Farmacodinâmica: Alvos e Mecanismos

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- ação de fármacos em nível molecular → BIOQUÍMICA 
- mecanismos básicos que levam a alterações fisiológicas 
 
 
SÍTIO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS 
 
- fármacos chegam com diferentes concentrações no tecido ou órgão-alvo 
- depende um certo grau de seletividade → fatores ligados às drogas (drogas altamente seletivas                           
para um alvo tem efeitos mais direcionados a tecido/órgão de ação - ​drogas seletivas X drogas                               
promíscuas ​), à via de administração utilizada (a via pode favorecer algum fator limitante do                           
fármaco para que ele chegue no tecido alvo - ex: atravessar BHE, atravessar barreiras muito                             
lipofílicas, etc),, inerentes ao próprio paciente (condições clínicas, alterações genéticas) 
- a [fármaco] que chega ao tecido/órgão-alvo contribui para a margem de segurança e                         
aparecimento de efeitos indesejados: os efeitos indesejados de uma droga promíscua tendem a ser                           
mais aparentes do que aqueles relacionados à drogas mais seletivas (muitos alvos e receptores                           
atingidos aumentam o leque de possíveis efeitos indesejados) 
- princípio da bala mágica: seletividade extrema do fármaco a ponto que ele só haja no tecido alvo,                                 
sem provocar interações e efeitos indesejados/secundários em outros tecidos 
 
FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECÍFICOS: fármacos inespecíficos não tem um alvo particular/não tem ação                       
específica em um alvo 
- a ação desses fármacos é derivada de mecanismos físicos e ou químicos 
1) alteração da bicamada lipídica: gases anestésicos que, devido a alta lipofilicidade, dissolvem-se na                         
bicamada lipídica alterando a permeabilidade de membrana 
2) alteração de osmolaridade: ​de líquidos e compartimentos corporais → frente a um choque hemorrágico,                           
utiliza-se fármacos IV que aumentam a osmolaridade sanguínea com o intuito de trazer água para o                               
sangue e aumentar a volemia 
3) reações físico-químicas ​: antiácidos tipo Sal de Frutas (sal básico + ácido estomacal → neutralização);                           
adsorção de substâncias em carvão ativado 
 
FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS: ​seletividade e alvos farmacológicos bem definidos definidos por                     
sua estrutura química 
- relação estrutura X atividade: similaridades         
estruturais que justificam a sua ação (campo de estudo                 
da química medicinal e química farmacêutica) 
- famílias químicas similares em ação: justifica o             
agrupamento de algumas substâncias em classes,           
devido às suas semelhanças cinéticas e dinâmicas →               
exemplo: desenvolvimento da procaína a partir da             
cocaína (anestésico local - semelhança do grupo             
funcional mantido conferindo a semelhança em           
farmacodinâmica); desenvolvimento do salbutamol a         
partir da estrutura da noradrenalina (pequenas           
alterações no neurotransmissor natural) 
- interação entre fármaco e receptor: força de atração eletrostática, forças de Van der Waals                           
(principalmente para sítios e fármacos lipossolúveis) → em geral, as ligações são reversíveis (mas há alguns                               
que podem se ligar por covalência e serem irreversíveis) - ​quanto mais forte a ligação fármaco-receptor,                               
mais duradouro o efeito do fármaco 
 
- alvo farmacológico = receptor para a farmacologia (sítio receptor do fármaco) 
- quando o fármaco atua no receptor, ele altera a conformação do alvo e modula uma função biológica                                 
pré-existente 
- em relação à velocidade para o efeito (velocidade de transdução): 1 (mais lento) → 6 (mais rápido) 
 
 
Farmacodinâmica 
Alvos e Transdução de Sinal 
ALVOS FARMACOLÓGICOS USUAIS 
1) RECEPTORES NUCLEARES 
- pré-requisito: o fármaco deve conseguir entrar na célula - receptores dissolvidos no citosol ou, muitas                             
vezes, já está no núcleo → exemplo: hormônio esteróide → ligação com receptor no citossol → translocação                                 
para o núcleo → alteração da expressão gênica → tradução de proteínas → efeito do fármaco e em outros                                     
processos (explicação do efeito lento) 
- fármaco requer passagem do ligante pela membrana celular: ​alta lipossolubilidade 
- efeitos e consequências a longo prazo 
- principais exemplos: hormônios esteróides (sexuais e glicocorticóides - naturais ou usados na clínica);                         
T3/T4 
 
