Farmacodinâmica: Ações dos Fármacos no Organismo

Prévia do material em texto

1 Natasha Ferreira ATM25 
farmacodinâmicA 
 
INTRODUÇÃO 
Descreve as ações dos fármacos no organismo e 
as influencias das suas contrações na magnitude 
das respostas 
Para que o fármaco tenha resposta terapêutica ele 
precisa interagir com alguma molécula. 
 Deve interagir com os receptores 
(qualquer estrutura bioquímica que possa 
estar em membrana celular, tecido – 
macromolécula alvo especializada) no 
qual a ligação fármaco-receptor possa 
levar a uma alteração conformacional do 
receptor, levando a alterações 
bioquímicas. 
FÁRMACOS 
Substancia química sinalizadora que, quando 
aplicada a um sistema fisiológico afeta seu 
funcionamento de um modo especifico 
Eles atuam como sinais e seus receptores atuam 
como detectores de sinais 
O fármaco precisa ter uma afinidade com o 
receptor para acarretar em resposta biológica, ou 
seja, tenha uma atividade intrínseca 
• Ex: agonista natural (resposta endógena 
do organismo) / agonista modificado 
(fármaco) 
• Pode ocorrer também um bloqueio da 
resposta biológica a partir de moléculas 
que possuem afinidade ao receptor (não 
perfeitamente) – antagonistas 
Obs: Cuidar com relação ao calor, mexeu na 
estrutura mexeu na sua afinidade com receptor, 
pode até se ligar, mas não desenvolve resposta 
muitas vezes. 
 
 
COMO AGEM OS FÁRMACOS 
Fármacos precisam exercer influência química 
(interação) sobre um ou mais constituintes para 
produzir uma resposta farmacológica 
Para que os efeitos farmacológicos ocorram, em 
geral, as moléculas do fármaco precisam ligar-se a 
constituintes específicos de uma célula ou tecido 
 Especificidade dos fármacos 
Para que um fármaco seja útil como instrumento 
terapêutico ou científico, ele precisa agir de modo 
seletivo sobre as células e tecidos específicos – 
deve ter um alto grau de especificidade pelo sitio 
de ligação. 
Assim, quanto mais especifico for o fármaco para 
o sitio de ligação, melhor será a sua atividade, 
menor a incidência de ocorrer efeitos colaterais 
(efeitos adversos) 
Porém, nenhum fármaco é completamente 
especifico (exceto imunobiológicos, anticorpos 
monoclonais), isto é, ele tem especificidade, mas 
não é 100% especifico para aquele local de ação. 
RELAÇÃO DOSE X ESPECIFICIDADE 
A especificidade varia de fármaco para fármaco e 
normalmente é dose dependente. 
Quanto mais específico for, uma menor dose 
deverá ser administrada para que ele se ligue ao 
receptor e desencadeie a resposta. 
E vice-versa, quanto menor a especificidade do 
fármaco, uma maior dose será necessária para 
que ele tenha uma resposta biológica, podendo 
ligar-se a outros locais (outros tipos de 
receptores), apresentando afinidade e podendo 
levar a efeitos colaterais. 
 
2 Natasha Ferreira ATM25 
Tecido tem vários receptores diferentes, porém 
alguns possuem a mesma forma estrutural, mas 
são alvos de fármacos diferentes. 
Entretanto um fármaco A pode ter uma afinidade 
a um receptor B (que não é o seu sitio alvo) e 
acabar desencadeando efeitos colaterais. 
 
