les ão 
Morte Celular 
 
 
A necrose é a principal via de morte celular em muitas 
lesões comumente encontradas, como as resultantes de 
isquemia, exposição a toxinas, infecções e traumatismo. 
A necrose é tradicionalmente considerada o resultado 
final e inevitável de lesões graves que está além do 
salvamento e não se acredita que seja regulada por 
sinais específicos ou mecanismos bioquímicos. 
A necrose é uma forma de morte celular, na qual as 
membranas celulares se desintegram e as enzimas 
celulares extravasam e, por fim, digerem a célula; 
Provoca reação local do hospedeiro – inflamação 
subsequente, para o processo de reparo; 
Mecanismos Bioquímicos da Necrose: 
 Falha na geração de energia na forma de ATP 
devido à redução do fornecimento de oxigênio 
ou lesão mitocondrial; 
 Danos às membranas celulares, incluindo a 
membrana plasmática e as membranas 
lisossômicas, o que resulta em extravasamento 
de conteúdo celular incluindo enzimas; 
 Danos irreversíveis aos lipídios celulares, 
proteínas e ácidos nucleicos, que podem ser 
causados por espécies reativas de oxigênio (ROS 
- reactive oxygen species); 
Características: 
 aumento da eosinofilia; 
 perda do RNA; 
 Figuras de mielina mais visíveis nas células 
necróticas do que nas células com lesão 
reversível; 
 Citoplasma vacuolado; 
 descontinuidade da membrana plasmática e da 
membrana das organelas; 
 dilatação acentuada das mitocôndrias com 
presença de grande densidade amorfas. 
Alterações Nucleares: assumem um dos três padrões, 
todos resultantes da degradação da cromatina e do 
DNA. 
 A picnose é caracterizada por retração nuclear 
e aumento da basofilia; 
 o DNA se condensa em uma massa retraída 
escura. 
 O núcleo picnótico pode sofrer fragmentação; 
esta alteração é chamada cariorrexe. 
 Em última análise, o núcleo pode sofrer cariólise, 
no qual a basofilia desaparece por causa da 
digestão do DNA pela atividade da 
desoxirribonuclease (DNase). 
Destino das Células Necróticas 
As células necróticas podem persistir por algum tempo 
ou serem digeridas por enzimas e desaparecer. As 
células mortas são substituídas por figuras de mielina, 
que são fagocitadas por outras células ou degradadas 
em ácidos graxos. Esses ácidos graxos se ligam a sais de 
cálcio, resultando em células mortas calcificadas. 
Tipos de Necrose: 
1. Necrose de Coagulação - é a forma de necrose 
tecidual na qual a arquitetura básica dos 
tecidos permanece preservada por, pelo menos, 
alguns dias após a morte celular. As células 
anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou 
semanas . Característica dos infartos (áreas de 
necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, 
exceto o cérebro. 
2. Necrose Liquefativa – observada em infecções 
bacterianas ou infecções fúngicas por que o 
organismo estimulam o rápido acumulo de 
células inflamatórias e as enzimas dos 
leucócitos digerem o tecido. Em inflamações 
agudas, apresenta pus. Ex: Hipoxia 
3. Necrose Granguenosa - aplica-se a um membro, 
normalmente a perna, que perdeu o seu 
suprimento sanguíneo e sofreu necrose de 
coagulação, envolvendo várias camadas de 
tecido. 
4. Necrose Caseosa - é encontrada mais 
frequentemente em focos de infecção 
tuberculosa. O termo caseoso (semelhante a 
queijo) refere-se à aparência friável branco-
amarelada da área de necrose no exame 
macroscópico 
5. Necrose Gordurosa - refere-se a áreas focais de 
destruição gordurosa, em geral resultante da 
liberação de lipases pancreáticas ativadas na 
substância do pâncreas e na cavidade 
peritoneal. Isso ocorre na emergência 
Necrose 
abdominal calamitosa conhecida como 
pancreatite aguda 
6. Necrosa Fibrinoide - é uma forma especial de 
necrose. Geralmente ocorre em reações imunes 
em que complexos de antígenos e anticorpos 
são depositados nas paredes dos vasos 
sanguíneos, mas também pode ocorrer na 
hipertensão grave. 
 