2) DNA, RNA E ALTERAÇÃO NA FUNÇÃO GÊNICA: 
- principais exemplos:​ antibacterianos (quinolonas), antineoplásicos 
- funcionam como: 
- inibidores da polimerização de nucleotídeos: impedem duplicação, transcrição…. 
- inibidores da síntese proteica: estreptomicina que impedem a tradução se ligando nos ribossomos                         
bacterianos 
- alterando o grau de metilação/acetilação de histonas: campo novo de estudo da epigenética → o                             
grau de metilação/acetilação regula o quanto genes podem ser expressos ou não 
 
3) RECEPTORES TRANSMEMBRANA ACOPLADOS A ATIVIDADE ENZIMÁTICA: 
- a face interna do receptor de membrana tem a capacidade de recrutar enzimas 
- o fármaco, ao se ligar em seu sítio, provoca a dimerização do receptor transmembrana: dois receptores se                                 
aproximam (formando um dimero) que causa a ativação do receptor 
- possíveis atividades:  
a) receptores com atividade enzimática própria: ​possuem uma porção catalítica voltada para o citosol; essa                             
porção pode ser quinase, adenilatociclase, guanilatociclase… 
- causam auto-fosforilação cruzada: porção catalítica interna é rica em resíduos de tirosina, treonina                         
e serina, que são aas passíveis de fosforilação 
- exemplos: receptores para insulina; receptores de fatores de crescimento 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
b) ativação promove recrutamento de enzimas solúveis livres no citosol: recrutam quinases citosólicas 
- recrutamento de enzimas citoplasmáticas → JAK, IRAK 
- exemplo: citocinas 
 
4) RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (GPCR) 
- alvos de velocidade intermediária → principais alvos             
farmacológicos para a maioria dos fármacos 
- apresentam 7 alfa-hélices transmembranares → são           
multiconformacionais: não tem conformação única 
- porção extracelular: receptor para o ligante / ​porção               
intracelular:​ sítios de alta afinidade com a proteína G 
- GPCR: intermediário intracelular que leva o sinal de fora                 
para dentro da célula 
- são heterotriméricas (alfa-beta-gama) 
- transdução do sinal pela proteína G: 
1) forma inativa: trimérica e ligada a GDP  
2) acoplamento do ligante ao receptor de membrana 
3) alteração conformacional tridimensional da proteína G causa troca de GDP por GTP  
4) mudança drástica na conformação da proteína G causa desacoplamento da proteína G do receptor de                             
membrana e liberação da porção beta-gama da porção alfa (proteína ativada) 
5) ativada, a proteína (porção alfa) pode se direcionar a outros lugares da célula, como ir em direção em                                   
outra proteína de membrana, para exercer o seu efeito 
6) nova modificação na proteína G acarreta a liberação de um fosfato, transformando o GTP em GDP, o que                                   
viabiliza a ligação das porções beta-gama na porção alfa, reconstituindo a proteína trimérica inativa e                             
retorno à sua posição inicial 
- tanto a porção alfa quanto a beta-gama são ativas (descoberta nova) → ações variadas, que acontecem ao                                 
mesmo tempo, e que pode ter efeito rápido e lento (cascata dereações ativadas que podem liberar vários                                   
sinais) 
- os receptores acoplados à GPCR ​recrutam segundos mensageiros: ​intermediários intracelulares que não é                         
o causador final do efeito farmacológico 
- permitem o recrutamento de vias diferentes → único estímulo - várias vias acionadas e vários                             
tecidos atingidos (não é sempre que isso acontece mas pode acontecer): o receptor não atua em                               
tecidos diferentes mas atua recrutando vias que atingem tecidos diferentes 
- amplificação de sinal: ​um único receptor pode recrutar várias GPCR → várias GPCR recrutam muito                             
mais segundos mensageiros 
 
TIPOS DE PROTEÍNA G E 2º MENSAGEIROS 
1) Proteína Gs: G estimulatórias →         
ativação de adenilatociclase (enzima       
de membrana) para a produção de           
AMPc (2º mensageiro) 
2) Proteína Gi: ​G inibitória → efeito           
contrário à Gs: inibição da         
adenilatociclase para redução da       
produção de AMPc 
3) Proteína Gq: ​também é excitatória mas           
com mecanismo diferente → ativação         
da fosfolipase C com a produção de             
diacilglicerol (DAG) e IP ​3 - segundos           
mensageiros - por de ácidos graxos de             
membrana. IP ​3 leva ao influxo de cálcio             
para ativação e o DAG ativa a proteína               
quinase C para a fosforilação de           
enzimas 
4) Porção beta-gama da GPCR:       
facilitação da abertura de canais de           
íons que normalmente tem efeitos mais rápidos → permite a entrada ou saída rápida de íons que leva um                                     
efeito agudo 
 
