INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTONÔMICA

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Christiane Novais- 5º semestre medicina
INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA AUTONÔMICA
SISTEMA NERVOSO:
-SISTEMA NERVOSO CENTRAL (cérebro + medula espinal)
-SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO (tecidos neuronais fora do SNC)
PORÇÃO MOTORA (eferente:
-PARTE AUTÔNOMICA
-PARTE SOMÁTICA
ANTIESPAS
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMICO (SNA)
É um sistema independente, pois suas atividades não estão sob controle consciente direto. 
Com base na anatomia, há duas porções principais: simpática (toracolombar) e a parassimpática (craniossacral), com seus neurônios se originando nos núcleos dentro do SNC e dando origem a fibras eferentes pré- ganglionares que saem do tronco cerebral ou medula espinal e terminam em gânglios motores. 
As fibras simpáticas pré-ganglionares deixam o SNC por meio dos nervos espinais torácicos e lombares e as fibras parassimpáticas deixam o SNC pelos nervos cranianos e pelas raízes nervosas espinais sacrais.
Vale lembrar que os termos simpático e parassimpático são designações anatômicas e não dependem do tipo de transmissor químico liberado nas terminações nervosas nem do tipo do efeito evocado pela atividade nervosa.
SISTEMA NERVOSO ENTÉRICO (SNE)
Compreende o conjunto de neurônios localizado nas partes do sistema gastrintestinal. É encontrado na parede do TGI, desde o esôfago até o colo distal, e está envolvido tanto nas atividades motoras quanto secretoras. Ele compreende o plexo mioentérico (Plexo de Auerbach) e o submucoso (Plexo de Meissner). 
QUÍMICA DE NEUROTRANSMISSORES DO SNA
Uma classificação tradicional se baseia nas moléculas transmissoras primárias- acetilcolina e norepinefrina.
Há muitas fibras do SNA periférico que sintetiza e libera acetilcolina, são as fibras colinérgicas, incluindo todas as fibras autonômicas eferentes pré- ganglionares e as fibras motoras somáticas dos músculos esqueléticos. Ou seja, quase todas as fibras eferentes que saem do SNC são colinérgicas! A maioria das fibras pós-ganglionares parassimpáticas e um pouco das fibras pós-ganglionares simpáticas são colinérgicas. 
A maioria das fibras simpáticas pós-ganglionares liberam noradrenalina/ norepinefrina e são noradrenérgicas/ adrenérgicas. 
Os aspectos que torna possível a terapia farmacológica com base nas funções dos neurotransmissores são: síntese, armazenagem, liberação e término de ação do transmissor e efeitos do receptor. 
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Os neurônios colinérgicos contem um grande número de pequenas vesículas ligadas à membrana, pertos da porção sináptica da membrana celular, e também um número menor de vesículas grandes com um alta concentração de peptídeos transmissores. As vesículas contem proteínas de membrana associadas a vesículas (VAMPs) que servem para alinhá-las aos sítios de liberação na membrana interna, assim como as proteínas sinaptossômicas associadas a nervos (SNAPs), que interagem com as VAMPs.
A acetilcolina é sintetizada a partir da acetil-CoA e colina por meio da enzima colina- acetiltransferase (ChAT). A Acetil-CoA é sintetizada em mitocôndrias, e a colina é transportada por meio do transportador de colina da membrana dependente de sódio. Esse simportador pode ser bloqueado por um grupo de fármacos denominados HEMICOLÍNIOS. 
Após ser sintetizada, a acetilcolina é transportada do citoplasma para as vesículas por meio do transportador associado a vesícula (VAT), o qual pode ser bloqueado por meio do fármaco VESAMICOL. 
A maior parte da acetilcolina (Ach) vesicular é ligada ao proteoglicano vesicular (VPG) com carga negativa. As vesículas estão concentradas na superfície interna da terminação nervosa voltada para a sinapse, por meio das proteínas SNARE e na parte de dentro da membrana celular terminal (t-SNARE ou SNAP).
A liberação do transmissor das vesículas depende do cálcio extracelular e ocorre quando o potencial de ação desencadeia um influxo suficiente de íons de cálcio por meio dos canais de cálcio tipo N. O cálcio interage com a VAMP sinaptotagmina na membrana e desencadeia a fusão desta com a membrana terminal e a abertura de um poro para dentro da sinapse. 
