Morte Celular - Super Material SanarFlix

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SUMÁRIO
1. Introdução ..................................................................... 3
2. Mecanismos das lesões celulares ....................... 8
3. Necrose ........................................................................14
4. Apoptose .....................................................................22
5. Autofagia .....................................................................31
Referências bibliográficas ........................................33
3MORTE CELULAR
1. INTRODUÇÃO
A lesão celular é decorrente de um 
intenso processo de estresse com o 
qual a célula não é capaz de lidar ou 
quando elas são expostas a agentes 
perniciosos. A lesão pode cursar por 
um estágio reversível até culminar na 
morte célula, caracterizada por sua 
completa inativação da célula.
LESÃO 
CELULAR
Lesão reversível
Lesão irreversível
Adaptação 
Necrose Apoptose 
Célula normal
(homeostasia)
Estímulos 
nocivos
Estresse 
Leve, transitória
Intensa, progressiva
Incapacidade 
de se adaptar
Morte celular
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins 
patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
CONCEITO: Lesão celular reversível: 
é caracterizada, inicialmente, por alte-
rações funcionais e morfológicas que 
podem ser reversíveis caso a fonte no-
civa seja retirada. A lesão celular rever-
sível pode ser caracterizada por redução 
na quantidade de adenosina trifosfato 
(ATP) e edema celular causado por alte-
rações na concentração de íons e influxo 
de água.
Lesão irreversível e morte celular: qua-
dro causado pela progressão do dano, 
em que a lesão se torna irreversível e a 
célula não apresenta mais meios de se 
recuperar. Em outras palavras, lesão ce-
lular irreversível significa a morte celular.
4MORTE CELULAR
destacar três lesões que acometem o 
núcleo celular, o que de forma indi-
reta, interfere na maquinaria biológica 
da célula. São as seguintes: 
• Picnose celular: condensação ge-
neralizada do núcleo, o qual passa 
a apresentar um aspecto puntifor-
me. Além do encolhimento do nú-
cleo, percebe-se um aumento da 
basofi lia da cromatina.
• Cariorréxis: fragmentação do nú-
cleo e do material genético por ele 
abrigado.
• Cariólise: dissolução do material 
genético, fazendo com que o nú-
cleo apresente um aspecto pálido. 
É caracterizada por uma diminui-
ção da basofi lia da cromatina, alte-
ração que possivelmente refl ete a 
atividade da DNAse. 
Estímulos nocivos persistentes ou 
excessivos levam a célula a cruzar o 
limiar da lesão irreversível. A lesão ir-
reversível, na maioria dos casos, está 
associada à morte celular. Esta morte 
pode ser causada, entre outros mo-
tivos, por rompimento da membrana 
celular, por edema lisossomal, por va-
cuolização das mitocôndrias com re-
dução da capacidade de gerar ATP, 
etc. Estruturas laminares compostas 
de grandes massas de fosfolipídios 
(as fi guras de mielina) derivadas das 
membranas danifi cadas das organe-
las e da membrana plasmática apa-
recem inicialmente durante o estágio 
reversível e se tornam mais pronun-
ciadas nas células que sofreram dano 
irreversível. 
Vale salientar também que, entre es-
sas lesões irreversíveis, podemos 
5MORTE CELULAR
Alterações 
de núcleo
MORTE 
CELULAR
NECROSE e 
APOPTOSE
Provocadas por alta 
intensidade ou baixa 
intensidade prolongada
Lesões irreversíveis
Danos em estruturas 
vitais, tumefação das 
mitocôndrias e 
membrana plasmática
PICNOSE
CARIÓLISE
CARIORREXE
Contração e condensação 
da cromatina; núcleo 
basofílico (rosado)
Ausência de 
núcleo celular
Núcleo fragmentado e 
disperso no citoplasma
6MORTE CELULAR
Células que sofreram lesões irrever-
síveis invariavelmente sofrem altera-
ções morfológicas que são reconhe-
cidas como morte celular. Existem 
dois tipos de morte celular, a necrose 
e a apoptose que diferem quanto a 
sua morfologia, mecanismos e pa-
péis que desempenham nas doenças 
e fisiologia. Enquanto que a necrose 
é sempre um processo patológico, a 
apoptose ocorre em várias funções 
normais e não está necessariamente 
associada à lesão celular. Cabe ain-
da diferenciar a autólise das demais 
modalidades de morte celular.
• Necrose: ocorre quando o dano 
às membranas é muito severo, 
de modo que as enzimas lisossô-
micas entram no citoplasma e di-
gerem a célula e os componentes 
celulares extravasam. Admite-se 
que um tecido seja classificado 
como necrosado quando este re-
presenta apenas uma área restrita 
que se encontra circundando por 
tecido vivo, ou seja, um tecido ne-
crosado se restringe a apenas uma 
área de necrose contida em um 
organismo vivo. É caracterizada 
ainda por causar inflamação no te-
cido circunjacente. Ex: o infarto do 
miocárdio gera uma área restrita 
de tecido morto no contexto de um 
organismo vivo. A necrose é sem-
pre causada por um fator externo 
e patológico, como uma isquemia, 
por exemplo.