5) PROTEÍNAS COM AÇÃO ENZIMÁTICA:​ citosólicas, de membrana... 
- enzimas que estão mediando reações químicas interessantes para o efeito farmacológico 
- atuação por ativação enzimática:​ direta (ligação direta com a enzima) ou indireta (inibição de inibidores) 
- atuação por inibição enzimática:​ reversível ou irreversível (ligação covalente à enzima) 
- exemplos: inibidores da MAO, PDE5, COX2, AChE, ativadores da NOS e GCs 
 
 
6) CANAIS IÔNICOS: ​ são comportas proteicas transmembranares heteromultimérica 
- organização para delimitar um poro central, que pode ser seletivo ou não (depende da composição de aa e                                   
do tamanho do poro) 
- agentes exógenos podem causar obstrução do canal → “rolha” 
- tipos de ação: 
a) CANAIS IÔNICOS INDEPENDENTES DE LIGANTES: 
- funcionamento normal dependem de voltagem, distensão, incidência de luz ou ondas específicas 
- fármacos podem modular ação desses canais 
- em geral, apresentam aa carregados que servem como “sensores”, principalmente os voltagem                       
dependentes 
- exemplos: ​ Na ​v​, Ca ​v​, K ​v​, mecanoceptores, fotoceptores 
b) CANAIS IÔNICOS DEPENDENTES DE LIGANTE: 
- funcionamento normal é dependente da ativação realizada por um ligante endógeno 
- a modulação aumenta ou diminui a probabilidade de abertura do canal → ​atividade do fármaco:                             
indutora ou inibidora da abertura de canais 
- basicamente toda a estrutura do canal é passível de sofrer atuação de substância endógena 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VANTAGENS DE SE TER POUCOS MEDIADORES E MUITAS VARIANTES DE RECEPTORES/ALVOS SIMILARES 
- o ​splicing alternativo​ explica as diversas isoformas e subtipos de receptores 
- permitem o “ajuste fino” de regulação fisiológica 
1) Distribuição heterogênea no organismo → locais de ação diferentes 
2) Mediadores endógenos com perfil de afinidade diferente 
3) Fármacos com seletividade a alguns subtipos 
 
CONCEITOS IMPORTANTES 
ESPECIFICIDADE  SELETIVIDADE 
Diz respeito a uma substância ter ou não um alvo específico 
de ação 
 
NÃO ESPECÍFICO: ENO, Carvão ativado 
ESPECÍFICO: atenolol 
Capacidade do fármaco específico em preferir um receptor a 
outro 
 
Receptores adrenérgicos: 
Propranolol: não-seletivo (beta1 e beta2) → seletivo para beta 
(pois não bloqueia alfa) mas não seletivo entre os beta 
Atenolol: seletivo (beta1) 
 
- dessensibilização de receptores: down regulation ou taquifilaxia → diminuição da resposta ao ativados                         
após exposição continuada ao ligante 
1) esgotamento de mediadores 
2) alterações intracelulares (fosforilação) 
3) internalização de receptores a longo e           
curto prazo (efeito transitório) 
- reversibilidade definida pelo estado de         
fosforilação do receptores → receptor muito           
fosforilado é internalizado pela beta-arrestina         
levando a degradação (menos transitório →           
depende da síntese de novos receptores) ou             
voltar a ser expresso na membrana (mais             
transitório → nova externalização do receptor) 
 
DESSENSIBILIZAÇÃO HOMÓLOGA: ​ acontece no mesmo alvo (ex: heroína e outros opióides; BZDs entre si) 
DESSENSIBILIZAÇÃO HETERÓLOGA: cruzada - fármaco atua em um receptor e leva dessensibilização de outros                           
receptores por ativar cascatas que podem levar a fosforilação de outros receptores 
 
- resistência ou tolerância: ​ inata (natural) ou aprendida (induzida) → redução do fármaco 
i) gerada por eventos farmacocinéticos → exemplo: indução enzimática 
ii) gerada por eventos farmacodinâmicos → exemplo: dessensibilização 
iii) gerada por meio de plasmídeos ou fatores de resistência → exemplo: resistência bacteriana a ATBs 
 