ALVOS PROTEICOS PARA A LIGAÇÃO DO 
FÁRMACO 
4 tipos principais de proteínas reguladoras que 
normalmente atuam como alvos farmacológicos 
primários: 
• Receptores 
• Enzimas 
• Moléculas carregadoras (transportadoras) 
• Canais iônicos 
A maior parte dos medicamentos, quando 
administrados, são projetados para se ligar a um 
desses alvos 
Há fármacos que são direcionados para interagir 
de forma intracelular, apresentando 
lipossolubilidade para atravessar a membrana e 
chegar ao núcleo da célula. 
• Ex: antimicrobianos, macrolídeos, sulfas, 
hormônios, antitumorais 
• Agem a nível de transcrição genica ou 
interferir diretamente na cadeia de RNA 
ou DNA 
Receptores 
Ao se ligar ele pode desencadear um efeito 
biológico ou bloquear uma atividade que estava 
sendo desenvolvida 
Agonista – desencadeia uma resposta posterior 
• Mecanismo de transdução 
• Efeito direto 
− Abertura/fechamento de canais 
iônicos 
− Ativação/inibição de enzimas 
− Modulação dos canais iônicos 
− Transcrição do DNA (agindo de 
forma intracelular) 
Antagonista – bloquear atividade, sem resposta 
pós ligação 
• Eficácia do fármaco vai ser 0 
 
Canais iônicos 
Bloqueadores – permeabilidade bloqueada 
Moduladores – aumento ou redução da 
probabilidade de abertura (tempo de abertura) 
Ex: benzodiazepínico 
Enzimas 
Pode estar presente em um sistema metabólico 
(ex: CYP450) 
inibidor – inibição da reação normal 
• AINEs 
Substrato falso – produção de metabólito 
anormal 
Pró-fármaco – produção da substancia ativa 
RECEPTORES FARMACOLÓGICOS 
São estruturas moleculares altamente 
especializadas, geralmente de natureza proteica, 
que tem no organismo afinidade de inteirar-se 
com substancias endógenas com função 
fisiológica 
 
3 Natasha Ferreira ATM25 
Ex: neurotransmissores, hormônios, etc 
Podem também reagir com substancias exógenas 
(fármacos), que tenham características químicas e 
estruturas comparáveis às substancias que 
ocorrem naturalmente no organismo 
Obs: os fármacos são produzidos a partir dos 
ligantes endógenos já conhecidos 
ESTADO DOS RECEPTORES 
Os receptores existem em dois estados, no 
mínimo, o inativo R e o ativo R* que estão em 
equilíbrio reversível entre si 
 
COMPLEXO FÁRMACO-RECEPTOR 
A célula tem diferentes tipos de receptores, cada 
qual especifico para um ligante particular e 
produzindo uma resposta única 
Os receptores ativados, alteram as propriedades 
físicas e químicas que levam a interação com 
moléculas celulares, causando respostas 
biológicas 
 Podem desencadear um processo de 
transdução, amplificando o sinal para 
desencadear uma resposta biológica 
Ex: coração tem receptores de membrana que 
ligam e respondem à epinefrina/norepinefrina, 
bem como receptores muscarínicos específicos 
para acetilcolina 
PRINCIPAIS FAMÍLIAS DE RECEPTORES 
 
 Mecanismo de sinalização transmembrana 
❶ Canais transiônicos disparados por ligantes 
(ex: rec. Colinérgicos, canais de Gaba, anestésicos 
locais) 
❷ Receptores acomplados a prot. G (há 2º 
mensageiro presente) (ex: adrenorreceptores) 
❸Receptores ligados a enzima (ex: rec. Insulina) 
❹ Receptores intracelulares (ex: hormônios 
esteroides, antibióticos) 
 