• Apoptose: ocorre quando os es-
tímulos nocivos danificam o DNA, 
o qual induz a dissolução nucle-
ar sem perda total da integridade 
das membranas. A apoptose é, 
Lesão 
celular
Alterações 
morfológicas e 
funcionais
Ocorre nos 
estágios iniciais 
da lesão
Formas leves de 
lesão
Lesão 
reversível
Lesão 
irreversível
Apoptose
Necrose
TAMANHO 
DA 
CÉLULA
NÚCLEO
MEMBRANA 
PLASMÁTICA
CONTEÚDOS 
CELULARES
INFLAMAÇÃO 
ADJACENTE
Aumentado 
(tumefação)
Picnose
Cariorrexe
Cariólise
Rompida
Digestão 
enzimática; 
extravasam 
da célula
Frequente
Reduzido 
(retração)
Fragmen-
tação em 
nucleosso-
mos
Intacta; 
estrutura 
alterada
Intactos; 
podem ser 
liberados 
nos corpos 
apoptóticos
Não
7MORTE CELULAR
portanto, a via de morte celular que 
é induzida por um programa intra-
celular altamente regulado, no qual 
as células destinadas a morrer ati-
vam enzimas que degradam seu 
DNA nuclear e as proteínas cito-
plasmáticas. A apoptose, diferen-
temente da necrose, é causada por 
fatores internos, caracterizados por 
uma auto programação de destrui-
ção celular. As enzimas envolvidas 
com a apoptose são as chamadas 
caspases. Diferentemente da ne-
crose, não causa infl amação.
• Autólise: destruição da massa ce-
lular que ocorre post-mortem.
CARACTERÍSTICA NECROSE APOPTOSE
Tamanho celular Aumento (tumefação) Reduzido (retração)
Núcleo Picnose  cariorrexe  cariólise
Fragmentação em fragmentos do tamanho 
de nucleossomos
Membrana plasmática Rompida
Intacta; estrutura alterada, especialmente 
a orientação dos lipídios 
Conteúdo celular
Digestão enzimática, escapa da 
célula
Intacta; são liberados em corpos 
apoptóticos
Infl amação adjacente Frequente Nenhuma 
Papel fi siológico ou 
patológico
Invariavelmente patológi-
ca (resultado da lesão celular 
irreversível)
Frequentemente fi siológica, forma de 
eliminação de células indesejáveis; pode 
ser patológica após alguns tipos de lesão 
celular, especialmente danos ao DNA
Tabela 1. Características da necrose e da apoptose. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins 
patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
8MORTE CELULAR
Figura 2. Características celulares da necrose (esquerda) e da apoptose (direita). Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul 
K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Lesão 
reversível Recuperação 
Tumefação do 
retículo 
endoplasmático 
e das 
mitocôndrias 
Bolhas da 
membrana
Figura de 
mielina
Lesão 
progressiva
Figura de mielina
Ruptura da membrana 
plasmática, organelas 
e núcleo; liberação de 
conteúdo
Célula 
normal
Necrose 
Densidades amorfas nas 
mitocôndrias
Célula 
normal
Apoptose 
Condensação de 
cromatina
Bolhas da 
membrana
Fragmentação 
celular
Corpo 
apoptótico
Fagócito Fagocitose de 
células apoptóticas 
e seus fragmentos 
Inflamação 
2. MECANISMOS DAS 
LESÕES CELULARES
Os mecanismos bioquímicos respon-
sáveis pela lesão celular são comple-
xos. Entretanto, existem vários prin-
cípios que são relevantes na maioria 
das lesões celulares:
• A resposta celular a estímulos no-
civosdepende do tipo da lesão, 
sua duração e gravidade.
• As consequências da lesão celular 
dependem do tipo, estado e grau 
de adaptação da célula danifica-
da. O estado nutricional e hormo-
nal da célula e suas necessidades 
metabólicas são importantes na 
resposta às lesões.
• A lesão celular resulta de anormali-
dades funcionais e bioquímicas em 
um ou mais componentes essen-
ciais: fosforilação oxidativa e pro-
dução de ATP; membranas celula-
res; síntese proteica; citoesqueleto; 
integridade do componente gené-
tico da célula.
9MORTE CELULAR
Figura 3. Principais mecanismos bioquímicos e sítios de lesão celular. Fonte: Adaptado de KUMAR, Vinay; ABBAS, 
Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
LESÃO 
CELULAR
↑ CÁLCIO 
INTRACELULAR
Múltiplos efeitos 
de cascata
LESÃO DA 
MEMBRANA
DANO 
MITOCONDRIAL
↓ ATP ↑ RADICAIS LIVRES
Lesão aos lipídios, 
proteínas e DNA
↑ Permeabilidade 
mitocondrial
Ativação de múltiplas 
enzimas celulares
Membrana 
lisossômica
Membrana 
plasmática
Digestão 
enzimática dos 
componentes 
celulares
Perda de 
componentes 
celulares
Diminuição do ATP
A diminuição do ATP e a redução de 
sua síntese estão frequentemente 
associadas a lesões hipóxicas e quí-
micas (tóxicas). Esta diminuição é ex-
tremamente maléfica à célula, uma 
vez que o fosfato de alta energia, na 
forma de ATP, é necessário para vá-
rios processos sintéticos e de degra-
dação na célula: transporte de mem-
brana, síntese proteica, lipogênese 
e reações de deacilação-reacilação, 
necessárias para as alterações que 
ocorrem com os fosfolipídios. 
A redução do ATP a menor que 5% 
a 10% dos níveis normais tem efei-
to disseminados em muitos sistemas 
celulares críticos.
A atividade da bomba de sódio da 
membrana plasmática dependente 
de energia (Na+ /K+ - ATPase) está 
reduzida. Uma falha nesse sistema 
causa acúmulo intracelular de sódio e 
perda de potássio da célula. Este só-
dio intracelular atrai a água do líquido 
intersticial, gerando edema celular e 
dilatação do retículo endoplasmático.
Se o suprimento de oxigênio para 
célula é reduzido, a fosforilação oxi-
dativa fica dependente da glicólise 
anaeróbica para a produção de ener-
gia. Esta glicólise resulta, além de uma 
redução brusca dos depósitos de gli-
cogênio celular, em um acúmulo de 
ácido lático e fosfato inorgânicos, re-
duzindo o pH intracelular, resultando 
10MORTE CELULAR
na diminuição da atividade de muitas 
enzimas celulares além da condensa-
ção da cromatina nuclear.