- super sensibilização: ​up-regulation ou hipersensibilização (mais incomum de acontecer) → aumento da                       
resposta ao agonista após ​bloqueio continuado ou depleção crônica de transmissores (Parkinson e                         
depressão) 
- externalização de pool intracelular de receptores → aumento da eficácia de transdução intracelular                         
de vias efetoras 
 
- sensibilização ou potencialização do efeito: ​ “tolerância reversa” → aumento do efeito do fármaco 
i) gerada por eventos farmacocinéticos → exemplo: inibição enzimática 
ii) gerada por eventos farmacodinâmicos → exemplo: super sensibilização 
 
 
FARMACODINÂMICA: ​ estudo das relações fármaco-receptor e suas consequências 
- mecanismos farmacológicos desencadeados em alvos 
- relação dose x efeito: concentração x resposta 
- variações da resposta dependendo da forma que o fármaco interage com o alvo 
 
 
“O efeito farmacológico é proporcional à fração de receptores ocupados pelo fármaco, sendo máxima com                             
ocupação total (100%)” (Clark, 1920) → ​primeira teoria 
- AFINIDADE: ​tendência de um ligante de se ligar ao sítio receptor 
- kD: constante de dissociação // 1/kD = kA: constante de associação 
 
RELAÇÃO DOSE (CONCENTRAÇÃO) X OCUPAÇÃO: ​ comportamentos dispostos em gráficos 
- a ocupação normalmente não é linear 
- hipérbole: escala linear 
- sigmóide: escala logarítmica → facilita interpretações           
matemáticas 
- no gráfico: valor de kD é vai ser sempre igual à                     
[fármaco] necessária para ocupar 50% do total dos               
receptores ocupados (ocupação máxima = B ​MÁXx​) 
Salbutamol: seletivo (beta2) 
ALTERAÇÕES EM ALVOS FARMACOLÓGICOS 
Relação Fármaco-Receptor 
TEORIA DA OCUPAÇÃO DOS RECEPTORES 
- QUANTO MENOR O kD DE UM FÁRMACO, MAIOR A AFINIDADE PELO SEU RECEPTOR (MAIOR kA) 
- quanto menor o kD, menor é a concentração que eu necessito para atingir uma concentração padrão de                                 
50% do B ​máx 
 
- contudo, ​AFINIDADE ​(ocupação de receptores) NÃO PREDIZ EFEITO ​, nem explica como fármacos ligados                         
(com afinidade) podem ter efeitos submáximo → a ocupação de receptores é importante para gerar efeitos                               
farmacológicos mas, só ela, não é suficiente para que isso acontece 
 
 
“Deve haver algo além da simples ocupação do receptor pelo ligante para determinar respostas farmacológicasconsequentes” (Ariëns, 1954) 
- ATIVIDADE INTRÍNSECA (α): ​tendência de ativar o receptor 
- a atividade do receptor depende de mudança conformacional 
- agonista: ​a ligação leva a uma mudança conformacional que ativa o receptor (α = 1) 
- antagonista: a ligação não gera mudança conformacional do receptor e, portanto, não há ativação                           
(α = 0) 
 
RELAÇÃO DOSE (CONCENTRAÇÃO) X EFEITO (RESPOSTA):​ comportamentos dispostos em gráficos 
- não é possível inferir nada sobre ocupação             
de receptores 
- pode-se fazer a leitura, em escala linear ou               
logarítmica, apenas na relação entre efeito           
(ou % do efeito máximo) em relação a               
concentração do fármaco aplicada 
- POTÊNCIA: capacidade do fármaco em         
exercer um efeito ou resposta específica com             
a menor dose possível → potência é sempre               
uma característica relativa entre fármacos         
(compara um fármaco com o outro) 
- EC ​50​: concentração do fármaco necessária para que o fármaco exerça 50% de E ​MÁX → QUANTO MENOR A                                 
EC ​50​, MAIOR A POTÊNCIA DO FÁRMACO 
- comparação entre fármacos que causam a mesma resposta 
- não necessariamente o mecanismo de ação dos             
fármacos é igual mas as suas RESPOSTAS FINAIS são iguais 
- o fármaco X consegue uma resposta máxima com uma                 
concentração menor que o fármaco Y → logo, o fármaco X é                       
mais potente 
- a comparação é mais facilitada com a comparação               
entre os EC ​50​, pois quanto menor mais potente é o fármaco → X                         
consegue a mesma resposta com uma concentração menor do                 
que Y 
- gráficos de potência auxiliam a determinar a dose a                 
ser utilizada na prática clínica 
 