4 Natasha Ferreira ATM25 
TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
 Amplificar pequenos sinais 
Receptores ligados a prot. G e a enzimas: 
amplificar a intensidade de duração do sinal 
Ex: ligação do salbutamol só está presente em 
poucos milissegundos, mas a proteína G ativada 
subsequente pode persistir por centenas de 
milissegundos 
 Proteger a célula contra estimulação 
excessiva- dessensibilização dos receptores 
A administração repetida ou continua de um 
agonista (ou um antagonista) pode causar 
alterações na responsividade do receptor – leva a 
um processo celular de sensibilização do receptor 
Para evitar possíveis lesões celulares (ex: altas 
concentrações de Ca promovem morte celular), 
vários mecanismos se desenvolveram, buscando 
proteger a célula da estimulação excessiva 
Entendendo o processo 
Alta exposição do receptor a um agonista  
receptor dessensibilizado 
Receptores podem ser dessensibilizados (down-
regulated) por internalização ou sequestro no 
interior da célula, ficando indisponíveis para novas 
interações com os agonistas 
Ex: administração repetida de epinefrina 
(agonista) em um curto período de tempo resulta 
na diminuição da resposta celular. Após um 
período de repouso, há novamente a 
administração do fármaco que resulta em 
resposta de intensidade original 
A sensibilização do receptor torna a célula mais 
sensível aos agonistas e mais resistente aos 
efeitos dos antagonistas 
Exposição repetida a antagonistas  
sensibilização (up-regulation), na qual receptores 
de reserva são inseridos na membrana 
aumentando o número total de receptores 
disponíveis 
INTERAÇÃO FÁRMACO-RECPETOR 
Eficácia 
Forçado complexo fármaco-agonista em 
desencadear uma resposta (converter a forma 
inativa do receptor em ativa) 
A ligação fármaco-receptor nem sempre terá uma 
resposta farmacológica. 
 A partir dessa resposta diremos qual a 
força de ligação do fármaco a este 
receptor, se poderá formar o complexo e 
se poderá ativa-lo 
Obs: a ocupação se dá pela atividade, mas nem 
sempre ativa o receptor 
Obs: a ligação do fármaco (atividade) e a ativação 
do receptor (eficácia) são etapas distintas 
Agonista: eficácia > 0 e máx = 1 
Antagonista: eficácia = 0 (não tem resposta) 
É possível medir a ligação dos fármacos aos 
receptores a partir de um teste chamado ensaios 
de binding (ligação) 
CURVA DOSE-RESPOSTA 
Embora a ligação fármaco-receptor possa ser 
medida, estamos interessados na resposta 
biológica 
Ex: fármaco que tem afinidade por receptores 
beta-adrenérgicos no coração (provei que ele se 
liga ao receptor), mas será que tem resposta? 
Para descobrir, faremos um processo de dose-
resposta (curva) 
 Teste in vitro 
• Procedimento feito antes que o fármaco 
chegue ao mercado e comece a ser 
utilizado para tratamento 
 
5 Natasha Ferreira ATM25 
• Teste com a dose para ver quando que 
obteremos uma resposta biológica X 
daquele fármaco ao receptor 
 Teste in vivo 
• Teste de morfina em camundongos (efeito 
excitatório observado pelo levantamento 
da cauda) 
• Feito uma curva para observar qual dose 
desencadearia uma resposta considerável 
(dose máxima 140mg/Kg) 
Então, essa curva nos permite estabelecer e 
comparar a EFICÁCIA (tamanho da resposta - 
resposta máxima) e a POTÊNCIA (quantidade de 
fármaco necessário para produzir um efeito de 
determinada intensidade) de fármaco 
 