A deficiência da bomba de Ca2+ re-
sulta no influxo de cálcio, o qual, em 
excesso, passa a exercer efeito de-
letério para vários componentes 
celulares.
Com a diminuição prolongada do 
ATP, ocorre uma ruptura estrutural 
dos mecanismos de síntese proteica 
manifestada pelo deslocamento dos 
ribossomos do retículo endoplasmá-
tico granular e dissociação dos polis-
somos em monossomos. Finalmente, 
ocorre um dano irreversível às mem-
branas mitocondriais e lisossomais, 
levando a necrose celular.
Dano mitocondrial
Figura 4. Papel da mitocôndria na lesão e morte celular. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Rob-
bins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
11MORTE CELULAR
As mitocôndrias tornam-se alvos im-
portantes para virtualmente todos os 
tipos de estímulos nocivos, incluindo 
as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser 
danifi cadas pelo aumento do Ca2+ 
no citosol, pelo estresse oxidativo, 
pela degradação dos fosfolipídios pe-
las vias da fosfolipase A2 e da esfi n-
gomielina, e pelos produtos de degra-
dação dos lipídios derivados dessas 
reações, tais como os ácidos graxos 
livres e a ceramida.
A lesão mitocondrial geralmente cau-
sa a formação de um canal de alta 
condutância, chamado poro de tran-
sição de permeabilidade mitocon-
drial, na membrana mitocondrial in-
terna. Apesar de ser reversível nos 
estágios iniciais, este poro torna-se 
permanente caso o estímulo nocivo 
persista. Como a manutenção do po-
tencial de membrana é crítico para a 
fosforilação oxidativa da mitocôndria, 
o poro de transição de permeabilida-
de mitocondrial signifi ca uma senten-
ça de morte para a célula.
O dano mitocondrial pode ainda es-
tar associado ao extravasamento do 
citocromo C (componente integral da 
cadeia de transporte de elétrons) no 
citosol.
Fluxo intracelular de cálcio e 
perda da hemostasia do cálcio
Os íons cálcio são importantes me-
diadores da lesão celular. A isquemia 
e certas toxinas causam um aumen-
to inicial da concentração de cálcio 
no citosol devido ao infl uxo de Ca2+ 
através da membrana plasmática e li-
beração do Ca2+ das mitocôndrias e 
do retículo endoplasmático.
Esse aumento intracelular de Ca2+, 
por sua vez, ativa várias enzimas que 
possuem efeitos celulares deletérios 
em potencial: ATPases (reduzindo 
ainda mais os níveis de ATP), fosfo-
lipases e as endonucleases. O au-
mento de níveis intracelulares Ca2+ 
também causa um aumento na per-
meabilidade mitocondrial, ativação de 
caspases e induz a apoptose.
12MORTE CELULAR
Figura 5. O papel do aumento do cálcio citosólico na lesão celular. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, 
Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
Acúmulos de radicais livres 
derivados do oxigênio
As células geram energia reduzin-
do o oxigênio molecular em água. 
Durante este processo, pequenas 
quantidades de formas reativas do 
oxigênio parcialmente reduzidas são 
produzidas como um produto não 
desejado da respiração mitocondrial. 
Algumas dessas formas são radicais 
livres que danificam os lipídios, as 
proteínas e os ácidos nucléicos. Elas 
são chamadas espécies reativas de 
oxigênio. Um desequilíbrio entre os 
sistemas de geração e eliminação de 
13MORTE CELULAR
radicais livres causam um estresse 
oxidativo, condição que tem sido as-
sociada com a lesão celular vista em 
muitas condições patológicas.
Os radicais livres são espécies quí-
micas que possuem um único elétron 
sem um par correspondente na órbita 
eletrosférica externa. A energia criada 
por essa configuração instável é libe-
rada através de reações com molécu-
las adjacentes (como proteínas, lipí-
dios, carboidratos ou ácido nucléicos).
Os radicais livres podem ser criados 
nas células de várias maneiras:
• Absorção de energia radiante 
(como luz ultravioleta, raios X, ra-
diações ionizantes);
• Metabolismo enzimático de subs-
tâncias químicas exógenas ou 
drogas;
• As reações de redução-oxidação 
que ocorrem durante os processos 
metabólicos normais.
• Metais de transição como o ferro 
e o cobre que doam ou aceitam 
elétrons livres durante as reações 
intracelulares e catalisam a forma-
ção de radicais livres.
• O óxido nítrico (NO), importan-
te mediador químico gerado por 
células endoteliais, macrófagos, 
neurônios e outros tipos celulares. 
Ele pode atuar como radical livre e 
também pode ser convertido a um 
ânion altamente reativo, como em 
NO2 e NO3.
Os efeitos dessas espécies reativas 
são amplos, mas três reações são 
particularmente relevantes para a le-
são celular:
• Peroxidação lipídica das membra-
nas: quando há oxigênio, os radi-
cais livres podem causar peroxi-
dação de lipídeos das membranas 
plasmáticas e de organelas. A ge-
ração de peróxidos leva a uma re-
ação em cadeia autocatalítica, em 
propagação, que pode causar ex-
tensa lesão em membranas;
• Modificação oxidativa das proteí-
nas: os radicais causam alterações 
nas proteínas de forma que dani-
fica a os sítios ativos das enzimas, 
rompe a conformação de proteínas 
estruturais e intensifica a degrada-
ção de proteínas não dobradas ou 
mal dobradas;
• Lesões no DNA: os radicais livres 
podem causar quebra das cadeias 
simples e duplas do DNA, ligações 
cruzadas das cadeias do DNA e a 
formação de complexos de adição.