- FÁRMACOS PODEM TER EFEITO SUBMÁXIMO ​mesmo ocupando e ativando receptores 
- substâncias podem se comportar de maneiras diferentes em tecidos diferentes 
- quanto maior a resposta em         
um órgão, maior é a ​EFICÁCIA →             
conceito que se relaciona à         
capacidade do fármaco em       
causar efeito ou resposta       
farmacológica, ou seja, possui       
relação direta com atividade       
intrínseca 
- depende do número de       
receptores e amplificação de       
sinal → depende do tecido em           
que está agindo (diferente de         
tecido para tecido) 
 
 
TEORIA DOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS 
- gráficos de ​eficácia relativa ajudam a           
comparar a ​eficácia terapêutica ​ de fármacos 
- quanto maior a atividade intrínseca, maior é a               
atividade máxima e, consequentemente, maior é a             
eficácia de um fármaco 
- analisando o gráfico ao lado, conclui-se que o               
fármaco X é mais eficaz que o fármaco Y pois ele                     
alcança um E ​MÁX maior do que o alcançado pelo Y                   
(próximo de 100% para X enquanto Y fica próximo de                   
50%) 
- EFICÁCIA NÃO DEPENDE DE POTÊNCIA →           
nesse caso, X também é mais potente pois ele exerce                   
EC​50​ com um concentração 
- para esse efeito: ​ X é um ​agonista total​ e Y é um ​agonista parcial​, pois ele tem um efeito submáximo 
- pode-se descobrir um novo fármaco que possua efeito/resposta máxima maior do que o fármaco X.                             
Nesse caso, ele passa a apresentar efeito submáximo e, portanto, passa a ser uma agonista parcial                               
enquanto o novo fármaco descoberto é classificado como agonista total 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
- receptores ​multi conformacionais em alteração espontânea → alterações constantes regidas pela                     
termodinâmica 
- fármacos antagonistas não têm preferência de ligação entre a forma                   
ativa e inativa do receptor (não fazem distinção entre forma ativa e inativa) 
- fármacos agonistas têm uma preferência de ligação à forma ativada                   
do receptor (mais ainda sim podem ligar-se à forma inativa) → o agonista,                         
ao ligar-se ao receptor ativado, estabiliza-o em sua conformação ativada,                   
deixando o receptor ativado por mais tempo, impedindo com que ele                     
retorne para sua conformação inativa 
 
- sem ligantes, uma fração de receptores está na forma ativa e, esta                       
forma, está em equilíbrio proporcional com suas formas inativas (X ativas                     
para 6X inativas, por exemplo) → ativação constitutiva do receptor 
O QUE ACONTECERÁ COM O EQUILÍBRIO SOB A AÇÃO DE AGONISTAS? 
1) Agonistas preferem se ligar a receptores ativados 
2) Com a ligação, as conformações ativadas são mantidas pelo                 
receptor, enquanto o agonista estiver ligado 
3) Finalmente, o equilíbrio é ​deslocado para as formas ativas → ​indução para que um maior número de                                 
receptores seja mantido na forma ativa 
ATIVIDADE CONSTITUTIVA DE RECEPTORES 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
O QUE ACONTECERÁ COM O         
EQUILÍBRIO SOB A AÇÃO DE         
ANTAGONISTA? 
1) Antagonistas não tem     
preferência por receptores ativos       
ou inativos → eles apenas         
ocupam o receptor se ligando         
mais nos receptores em maior         
número 
2) Logo, a distribuição entre formas         
ativas e inativas ​será mantida →           
antagonistas não tem efeito, pois         
ele apenas mantém o equilíbrio conformacional 
- não tem efeito exceto nos casos onde há liberação basal do ligante, pois, nesse caso, haverá o antagonista                                   
na presença de um agonista, por exemplo. Assim, haverá alteração/modulação de efeito e resposta 
 
AGONISTA INVERSO: um ligante que prefere a conformação inativa do receptor e desloca o equilíbrio                             
conformacional nesse sentido → esses fármacos têm efeito contrário ao agonista (α < 0) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CLASSIFICAÇÃO DE ANTAGONISTAS QUANTO AO 
1) Sítio-alvo no receptor:​ competitivos ou não competitivos 
2) Tipo de ligação: ​ podendo ser reversível ou irreversível 
 