Ex: Bloqueadores dos receptores de angiotensina 
(anti-hipertensivos) 
• Candesartano – faixa de dose 4 – 32mg 
(mais potente pois precisa de menor dose 
para produzir efeito) 
• Irbesartano – faixa de dose 75 – 300mg 
Obs: um fármaco com maior eficácia é 
terapeuticamente mais benéfico do que um 
fármaco mais potente 
Obs: Efeito máximo pode ocorrer quando 100% 
dos receptores estão ocupados (mas não é regra) 
Lembrar: Quando temos classes diferentes de 
medicamentos NÃO PODEMOS COMPARAR 
POTÊNCIA, só podemos comparar se tiver dose e 
for do mesmo grupo!! 
 Não podemos comparar morfina com 
ibuprofeno. Diclofenaco e ibuprofeno tu 
podes comparar pois são AINES. 
Quando temos dose maior, tem menos 
especificidade, e aí sim temos mais riscos, mas 
não podemos relacionar a especificidade com a 
potência 
FÁRMACOS AGONISTAS 
Fármaco ou substância endógena que se ligue a 
um receptor e ative resposta celular. Possuem 
afinidade e atividade intrínseca (eficácia >0 / máx 
1) ou seja tem eficácia 
A atividade intrínseca do fármaco determina sua 
capacidade de ativar total ou parcialmente os 
receptores 
Os fármacos devem ser classificados de acordo 
com suas atividades intrínsecas e os valores de 
Emax resultantes 
Agonistas totais 
Comumente utilizados na farmacologia 
Afinidade de ligação em que ocorre a 
transformação do receptor na sua forma ativa, 
desencadeando uma resposta máxima 
E > 0 e max 1 
Agonista parcial 
Afinidade de ligação e ativação do receptor e tem 
resposta intrínseca, mas não é máxima 
E > 0 e < 1 
Podem ser utilizados para modular o tamanho da 
resposta causada or um fármaco agonista total. 
Podemos usar os dois tipos (total e parcial) para 
modular essa resposta e, não deixa-la muito alta 
 
6 Natasha Ferreira ATM25 
• Diminuindo a concentração do agonista 
total 
• E a medida que o numero de receptores 
ocupados pelo agonista parcial aumenta, 
o Emax diminui até alcançar o Emax do 
agonista parcial 
• Ex: vias dopaminérgicas que estiverem 
superativas tendem a ser inibidas pelo 
Aripiprazol (antipsicótico atípico), 
enquanto as vias que estiverem subativas 
são estimuladas 
− Reduz sintomas da esquizofrenia, 
mas como tem atividade total ele 
evita os efeitos extrapiramidais 
Obs: Adesivos de nicotina não se encaixam como 
agonista parcial, mas tem a função de ir tirando 
aos poucos a nicotina do corpo para diminuir os 
sintomas de abstinência. 
Agonista inverso 
Desligar ou reverter a atividade dos receptores e 
exerce efeito oposto aos outros agonistas 
Não podemos chama-lo de antagonista, pois ele 
desliga a atividade basal (atividade existente antes 
do ligante) 
• Ex: antihistaminicos de 1ª geração – 
desligam a atividade do receptor de 
histamina, mesmo que a histamina não 
esteja ligada a ele 
E < 0 
FÁRMACO ANTAGONISTA 
Fármacos que se ligam aos receptores porém não 
estimulam os efeitos dos compostos reguladores 
endógenos, possuem afinidade, mas não atividade 
intrínseca (eficácia=0), ou seja, não tem eficácia 
Obs: o antagonista só vai existir na presença de 
um antagonista 
E = 0 
Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da 
ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade 
de ativar o receptor 
Competitivos 
Se ambos, agonista e antagonista se ligam no 
mesmo local, no receptor de modo reversível, eles 
são denominados competitivos 
O antagonista competititvo impede que o agonista 
se ligue ao seu receptor e mantém esse receptor 
no estado inativo 
Compete pelo mesmo sitio de ligação, impedindo 
que o agonista tenha resposta biológica 
Eles deslocam as curvas dose-resposta para a 
direita (aumenta o CE50) sem alterar o Emax 
Obs: quem estiver em maior concentração terá 
mais chance de se ligar ao sitio de ligação 
Irreversíveis 
Se fixam de modo covalente ao local ativo do 
receptor, reduzindo o número de receptores 
disponíveis para o agonista 
Obs: O efeito dele não consegue ser superado 
pelo aumento da concentração de agonistas 
só vai parar de se ligar no receptor na apoptose ou 
destruição do alvo (“até que a morte os separe”) 
• Ex: Omeprazol, ác. Acetilsalicílico 
Alostérico 
Se fixa em um local (local alostérico) diferente do 
local de ligação do agonista e evita que o receptor 
seja ativado pelo agonista mesmo que este esteja 
ligado no seu sitio de ligação 
Funcional (fisiológico) 
Pode atuar em um receptor completamente 
separado, iniciando eventos que são 
funcionalmente opostos aos do agonista 
 