14MORTE CELULAR
CURIOSIDADE: As células desenvol-
vem múltiplos mecanismos para remo-
ver os radicais livres reduzindo, assim, 
o grau de lesão. Os principais sistemas 
enzimáticos e não-enzimáticosque con-
tribuem para a desativação das reações 
de radicais livres incluem:
• Antioxidantes que bloqueiam o início 
da formação dos radicais livres ou os 
inativa, cessando a lesão causada 
por eles. Exemplos incluem vitami-
nas lipossolúveis A e E, como o ácido 
ascórbico no citosol.
• O próprio ferro e o cobre podem ca-
talisar a formação de espécies reati-
vas de oxigênio.
• Uma série de enzimas que agem 
como sistema de recolhimento (eli-
minador) de radicais livres e que 
degradam peróxido de hidrogênio e 
ânion superóxido. 
Defeitos na permeabilidade da 
membrana
A perda inicial da permeabilidade se-
letiva da membrana leva, finalmente, 
a um dano evidente da membrana, 
sendo uma característica consistente 
da maioria dos tipos de lesão celular. 
O dano à membrana pode afetar a 
mitocôndria, a membrana plasmática 
e outras membranas celulares. Nas 
células isquêmicas, os defeitos nas 
membranas podem resultar de uma 
série de eventos envolvendo a dimi-
nuição de ATP e a ativação das fosfo-
lipases modulada pelo cálcio. 
Vários mecanismos bioquímicos po-
dem contribuir para o dano da mem-
brana: disfunção mitocondrial, perda 
dos fosfolipídios de membrana, anor-
malidades do citoesqueleto, espécies 
reativas de oxigênio, produtos de de-
gradação de lipídios, dentre outros.
RESUMO: Mecanismos da lesão celular
• Depleção de ATP: falha das funções 
dependentes de energia  lesão re-
versível  necrose. 
• Lesão mitocondrial: depleção de 
ATP  falha nas funções celulares 
dependentes de energia  final-
mente, necrose; sob algumas condi-
ções, extravasamento de proteínas 
que causam apoptose. 
• Influxo de cálcio: ativação de enzi-
mas que danificam os componentes 
celulares e podem também disparar 
a apoptose. 
• Acúmulo de espécies reativas do 
oxigênio: modificação covalente de 
proteínas celulares, lipídios, ácidos 
nucleicos. 
• Aumento da permeabilidade das 
membranas celulares: pode afetar 
a membrana plasmática, membra-
nas lisossômicas, membranas mi-
tocondriais; tipicamente culmina em 
necrose. 
• Acúmulo de DNA danificado e 
proteínas mal dobradas: dispara a 
apoptose. 
3. NECROSE
Necrose é o tipo de morte celular que 
está associado à perda da integrida-
de da membrana e extravasamento 
dos conteúdos celulares, culminando 
na dissolução das células, resultan-
te da ação degradativa de enzimas 
nas células lesadas letalmente. Os 
15MORTE CELULAR
conteúdos celulares que escapam 
sempre iniciam uma reação local do 
hospedeiro, conhecida como inflama-
ção, no intuito de eliminar as células 
mortas e iniciar o processo de reparo 
subsequente. As enzimas responsá-
veis pela digestão da célula são de-
rivadas dos lisossomos das próprias 
células que estão morrendo ou dos 
lisossomos dos leucócitos que são 
recrutados como parte da reação in-
flamatória às células mortas.
Depois de instalada a isquemia e a 
carência de ATP, e depois que a célu-
la tenha sofrido qualquer mecanismo 
de lesão irreversível, o tecido entra 
em necrose.
• Morte celular
• Autólise
• Extravasamento celular
• Resposta inflamatória
• Desnaturação proteica
CARACTERÍSTICAS
• Diminuição de O2
• Diminuição de ATP
• Perda de permeabilidade 
da membrana
• Liberação de enzimas 
lisossômicas
• Alteração na síntese 
proteica
• Acúmulo de radicais livres
ATIVADA POR
• Calcificação distrófica
• Cicatrização
• Regeneração
PODE EVOLUIR PARA
• Eosinofilia aumentada
• Aumento de volume
• Citoplasma vítreo
• Grânulos
• Massa amorfa
ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
NECROSE
A massa de células em necrose pode 
apresentar diversos padrões morfo-
lógicos, como:
• Necrose coagulativa: acontece 
principalmente nos órgãos pa-
renquimatosos (sólidos). Implica 
a preservação do contorno básico 
da célula por pelo menos alguns 
16MORTE CELULAR
dias. Os tecidos afetados apresen-
tam uma textura firme, de modo 
que as células que o compõem 
apresentem uma delimitação vi-
sível, uma vez que suas proteínas 
estruturais não sofreram ação de 
hidrolases. Presumivelmente, a le-
são ou o aumento subsequente da 
acidose intracelular desnatura não 
somente as proteínas estruturais 
mas também as enzimas, bloque-
ando, assim, a proteólise celular. 
Ex: no infarto agudo do miocárdio, 
as células acidófilas, coaguladas, 
sem núcleo podem persistir por se-
manas. Finalmente, as células do 
miocárdio necrosadas são removi-
das por fragmentação e fagocitose 
dos restos celulares por leucócitos 
removedores e pela ação de enzi-
mas lisossômicas proteolíticas tra-
zidas pelos leucócitos que migram 
para a região. Este tipo de necro-
se é característica geral dos teci-
dos quando submetidos a morte 
por hipóxia, exceto as células que 
compõem o tecido nervoso.