 Essa liberação da acetilcolina da vesícula é bloqueada pela toxina botulínica por meio da remoção enzimática de dois aminoácidos de uma ou mais proteínas de fusão.
Após a liberação da acetilcolina, ela pode se ligar a um receptor de acetilcolina (colinoceptor) e ativá-lo. Então, toda a acetilcolina liberada se difunde dentro do alcance de uma molécula de acetilcolinesterase (AChE), a qual parte a acetilcolina em colina e acetato, terminando a ação do transmissor. 
A maioria das sinapses é suprida por meio da acetilcolinesterase, por isso a meia-vida das moléculas de acetilcolina na sinapse é muito curta. 
 
TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA
Os neurônios adrenérgicos transportam o aminoácido precursor (tirosina) para dentro da terminação nervosa e sintetizam o transmissor das catecolaminas, armazenando-os nas vesículas ligadas a membranas.
Na maioria dos neurônios pós-ganglionares simpáticos, a norepinefrina é o produto final. Mas, por ex, na medula da suprarrenal e em certas áreas do cérebro, parte da norepinefrina é convertida em epinefrina. Em neurônios dopaminérgicos, a síntese termina em dopamina. 
Nesse processo muitos medicamentos atuam, por ex na conversão da tirosina em dopa, pode ser inibido pelo análogo da tirosina, metirosina! O antitransportador de alta afinidade por catecolaminas, o VMAT- transportador monoamina vesicular, pode ser inibido pelos alcaloides da reserpina! O NET- transportador de norepinefrina, o qual carreia a norepinefrina e moléculas semelhantes de volta para o citoplasma celular pela fenda sináptica (pode se chamar de NET de captação 1 ou recaptação 1), pode ser inibido pela cocaína e por fármacos antidepressivos tricíclicos. TRANSPORTADORES DE CAPTAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES
NET- Transportador de norepinefrina;
SERT- Transportador de serotonina;
DAT- Transportador de dopamina;
Além do transmissor primário (norepinefrina), há também trifosfato de adenosina (ATP), dopamina- beta- hidroxilase e peptídeos cotransmissores sendo liberados na fenda sináptica, Os simpatomiméticos de ação indireta e mistos, como a tiramina, anfetaminas e efedrina, são capazes de liberar os transmissores armazenados nas terminações nervosas adrenérgicas por um processo dependente de cálcio. Esses fármacos são agonistas pobres nos adrenoceptores, mas excelentes para transportar as monoaminas. Então, são captados avidamente para dentro das terminações nervosas noradrenérgicas por NET, e na terminação nervosa são transportados pela VMAT para dentro das vesículas, deslocando a norepinefrina, que é logo expelida para dentro do espaço sináptico pela via de transporte inversa, NET.
As anfetaminas inibem a monoaminoxidase e tem efeitos que resultam na atividade aumentada de norepinefrina na sinapse. 
RECEPTORES AUTONÔMICOS
SUBTIPOS PRIMÁRIOS DE RECEPTOR DE ACETILCOLINA/ COLINÉRGICOS:
-Muscarina (RECEPTORES MUSCARÍNICOS) e nicotina (RECEPTORES NICOTÍNICOS). 
COLINOCEPTOR: Receptores (tanto muscarínicos quanto nicotínicos que respondem a acetilcolina), 
SUBTIPOS PRIMÁRIOS DE RECEPTOR DA NOREPINEFRINA/ ADRENÉRGICOS/ NORADRENÉRGICOS:
Não foi praticável, mas o tempo ADRENOCEPTOR é muito utilizado. 
- alfa-adrenoreceptor (alfa 1 ou alfa 2); beta-adrenoreceptor; receptores de dopamina;
ORGANIZAÇÃO FUNCIONAL DA ATIVIDADE AUTONÔMICA
A função autonômica é integrada e regulada em vários níveis, sendo que a maior parte da regulação usa a retroalimentação negativa, sendo essa de suma importância nas respostas do SNA a fármacos autonômicos. 
Por exemplo, a ingestão de norepinefrina não causa taquicardia, porque com o aumento da pressão arterial, ocorre bradicardia devido a atividade aumentada dos barorreceptores. 