A apoptose é uma via de morte celular na qual as células 
ativam enzimas que degradam o DNA nuclear das 
células, bem como asproteínas nucleares e 
citoplasmáticas; 
O aspecto morfológico da maioria dos tipos de morte 
celular regulada é a apoptose; 
É um processo que elimina as células que apresentam 
vários tipos de anormalidades intrínsecas e promove a 
eliminação dos fragmentos das células mortas sem 
provocar uma reação inflamatória; 
Esta forma limpa de suicídio celular ocorre em situações 
patológicas quando o DNA ou as proteínas de uma célula 
são danificadas além da possibilidade de reparação ou 
a célula é privada de sinais de sobrevivência 
necessários; 
A apoptose também ocorre nos tecidos saudáveis; 
Causas da Apoptose: 
 Apoptose fisiológica - durante o 
desenvolvimento normal de um organismo, 
algumas células morrem e são substituídas por 
novas. Em organismos maduros, os tecidos 
altamente proliferativos e dependentes de 
hormônios sofrem ciclos de proliferação e perda 
celular, frequentemente determinados pelos 
níveis de fatores de crescimento. Nessas 
situações, a morte celular sempre ocorre por 
apoptose, garantindo que as células 
indesejadas sejam eliminadas sem provocar 
uma inflamação potencialmente nociva. No 
sistema imune, a apoptose elimina o excesso de 
leucócitos deixados no fim das respostas 
imunes, bem como linfócitos que reconhecem 
autoantigenos e podem causar doenças 
autoimunes se não foram eliminados. 
 
 Apoptose em condições patológicas - elimina as 
células que estão danificadas que não podem 
ser reparadas. Isso é observado quando há 
lesão grave do DNA, por exemplo, após 
exposição à radiação e fármacos/ drogas 
citotóxicas. O acúmulo de proteínas mal 
dobradas também desencadeia morte 
apoptótica; Determinados agentes infecciosos, 
particularmente alguns vírus, induzem morte 
apoptótica de células infectadas 
Mecanismos de Apoptose. 
A apoptose é regulada por vias bioquímicas que 
controlam o equilíbrio entre os sinais indutores de morte 
e sobrevivência, em última instância, a ativação de 
enzimas denominadas caspases. 
As caspases foram assim nomeadas porque são cisteína 
proteases que clivam proteínas após resíduos de ácido 
aspártico. Duas vias distintas convergem para a 
ativação das caspases: a via mitocondrial e a via do 
receptor da morte 
O resultado final da morte celular apoptótica é a 
eliminação de corpos apoptóticos por fagócitos. 
 A via mitocondrial (intrínseca) parece ser 
responsável pela apoptose na maioria das 
situações fisiológicas e patológicas. 
Mitocondrias contem varias proteínas que são 
capazes de induzir apoptose, incluindo o 
citocromo C, este escapa para o citoplasma, 
desencadeando uma ativação da caspase e a 
morte apoptótica. 
O citocromo C ativa a uma caspase-9, que forma 
posteriormente a formação de corpos apoptóticos 
 Via do receptor de morte (extrínseca) da 
apoptose – Muitas células expressam moléculas 
de superfície, chamadas receptores de morte, que 
desencadeiam a apoptose. A maioria dessas moléculas 
faz parte da família do receptor do fator de necrose 
tumoral (TNF), que contém em suas regiões 
citoplasmáticas um "domínio de morte" conservado, 
assim chamado porque ele medeia a interação com 
outras proteínas envolvidas na morte celular. Os 
receptores de morte prototípicos são o receptor de TNF 
tipo l e Fas (CD95). O ligante de Fas (FasL) é uma 
proteína de membrana expressa principalmente em 
linfócitos T ativados. Quando essas células T reconhecem 
Apoptose 
alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas 
em reação cruzada pelo FasL e se ligam a proteínas 
adaptadoras através do domínio de morte. Estas, então, 
recrutam e ativam a caspase-8, que, por sua vez, ativa 
caspases a jusante (downstream). A via receptora de 
morte está envolvida na eliminação de linfócitos 
autorreativos e na morte de células-alvo por alguns 
linfócitos T citotóxicos (CTL) que expressam FasL. Em 
qualquer das vias, após ativação da caspase-9 ou da 
caspase-8, elas se clivam, e assim ativam caspases 
adicionais. 
 