 
 
 
 
 
 
Curvas de dose-efeito e Interações 
COMPETITIVO: ​ antagonista interage com o mesmo sítio de ligação que o agonista 
- a concentração do antagonista e agonista pode ser decisiva para qual efeito será dominante → quem tem                                 
mais, liga-se mais ao sítio receptor por quem ambos competem 
- a curva relacionada ao efeito da adição de um agonista competitivo é sempre ​deslocada para direita da                                 
curva do agonista isolado → ​explicação do comportamento ​: se eu aumentar a concentração do agonista,                             
consigo chegar aos mesmos níveis de resposta de quando há o agonista isolado (EC ​50 do agonista                               
aumenta: é como se a potência do agonista diminuísse na presença do antagonista) 
- quanto maior a concentração do antagonista, mais a curva estará deslocada para a direita 
- a curva da adição do ANTAGONISTA REVERSÍVEL é a mesma apresentada pela adição de ANTAGONISTA                             
COMPETITIVO 
 
NÃO COMPETITIVO: não compete com o mesmo sítio de ligação que o agonista → interage com outro sítio ativo do                                       
receptor, impedindo a sua ação, ou atua na cascata intracelular que o receptor ativa, bloqueando as vias                                 
intracelulares 
- não há uma relação tão direta com dose, como há no competitivo, no sentido de quem estiver em dose                                     
maior irá agir mais 
- a curva relacionada ao efeito da adição de uma agonista não competitiva é sempre ​achatada em relação à                                   
curva do agonista isolado → ​explicação do comportamento: diminuição do efeito → independente do                           
aumento de dose do agonista, se o antagonistaestiver presente haverá uma redução da eficácia do                               
agonista e ele não alcançará seu efeito máximo (inclusive, o efeito do agonista pode chegar a zero) 
- a curva da adição do ANTAGONISTA IRREVERSÍVEL é a mesma apresentada pela adição de ANTAGONISTA                             
NÃO COMPETITIVO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTAGONISTAS REDUZEM IGUALMENTE O EFEITO DE QUALQUER AGONISTA ​, seja ele total, parcial, inverso… 
- exemplo da ação de antagonistas competitivo reversível 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANTAGONISTA PARCIAL = ANTAGONISTA DUAL → ​atua como antagonista competitivo reversível de um agonista                           
pleno, dificultando sua interação ao sítio receptor 
 
Gráfico 1 ​elucida a       
competição pelos sítios     
entre o agonista parcial e         
o total, onde aquele que         
está em maior     
concentração acaba   
ocupando os receptores 
 
 
 
Gráfico 2 mostra a       
resposta total com     
redução da eficácia do       
agonista total até a E ​MÁX         
do agonista parcial 
 
 
 
 
MÚLTIPLOS SÍTIOS RECEPTORES ​ no mesmo alvo farmacológico 
1) Sítio ortostérico: ​ mesmo local para o ligante endógeno e fármaco → ​sítio principal 
2) Sítio alostérico: ​ outro sítio que não o ortostérico 
- moduladores alostéricos favorecem algumas conformações → possuem pouco ou nenhum efeito por si e,                           
portanto, agem favorecendo as conformações 
- AGONISTA ALOSTÉRICO: favorecem conformação que aumentam a afinidade do receptor pelo                     
agonista ortostérico 
- INIBIDOR ALOSTÉRICO: ​favorecem conformações que diminuem a afinidade pelo agonista                   
ortostérico → ​inibidor alostérico pode ser visto como um antagonisto não competitivo 
GRÁFICO A →     
conformação normal,   
nativa, das   
conformações de um     
mesmo receptor e suas       
frequências 
 
GRÁFICO B →     
frequência de   
conformações após a     
modulação alostérica -     
algumas conformações   
facilitadas, mudando o     
perfil nativo  
 
INTERAÇÃO ENTRE MODULADORES ALOSTÉRICOS E OUTROS LIGANTES 
A: ​agonista ortostérico / ​I: ​inibidor alostérico / ​P ​:                 
potencializados/agonista alostérico 
 