Figura 6. Necrose coagulativa. A, Infarto renal em forma de cunha (em amarelo). B, Vista microscópica da borda do 
infarto, com células renais normais (N) e células necróticas no infarto (I), mostrando contornos celulares preservados 
mas com perda dos núcleo e um infiltrado inflamatório (visto como núcleos das células inflamatórias entre os túbulos 
Necróticos). Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: 
Elsevier, 2013
17MORTE CELULAR
• Necrose liquefativa: neste tipo de 
necrose, independente da patoge-
nia, a liquefação digere completa-
mente as células mortas. O resul-
tado final é a transformação do 
tecido em uma massa viscosa de 
odor e cor característica. Se o pro-
cesso for iniciado por uma inflama-
ção aguda, o material geralmente 
é um amarelo cremoso devido a 
presença de leucócitos mortos, 
sendo chamado de pus. Exemplos: 
comum este tipo de necrose em 
certas infecções bacterianas focais 
ou fúngicas; por razões desconhe-
cidas, a morte das células nervosas 
leva a este tipo de necrose. Abces-
sos cheios de secreção purulenta é 
exemplo de necrose liquefativa.
Figura 7. Necrose liquefativa. Um infarto do cérebro, mostrando a dissolução do tecido. Fonte: KUMAR, Vinay; 
ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
• Necrose caseosa: do latim, ca-
seus = queijo. É uma forma dis-
tinta de necrose coagulativa, en-
contrada mais frequentemente 
em focos de tuberculose. O termo 
caseosa é derivado da aparência 
macroscópica semelhante a quei-
jo branco da área de necrose. Ao 
contrário da necrose de coagula-
ção, a arquitetura está completa-
mente destruída.
18MORTE CELULAR
Figura 8. Necrose caseosa. Tuberculose do pulmão, com uma grande área de necrose caseosa, contendo detritos 
amarelo-esbranquiçados caseosos. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
• Esteatonecrose (necrose gordu-
rosa): o termo bem estabelecido 
na área médica, na verdade não 
especifica um padrão de necrose. 
Se refere às áreas de destruição 
de gordura que ocorre tipicamen-
te como resultado da liberação de 
lípases pancreáticas ativadas no 
parênquima pancreático e na cavi-
dade peritoneal (como o que ocorre 
na pancreatite aguda). Este extra-
vasamento faz com que enzimas 
pancreáticas ativadas quebrem as 
membranas dos adipócitos e os 
ésteres de triglicerídeos contidos 
nestas células. Os ácidos graxos li-
berados se combinam com o cálcio 
e produzem áreas brancas visíveis 
(saponificação) que permitem que 
o cirurgião e o patologista identifi-
quem as lesões (por eles chama-
dos de lesões em pingo de vela).
19MORTE CELULAR
Figura 9. Necrose gordurosa. As áreas de depósitos calcários brancos representam focos de necrose gordurosa com 
a formação de sabão de cálcio (saponificação) em locais de degradação de lipídios no mesentério. Fonte: KUMAR, 
Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013
• Necrose gangrenosa: não é um 
padrão específico de morte celular, 
mas seu termo é bastante utilizado 
na prática médica. É causada por 
uma isquemia periférica e acome-
te, na maioria das vezes, os mem-
bros (como na diabetes; ateroscle-
rose; Síndromede Furnier, que é 
a gangrena perineal). A gangrena 
apresenta um odor forte e carac-
terístico pois na região necrosada 
se desenvolvem bactérias Clos-
tridium perfringens. Existem dois 
tipos de gangrena: a gangrena 
úmida (ocorre quando a necrose 
de coagulação é modificada pela 
ação de liquefação das bactérias e 
os leucócitos que são atraídos para 
a região) e a gangrena seca (ocorre 
quando predominam os fenôme-
nos coagulativos).
20MORTE CELULAR
Figura 10. Tecido necrótico e normal da hipófise
Figura 11. Tecido cardíaco necrótico e normal. Fonte: retirado de www.anatpat.unicamp.br
Nota-se nas imagens acima características morfológicas de células necróticas: picnose, cariorrexe, cariólise e 
eosinofilia.
21MORTE CELULAR
TIPOS DE 
NECROSE
NECROSE CASEOSA
• Liquefativa enzimática
• Degradação celular
• Leucócitos mortos (pus)
• Transformação do 
tecido em uma massa 
viscosa líquida
• Liberação de enzimas 
lisossômicas
NECROSE DE COAGULAÇÃONECROSE LIQUEFATIVA
• Formação de granulomas 
(linfócitos)
• Massa branca, friável, 
queijo
• Células gigantes
• Isquemia
• Preserva estrutura 
básica da célula
• Afeta enzimas lisossomais
• Eosinofi lia
Ex: polpa com cárie (comum), 
isquemia do tecido nervoso. Ex: infecção tuberculosa. Ex: infarto do miocárdio...
Pode evoluir para 
NECROSE GANGRENOSA 
em todo o membro.
Gangrena seca 
(coagulação) x úmida (liquefativa)
Ex: diabéticos/trombose.
https://coggle.it/diagram/XIf_hFaBBGtzKoUd/t/apoptose-e-necrose
22MORTE CELULAR
4. APOPTOSE
A apoptose é uma via de morte celu-
lar, induzida por um programa de sui-
cídio estritamente regulado no qual 
as células destinadas a morrer ativam 
enzimas que degradam seu próprio 
DNA e as proteínas nucleares e cito-
plasmáticas. Os fragmentos das cé-
lulas apoptóticas então se separam, 
gerando a aparência responsável 
pelo nome (apoptose, “cair fora”).
A membrana plasmática da célula 
apoptótica permanece intacta, mas é 
alterada de tal maneira que a célula 
e seus fragmentos tornam-se alvos 
atraentes para os fagócitos. Rapi-
damente, as células mortas e seus 
fragmentos são removidos antes 
que seus conteúdos extravasem e, 
por isso, a morte celular por essa via 
não induz uma reação inflamatória no 
hospedeiro. 