 
REGULAÇÃO PRÉ-SINÁPTICA
Há mecanismos pré-sinápticos, como o que envolve o receptor alfa-2 nos terminais nervosos noradrenérgicos. Ele é ativado pela norepinefrina e moléculas similares, sua ativação leva a diminuição da liberação adicional de norepinefrina pelas terminações nervosas. Esse mecanismo ocorre por conta da inibição da correntede cálcio para dentro, causando fusão vesicular e liberação do neurotransmissor. 
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DE ADRENOCEPTORES ALFA
Os antagonistas dos receptores alfa podem ser reversíveis (se dissociam dos receptores, e o bloqueio pode ser superado com concentrações suficientemente altas de agonistas) ou irreversíveis (não se dissociam e não podem ser suplantados).
EFEITOS CARDIOVASCULARES
Causa uma baixa na pressão sanguínea e da resistência vascular periférica. É comum o efeito de hipotensão ortostática e taquicardia reflexa. 
OUTROS EFEITOS
Há também miose e congestão nasal. Além do mais, os receptores alfa 1 estão expressos na base da bexiga e na próstata, com seu bloqueio resultando na diminuição da resistência ao fluxo de urina (usados na HPB).
AGENTES ESPECÍFICOS
· FENOXIBENZAMINA: Causa bloqueio irreversível de longa duração, sendo seletiva aos receptores alfa 1, inibindo a recaptação de norepinefrina e bloqueando a histamina, acetilcolina e serotonina, assim como os receptores alfa.
Ela atenua a vasoconstrição induzida pelas catecolaminas, pode haver taquicardia, hipotensão ortostática, congestão nasal e inibição da ejaculação, pode causar também fadiga, sedação e náuseas devido a penetração no SNC. 
· FENTOLAMINA: Antagonista competitivo potente, em receptores alfa 1 e 2, reduzindo a resistência periférica. 
Seus efeitos cardíacos são devido ao antagonismo a receptores alfa2 pré-sinápticos, causando aumento da liberação de norepinefrina dos nervos simpáticos e ativação simpática a partir de mecanismos barorreflexos.
Os efeitos colaterais incluem taquicardia intensa, arritmias e isquemia miocárdica, 
· PRAZOSINA: É muito seletiva aos receptores alfa 1, e por isso não contem a taquicardia vista com a fenoxibenzamina e fentolamina. Ela relaxa o músculo liso vascular arterial e o venoso e a musculatura lisa da próstata devido ao bloqueio dos receptores alfa 1.
· TERAZOSINA: Outro antagonista alfa 1 seletivo efetiva na HAS e comprovada para uso na HPB.
· DOXAZOSINA: Eficaz na HAS e HPB, difere das duas ultimas porque tem uma meia-vida mais longa.
· TANSULOSINA: Antagonista competitivo alfa 1, com uma estrutura diferente dos demais. Tem alta disponibilidade e uma meia-vida de 9 a 15 horas, sendo bastante metabolizada no fígado. Sua afinidade é mais alta para os receptores alfa 1a e 1D do que com o 1B. Sua potência em inibir a contração da musculatura lisa da próstata é maior do que a inibição da contração ad musculatura lisa vascular.
Apresenta menos efeitos sobre a pressão sanguínea em pacientes em pé, mas pode causa ejaculação anormal.
· ALFUZOSINA: Usado em HPB.
· SILODOSINA: Se assemelha a tansulosina na inibição do alfa 1A e é usada na HPB.
· INDORAMINA: Antagonista alfa-1 usado na HAS.
· URAPIDIL;
· LABETALOL;
· CLORPROMAZINA;
· HALOPERIDOL;
· TRAZODONA;
· ERGOTAMINA;
· DI-HIDROERGOTAMINA;
· IOIMBINA;
USO CLÍNICO (alguns)
-EMERGÊNCIAS HIPERTENSIVAS
Nesse cenário, eles possuem limitações, mas o labetolol tem sido usado. Em teoria, os antagonistas de adrenoceptores alfa são mais uteis quando a pressão sanguínea aumentada reflete o excesso das concentrações circulantes de alfa- agonistas, como na feocromocitoma, na dose excessiva de fármacos simpatomiméticos ou na abstinência de clonidina.