GRÁFICO 1: ​efeito da adição ​de um inibidor alostérico                 
(antagonista não-competitivo) no efeito do agonista           
alostérico → caracterizado por um ​achatamento da             
curva, pois a eficácia/potência do agonista ortostérico é               
diminuída (inibição não-competitiva, dificultado a         
cascata de reação intracelular, diminuindo assim o             
efeito do fármaco); por não ser competitivo, não adianta                 
aumentar a concentração do agonista ortostérico 
GRÁFICO 2: ​efeito da adição de um agonista alostérico →                   
caracterizado por um ​deslocamento da curva para a               
esquerda ​: aumento da potência do medicamento (menor             
[agonista] será necessária para alcançar EC ​50)​) e             
aumenta a eficácia do agonista (efeito potencializado pois o agonista alostérico facilita o efeito do agonista pleno) 
- exemplo de agonistas alostéricos: BZDs → não ativam canal GABA-A sozinhos, mas aumentam as chances                             
do GABA se ligar ao canal GABA-A de maneira eficiente (aumentam a eficácia da transmissão GABAérgicas                               
normal) 
 
RECEPTORES DE RESERVA ​ muito mais receptores do que o necessário para causar uma resposta máxima 
- motivo: otimizar a resposta biológica → poucos receptores precisam ser ativados para gerar a resposta                             
biológica, sendo assim, não é necessária a produção de muito transmissores para ativação desses poucos                             
receptores, o que não aconteceria se os receptores fossem poucos (com poucos receptores, muitos                           
transmissores deveriam ser produzidos para garantir que todos fossem ativados - energeticamente, isso                         
não seria favorável ao organismo, pois um receptor dura mais tempo que um receptor) 
- sendo assim, 100% dos receptores não precisam ser ocupados para que se tenha um efeito máximo                               
→ os receptores que não são ocupados quando se atinge o E ​MÁX são os ​receptores de reserva →                                   
garantem uma maior sensibilidade do organismo àquela rota de transmissão (grande densidade de                         
receptores de alta sensibilidade) 
 
IMPACTO DO ANTAGONISTA NOS RECEPTORES         
DE RESERVA: 
A:​ apenas o agonista 
B: + antagonista irreversível → presença dos             
receptores de reserva faz com que apenas o               
aumento da concentração do agonista seja           
suficiente para “vencer” o antagonista e ainda             
chegar ao efeito máximo 
C: ++ antagonista irreversível → maior           
deslocamento da curva para direita 
D: ​quantidade significativa dos receptores de           
reserva ocupados pelo antagonista, o que se             
traduz com um primeiro achatamento da curva             
→ talvez, se a concentração do agonista             
continuasse aumentando, em altíssimas       
concentrações, o E ​MÁX​ seria alcançado 
E: receptores não ocupados pelo agonista não             
são suficientes para atingir a resposta máxima,             
mesmo com o aumento substancial da           
concentração do agonista 
 
Um antagonista irreversível pode alterar a curva de um agonista de forma mista, considerando os receptores de                                 
reserva, iniciando seu comportamento como um antagonista competitivo (deslocamento da curva para a direita) e,                             
em altas doses, modificando a curva do agonista como um antagonista irreversível propriamente dito (causado o                               
achatamento da curva) 
 
 
SINERGISMO ​ efeitos combinados 
- aditivo: ​ soma de efeito terapêutico 
- diminuição dos efeitos indesejados pois, normalmente, se usa uma dose menor do que aquela que                             
seria utilizada pelo fármaco sozinho 
- supra-aditivo: o efeito terapêutico final é maior do que a simples soma dos efeitos terapêuticos teriam se                                 
administrados separadamente 
- funciona muito bem com fármacos que têm mecanismos/vias de ação muito diferentes 
- exemplo: ​ paracetamol + codeína; captopril + HCTZ; amoxicilina + clavulanato 
 
ANTAGONISMOS ​ efeitos que “se anulam” 
- físico-químico:​ interação entre fármacos e/ou nutrientes 
- exemplo: ​ tetraciclina + leite (forma quelato e não é absorvido) 
- farmacocinético: ​aumento do metabolismo e excreção de outras substâncias 
- fisiológico (ou funcional): ​ mecanismos dos fármacos se contrapõem 
- por receptores: ​ antagonismo propriamente dito → competição por receptores 
- por adaptação: ​ contrabalanço homeostático → tolerância 
- exemplo: diuréticos - se há o uso frequente de diuréticos, o organismo tende a reter mais água para                                   
balancear a perda frequente de líquidos 
INTERAÇÃO DE MECANISMOS DE FÁRMACOS