• Retração celular
• Condensação da cromatina na periferia
• Picnose da cromatina
• Corpos apoptóticos
• Morte celular programada
• Liberação de enzimas apoptóticas
• Formação de corpo apoptópticos
• Não causa resposta inflamatória
• Processo dependente de ATP
• Morte asséptica: não extravasa o líquido
• Produz mediadores lipídicos (ceramidas)
• BCL2 e BCL-X mantém homeostase 
(anti-apoptóticas)
• IAPS inibidores fisiológicos de apoptose
https://coggle.it/diagram/XIf_hFaBBGtzKoUd/t/apoptose-e-necrose
Alte
raçõ
es m
orfo
lógic
as
Características
Fatores anti-apoptóticos
APOPTOSE
23MORTE CELULAR
SE LIGA! A apoptose difere da necrose, 
que é caracterizada pela perda da inte-
gridade da membrana, digestão enzi-
mática das células, extravasamento dos 
conteúdos celulares e, frequentemente, 
uma reação no hospedeiro. Entretanto, 
a apoptose e a necrose algumas vezes 
coexistem, e a apoptose induzida por 
alguns estímulos patológicos progride 
para a necrose.
Causas da apoptose
CAUSAS DA 
APOPTOSE
PATOLÓGICAS
FISIOLÓGICAS
Desenvolvimento 
embrionário
Envelhecimento celular
Lesão no DNA
Hipóxia
Radicais livres
Radioterapia
Toxicidade
Vírus
24MORTE CELULAR
A apoptose ocorre normalmente em 
muitas situações e funciona para eli-
minar células potencialmente prejudi-
ciais e células que tenham sobrevivi-
do mais que sua utilidade. É também 
um evento patológico quando as 
células são lesadas de modo irrepa-
rável, especialmente quando a lesão 
afeta o DNA ou as proteínas da cé-
lula; nessas situações, a célula lesada 
de modo irreparável é eliminada.
Na apoptose em situações fisioló-
gicas, a morte por apoptose é um 
fenômeno normal que funciona para 
eliminar as células que não são mais 
necessárias e para manter, nos teci-
dos, um número constante das várias 
populações celulares. É importante 
nas seguintes situações fisiológicas:
• Destruição programada de células 
durante a embriogênese. O de-
senvolvimento normal está asso-
ciado à morte de algumas células 
e ao surgimento de novas células 
e tecidos. A expressão morte ce-
lular programada foi criada origi-
nalmente para denotar a morte 
de tipos celulares específicos, em 
tempos definidos, durante o de-
senvolvimento de um organismo. 
Apoptose é um termo genérico 
para esse padrão de morte celular, 
independentemente do contex-
to, mas frequentemente é usado 
em alternância com morte celular 
programada.
• Involução de tecidos hormônios-
-dependentes sob privação de 
hormônio, tal como a célula endo-
metrial, que se desprende durante 
o ciclo menstrual, e a regressão da 
mama após o desmame.
• Perda celular em populações celu-
lares proliferativas, como o epitélio 
de cripta intestinal, mantendo as-
sim um número constante.
• Morte de células que já tenham 
cumprido seu papel, como os neu-
trófilos na resposta inflamatória 
aguda e os linfócitos, ao término da 
resposta imune. Nessas situações, 
as células sofrem apoptose porque 
estão privadas dos sinais de so-
brevivência necessários, como os 
fatores de crescimento. 
• Eliminação de linfócitos autorreati-
vos potencialmente nocivos, antes 
ou depois de eles terem completa-
do sua maturação, para impedir re-
ações contra os tecidos da própria 
pessoa.
• Morte celular induzida por linfóci-
tos T citotóxicos, um mecanismo 
de defesa contra viroses e tumores 
que mata e elimina células neoplá-
sicas e infectadas por vírus.
Já na apoptose em Condições Pa-
tológicas, a apoptose elimina célu-
las que estão geneticamente altera-
das ou lesadas de modo irreparável, 
sem iniciar uma reação severa no 
25MORTE CELULAR
hospedeiro, mantendo mínima a le-
são tecidual. A morte por apoptose é 
responsável pela perda de células em 
vários estados patológicos:
• Lesão de DNA: a radiação, as dro-
gas citotóxicas anticâncer, os ex-
tremos de temperatura e mesmo a 
hipóxia podem lesar o DNA direta-
mente ou através da produção de 
radicais livres. Se os mecanismos 
de reparo não podem competir 
com a lesão, a célula dispara meca-
nismos intrínsecos que induzem a 
apoptose. Nessas situações, a eli-
minação da célula pode ser melhor 
alternativa do que arriscar em mu-
tações no DNA lesado, o que pode 
progredir para uma transformação 
maligna. Esses estímulos noci-
vos causam apoptose se a lesão é 
leve, mas doses maiores do mes-
mo estímulo resultam em morte 
celular por necrose. A indução de 
apoptose em células cancerosas 
é um efeito desejado dos agentes 
quimioterápicos, muitos dos quais 
funcionam danificando o DNA.
• Acúmulo de proteínas anormal-
mente dobradas: as proteínas 
impropriamente dobradas podem 
surgir de mutações nos genes que 
codificam essas proteínas ou de-
vido a fatores extrínsecos, como a 
lesão causada por radicais livres. O 
acúmulo excessivo dessas proteí-
nas no RE leva a uma condição co-
nhecida como estresse do RE, que 
culmina em morte apoptótica das 
células.
• Infecções: Lesão celular em cer-
tas infecções, particularmente as 
infecções virais, nas quais a perda 
de células infectadas é devida em 
grande parte à morte apoptótica 
que pode ser induzida pelo vírus 
(como nas infecções por adeno-
vírus e vírus da imunodeficiência 
humana) ou pela resposta imune 
do hospedeiro (como na hepatite 
viral).