7 Natasha Ferreira ATM25 
Ex: epinefrina sobre a broncoconstrição induzida 
por histamina. Nesse caso a histamina (agonista) 
se liga ao seu receptor induzindo a 
broncoconstrição e a epinefrina se ligando ao seu 
receptor para fazer o efeito oposto. 
Químico 
Evita as ações de um agonista, modificando-o ou 
sequestrando-o, de modo que fica incapaz de se 
ligar e de ativar seu receptor 
Atua antes da ligação ao receptor 
• Ex: heparina (anticoagulante), se 
administrado em doses elevadas podemos 
ter risco de hemorragia. Para inibir essa 
resposta, utilizamos um antagonista 
químico 
• Sulfato de protamina é o seu antagonista. 
Ele é básico e se fixa à heparina que é 
acida prevenindo rapidamente seus 
efeitos terapêuticos ou tóxicos – levando 
ao processo de anticoagulação 
 
ANTAGONISTAS PODEM SER CONSIDERADOS 
ANTÍDOTOS? 
Em situações que o agonista está causando um 
efeito toxico podemos utiliza-los como antídoto 
para reverter o efeito daquela substância toxica. 
Só é antídoto quando um excesso do agonista está 
sendo letal. AINEs são antagonistas de um sistema 
enzimático, mas não são antídotos. 
Ex: Overdose de heroína tem que tirar a heroína, 
então utiliza um dotoxona (antagonista) para isso 
– nesse caso utilizado como antídoto, porém o 
paciente vai ter abstinência 
Nesse caso se utiliza um agonista parcial para ir 
tirando aos poucos a substancia e não ter a 
síndrome de abstinência tão alta. 
Ex: Se um paciente tentou cometer suicidio e 
tomou uma cartela de Diazepam, tem como 
reverter depois que já foi absorvido utilizando o 
Nitrazepam (antagonista). 
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
É a relação entre a dose que produz toxicidade em 
metade da população(DT₅₀) e a dose que produz 
o efeito eficaz ou clinicamente desejado em 
metade da população (DE50) 
IT = DT₅₀/DE₅₀ 
É uma medida de segurança do fármaco, pois um 
valor elevado indica uma ampla margem entre a 
dose que é efetiva e a tóxica 
Quanto maior o IT, mais seguro é o fármaco 
IT CLÍNICO 
A dose de um fármaco necessária para produzir 
efeitos tóxicos pode ser comparada com a dose 
necessária para gerar efeitos terapêuticos na 
população, de modo a determinar o ITC 
Determinado pelo uso de triagem do fármaco e 
pela experiência clínica 
Quanto menor a faixa terapêutica, mais cuidado 
deve se ter com a dose administrada 
 Janela terapêutica 
Faixa de concentrações de um fármaco que 
produz uma resposta terapêutica sem causar 
efeitos adversos/tóxicos 
PERGUNTAS DA AULA 
A. Pois tem tamanho de resposta máxima, 
epinefrina é total. 
 
 
 
8 Natasha Ferreira ATM25 
 
B. Pode comparar pois os 2 são AINES, precisa de 
menor dose para atingir a mesma resposta 
 
 
 
 
 
 
 
E. não são da mesma classe então não posso 
comparar qual é mais potente, não tem dose de 
ibuprofeno, não tem como tirar a informação de 
ser total ou parcial 
 
 
 
 
 
 
 
A. naloxona não tem efeito sozinha então é 
antagonista, compete com a morfina então é 
competitivo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B. os 2 tem potencial analgésico mas a 
pentozocina não tem o mesmo tamanho da 
resposta 
 
 
 
 
 
 
E. por não ter efeito por si só, é antagonista, por 
ser independente da dosagem não é competitivo.