 Eliminação de células apoptóticas - Células 
apoptóticas e seus fragmentos atraem os 
fagócitos produzindo uma série de sinais de 
"coma-me". Por exemplo, nas células normais, a 
fosfatidilserina está presente no folheto interno 
da membrana plasmática; no entanto, nas 
células apoptóticas, esse tostolipidio desloca-se 
para o folículo externo, em que é reconhecido 
por macrófagos teciduais, levando à fagocitose 
das células apoptóticas. A fagocitose das 
células apoptóticas é tão eficiente que as 
células mortas desaparecem sem deixar 
vestígios e a inflamação está praticamente 
ausente. 
 
Duas outras vias incomuns de morte celular são a 
necroptose (que, como o nome indica, inclui 
características de necrose e apoptose e é regulada por 
vias particulares de sinalização) e a piroptose, que pode 
levar à liberação de citocinas pró-inflamatórias e iniciar 
a apoptose. 
A autofagia é uma adaptação à privação de nutrientes, 
na qual as células digerem suas próprias organelas e as 
reciclam para fornecer energia e substratos. Se o 
estresse for muito grave para que o processo lide com 
ele, o resultado é a morte celular por apoptose. 
 
 
 
A resposta celular aos estímulos prejudiciais depende do 
tipo de lesão, da sua duração e da sua gravidade 
As consequências de um estímulo nocivo também 
dependem do tipo, do estado, da adaptabilidade e da 
composição genética da célula lesionada 
A lesão celular geralmente resulta de anormalidades 
funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes 
celulares essenciais 
 
 
 
 
 
 
 
- Resultado de lesão isquêmica e química (tóxica) 
- Fatores: 
I. Nutrientes (isquemia) 
II. Oxigênio (hipóxia) 
III. Danos mitocondriais 
IV. Toxinas (ex. cianeto) 
- Necrose – lesão mitocôndrias e membrana lisossômicas 
 
 
 
 
 
ATP e Lesão Celular 
Outras vias de Morte Celular 
Mecanismos de Les ão Celular e Morte Celular 
 
 
[Extracelular] = 1,3 μmol 
[Intra: REL e Mitocôndria] = 0,1 μmol 
 Consequências do influxo de cálcio: 
I. ↑Ca+2 mitocondrial - ↑permeabilidade dos 
poros; 
II. Ativação de enzimas: fosfolipases, proteases; 
endonucleases e ATPases; 
III. Ativação das caspases (Apoptose). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ERO’s – Espécies Reativas de Oxigênio 
 Os radicais livres são espécies químicas que possuem 
um único elétron não pareado em uma órbita externa. 
 + reações autocatalíticas; 
↑ERRO’s ~ ↓Antioxidantes = Estresse oxidativo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- Ponto crítico de lesão e morte celular 
Proteínas: 
I. Cilofilina D (presente no poro mitocondrial): 
alvo da ciclosporina, 
imunossupressor/transplante; 
II. Citocromo C: ativa as capazes (mitocôndria -> 
citosol), enzimas envolvidas na apoptose. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Mecanismos de lesão a membrana 
(MP/Lisossomos/Mitocondrial): 
I. Isquemia (↓ATP e +fosfoliapases); 
II. Hipóxia; 
III. ↑Cálcio no citosol; 
IV. ERO’s; 
V. Anormalidades no citoesqueleto - +proteases; 
 
 
ERO´s e Lesão Celular 
Influxo de Calcio e perda de homeostasia do íon 
Defeitos na Permeabilidade das MC 
Disfunçao Mitocondrial e LC