• Atrofia patológica no parênquima 
de órgãos após obstrução de duc-
to, como ocorre no pâncreas, na 
parótida e no rim.
Fases de iniciação da apoptose
A apoptose resulta da ativação de 
enzimas chamadas caspases (assim 
chamadas porque são cisteína pro-
teases que clivam proteínas depois 
dos resíduos aspárticos). A ativação 
das caspases depende de um equilí-
brio finamente sintonizado entre vias 
moleculares pró e antiapoptóticas. 
Duas vias distintas convergem para a 
ativação de caspase: via mitocondrial 
e via receptor demorte. Embora es-
sas vias possam interagir, geralmente 
são induzidas sob diferentes condi-
ções, envolvem diferentes moléculas 
e exercem papéis diferentes na fisio-
logia e na doença. 
26MORTE CELULAR
Figura 12. Ativação das vias apoptóticas
VIA EXTRÍNSECA
(Receptor)
Falta de agonistas 
(ex: fator de crescimento)
Ausência de moléculas 
anti-apoptóticas
Falta de estímulo trófico
VIA INTRÍNSECA
(Mitocondrial)
Privação de fatores de crescimento
Lesões no DNA (toxinas, radiação)
Acúmulo de proteínas 
mal dobradas
Agentes que lesam 
membrana plasmática
27MORTE CELULAR
Via intrínseca (mitocondrial)
As mitocôndrias contêm uma série de 
proteínas que são capazes de indu-
zir apoptose; essas proteínas incluem 
o citocromo c e outras proteínas que 
neutralizam inibidores endógenos da 
apoptose. A escolha entre a sobrevi-
vência e a morte celular é determina-
da pela permeabilidade da mitocôn-
dria, que é controlada por uma família 
https://coggle.it/diagram/XIf_hFaBBGtzKoUd/t/apoptose-e-necrose
VIAS 
APOPTOTICAS
VIA INTRÍNSECA VIA EXTRÍNSECA
Mitocondrial Receptor
Lesão intracelular irreparável
Antagonismo de BCL2
BAX/BAK (pró-apoptóticas)
Aumento de permeabilidade da membrana
Liberação de citocromo C no citoplasma
Ativa CASPASE 9-ativadora
Forma o apoptossomo
Sinal externo
Proteínas FAS + FAZ Ligante
FADD
Ativa pro- caspase 8 em
CASPASES 8, 10 – ativadores
CASPASES 3, 6, 7 - efetoras
APOPTOSE
28MORTE CELULAR
de mais de 20 proteínas cujo protóti-
po é a Bcl-2.
Quando as células são privadas de 
fatores de crescimento e outros sinais 
de sobrevivência ou são expostas a 
agentes que lesam o DNA ou acumu-
lam quantidades inaceitáveis de pro-
teínas anormalmente dobradas, um 
grupo de sensores é ativado.
Eles ativam, por sua vez, dois mem-
bros pró-apoptóticos das famílias 
chamadas Bax e Bak, que se dime-
rizam e se inserem dentro da mem-
brana mitocondrial, formando canais 
através dos quais o citocromo c e ou-
tras proteínas mitocondriais extrava-
sam para o citosol. Esses sensores 
também inibem as moléculas antia-
poptóticas Bcl-2 e Bcl-xL, aumen-
tando o extravasamento de proteínas 
mitocondriais. 
O citocromo c, em conjunto com al-
guns cofatores, ativa a caspase 9. 
Outras proteínas que extravasam das 
mitocôndrias bloqueiam as ativida-
des dos antagonistas das caspases, 
os quais funcionam como inibidores 
fi siológicos da apoptose. O resultado 
fi nal é a ativação da cascata de cas-
pases, levando, fi nalmente, à frag-
mentação nuclear.
De modo contrário, se as células fo-
rem expostas a fatores de crescimen-
to e outros sinais de sobrevivência, 
elas sintetizarão membros antiapop-
tóticos da família Bcl-2, dos quais os 
dois principais são o próprio Bcl-2 e o 
Bcl-xL. Essas proteínas antagonizam 
Bax e Bak, limitando, portanto, o es-
cape das proteínas mitocondriais pró-
-apoptóticas. As células privadas de 
fatores de crescimento não apenas 
ativam as proteínas pró-apoptóticas 
Bax e Bak, mas mostram também ní-
veis reduzidos de Bcl-2 e Bcl-xL, por-
tanto tendendo o balanço, mais tarde, 
em direção à morte. A via mitocon-
drial parece ser a via responsável pela 
maioria das situações de apoptose.
29MORTE CELULAR
Figura 14. Proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas. 
Bax
Proteínas 
pró-apoptóticas
APOPTOSE
Bak
Bcl-2
Proteínas 
anti-apoptóticas
Bcl-XL
Via extrínseca (receptor)
Muitas células expressam moléculas 
de superfície, chamadas receptores 
de morte, que disparam a apoptose. 
A maioria dessas moléculas são re-
ceptores membros da família do fator 
de necrose tumoral (TNF) que con-
têm em suas regiões citoplasmáticas 
um “domínio de morte” conservado, 
assim chamado porque medeia a in-
teração com outras proteínas envolvi-
das na morte celular.
Os receptores de morte prototípi-
cos são do tipo TNF I e Fas (CD95). 
O ligante de Fas (Fas-L) é uma pro-
teína de membrana expressa, prin-
cipalmente, em linfócitos T ativados. 
Quando essas células T reconhecem 
os alvos que expressam Fas, as mo-
léculas Fas são ligadas em reação 
cruzada pelo Fas-L e proteínas de 
ligação adaptadoras via domínio de 
morte. Estas, por sua vez, recrutam 
e ativam a caspase 8. Em muitos ti-
pos celulares, a caspase 8 pode clivar 
e ativar um membro pró - apoptóti-
co da família Bcl-2, chamado de Bid, 
portanto dentro da via mitocondrial.
A ativação combinada de ambas as 
vias lança um golpe letal para a célula. 
As proteínas celulares, notadamente 
um antagonista de caspase chamado 
FLIP, bloqueia a cascata de ativação 
das caspases dos receptores de mor-
te. De modo interessante, alguns ví-
rus produzem homólogos de FLIP, e 
tem sido sugerido que isso seja um 
mecanismo usado pelos vírus para 
manter as células infectadas vivas. A 
via receptor de morte está envolvida 
na eliminação de linfócitos autorrea-
tivos e na eliminação de células-alvo 
por alguns linfócitos T citotóxicos.
30MORTE CELULAR
Fase de execução
Ativação de 
caspases
Caspases executoras
Ativação de 
endonucleases
Colapso do 
citoesqueleto
Bolha citoplasmática
Corpo apoptótico
Fagocitose
Figura 15. Fase de execução e remoção da apoptose
As vias mitocondrial e de receptor de 
morte levam à ativação de caspases 
desencadeantes, caspase 9 e 8, res-
pectivamente. As formas ativas des-
sas enzimas são produzidas e clivam 
outra série de caspases chamadas de 
caspases executoras. Essas caspa-
ses ativadas clivam numerosos alvos, 
culminando na ativação das nuclea-
ses, que degradam as nucleoproteí-
nas e o DNA. As caspases degradam 
também os componentes da matriz 
nuclear e do citoesqueleto, promo-
vendo a fragmentação das células. 
Fase de remoção
As células apoptóticas atraem os fa-
gócitos produzindo sinais de “coma-
-me”. Em células saudáveis, a fosfa-
tidilserina está presente no folheto 
interno da membrana plasmática, 
mas nas células apoptóticas esse 
fosfolipídio move-se para fora e é 
31MORTE CELULAR
expresso no folheto externo da mem-
brana, onde é reconhecido pelos ma-
crófagos, levando à fagocitose das 
células apoptóticas.
As células que estão morrendo por 
apoptose secretam fatores solúveis 
que recrutam os fagócitos. Isso faci-
lita a remoção imediata das células 
mortas, antes que sofram uma se-
gunda lesão de membrana e liberem 
seus conteúdos celulares (que pode 
resultar em inflamação). Alguns cor-
pos apoptóticos expressam glicopro-
teínas adesivas que são reconhecidas 
pelos fagócitos, e os próprios macró-
fagos podem produzir proteínas que 
se ligam às células apoptóticas (mas 
não às células vivas) e direcionam a 
morte das células por engolfamento.
Tem sido demonstrado que numero-
sos receptores de macrófagos estão 
envolvidos na ligação e fagocitose 
das células apoptóticas. Esse proces-
so de fagocitose das células apoptóti-
cas é tão eficiente que as células mor-
tas desaparecem sem deixar traços e 
a inflamação é virtualmente ausente. 
5. AUTOFAGIA
A autofagia (“comer a si próprio”) refe-
re-se à digestão lisossômica dos pró-
prios componentes da célula. Consti-
tui mecanismo de sobrevivência, em 
períodos de privação de nutrientes, 
de tal modo que a célula privada de 
alimento sobrevive ingerindo seu pró-
prio conteúdo e recicla os conteúdos 
ingeridos para fornecer nutrientes e 
energia. Nesse processo, as organe-
las intracelulares e partes do citosol 
são primeiramente sequestradas do 
citoplasma em um vacúolo autofági-
co, formado a partir de regiões livres 
de ribossomos do retículo endoplas-
mático. O vacúolo se funde com os 
lisossomos para formar um autofa-
golisossoma, que digere os compo-
nentes celulares através das enzimas 
lisossômicas. 
A autofagia é iniciada por várias pro-
teínas que percebem a privação de 
nutrientes e estimulam a formação 
do vacúolo autofágico. Com o tem-
po, a célula privada de nutrientes não 
perdurará canibalizando a si mes-
ma; nesse estágio, a autofagia pode 
também sinalizar a morte celular por 
apoptose.
A autofagia está envolvida também na 
remoção de proteínas anormalmente 
dobradas, por exemplo,em neurônios 
e hepatócitos. Portanto, a autofagia 
defeituosa pode ser a causa de morte 
de neurônios, induzida pelo acúmulo 
dessas proteínas, subsequentemen-
te gerando doenças neurodegenera-
tivas. De modo contrário, a ativação 
farmacológica da autofagia limita a 
formação de proteínas mal dobradas 
nos hepatócitos de modelos animais, 
reduzindo a fibrose hepática. Os poli-
morfismos em um gene envolvido na 
autofagia têm sido associados com 
doença inflamatória intestinal, mas 
a ligação mecânica entre autofagia 
32MORTE CELULAR
e infl amação intestinal não é conhe-
cida. Assim, uma via de sobrevivên-
cia pouco apreciada nas células pode 
provar haver uma função na doença 
humana. 
Figura 16. O processo da autofagia. Fonte: KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 
9. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
33MORTE CELULAR
REFERÊNCIAS 
BIBLIOGRÁFICAS 
KUMAR, Vinay; ABBAS, Abul K.; ASTER, Jon C. Robbins patologia básica. 9. ed. Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2013.
Brasileiro Filho, G. – Bogliolo Patologia Geral, 6a ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
2018.
GRIVICICH, Ivana et al. Morte celular por apoptose. Revista brasileira de cancerologia, v. 53, 
n. 3, p. 335-343, 2007.
Site didático de Anatomia Patológica, Neuropatologia e Neuroimagem. Departamento de 
Anatomia Patológica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas 
(FCM-UNICAMP). Campinas, São Paulo. Retirado de www. anatpat.unicamp.br
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