-HIPERTENSÃO CRÔNICA
A família dos antagonistas alfa 1- seletivos da prazosina são fármacos eficazes no tratamento da HAS leve a moderada. Geralmente, são bem tolerados, mas não são recomendados como monoterapia para HAS, porque outras classes são mais eficazes na prevenção da IC. 
O principal efeito colateral é a hipotensão ortostática, que pode ser grave com poucas doses de uso. Os alfa- antagonistas não seletivos não são usados na HAS primária.
-OBSTRUÇÃO URINÁRIA
A HPB pode ser melhorada através da melhoria do fluxo urinário que envolve a reversão parcial da contração da musculatura lisa na próstata aumentada e na base da bexiga. 
FÁRMACOS ANTAGONISTAS DOS COLINOCEPTORES
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS/ ANTIESPASMÓDICOS/ PARASSIMPATOLÍTICOS
São um grupo de substâncias que previnem ou interrompem a contração dolorosa e involuntária (espasmos) do músculo liso. 
São classificados em vários grupos:
1. AGENTES RELAXANTES DIRETO DO MÚSCULO LISO;
Atuam sobre as miofibrilas do músculo liso do sistema digestivo, reduzindo o tônus e o peristaltismo, e aliviando os espasmos intestinais sem afetar a motilidade gastrointestinal. Os efeitos colaterais são raros mas incluem dor de cabeça e tonturas;
2. ANTICOLINÉRGICOS;
São fármacos parassimpaticolíticos que agem inibindo a ação da acetilcolina, causando o relaxamento das paredes das vísceras, diminuindo tanto os movimentos propulsores quanto o tônus ao inibir a atividade parassimpática, Os efeitos colaterais são dor de cabeça, visão turva, tonturas, disúria e erupção cutânea.
3. AGENTES BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO;
São antagonistas de cálcio, e agem relaxando o intestino, impedindo a entrada do cálcio nas células do músculo liso intestinal. Como o cálcio desencadeia a cascata de eventos que ativam a contração muscular, sua inibição causa relaxamento intestinal. Essas medicações, ao reduzir o índice de motilidade, podem diminuir o reflexo gastrocólico e modificar o tempo de trânsito colônico. As reações colaterais mais comuns são náuseas, erupção cutânea, diarreia e xerostomia.
Existem cinco tipos de receptores muscarínicos (M1 a M5).
M1- se encontra nos neurônios do SNC, corpos de células pós-ganglionares simpáticas e muitos sítios pré- sinápticos;
M2- se encontra no miocárdio, órgãos com músculos lisos e alguns sítios neuronais;
M3- se encontra nas membranas de células efetoras, em especial nas células glandulares e de músculos lisos;
M4-M5- são menos proeminentes e parecem desempenhar um papel maior no SNC do que na periferia.
FARMACOLOGIA BÁSICA DOS FÁRMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES MUSCARÍNICOS
Esses antagonistas bloqueiam os efeitos da descarga parassimpática. 
A atropina e seus congêneres são ésteres alcaloides de aminas terciárias do ácido trópico, sendo ela o protótipo desses fármacos.
ABSORÇÃO
Os alcaloides naturais e a maioria dos fármacos antimuscarínicos terciários são bem absorvidos no intestino e nas membranas conjuntivas. Quando aplicados em veículos adequados, alguns (como a escopolamina) podem ser absorvidos até mesmo pela pele, mas quando se trata de um fármaco antimuscarínico quartenário, apenas 10 a 30% da dose após administração oral será absorvido, pois a solubilidade lipídica é diminuída nessas moléculas.
DISTRIBUIÇÃO
A atropina e outros agentes terciários são largamente distribuídos no corpo.
METABOLISMO E EXCREÇÃO
A eliminação da atropina ocorre em uma fase rápida de cerca de 2 horas e uma fase lenta de aproximadamente 13 horas. 
MECANISMO DE AÇÃO
A atropina causa bloqueio reversível das ações colinomiméticas em receptores muscarínicos, ou seja, o bloqueio de uma pequena dose de atropina pode ser suplantado por uma concentração maior de acetilcolina ou de um agonista muscarínico equivalente.
Os receptores muscarínicos se torna inativos após o efeito, sendo que os tecidos mais sensíveis à atropina são as glândulas salivares, brônquicas e sudoríparas.
Vale lembrar que a atropina é altamente sensível para os receptores muscarínicos, visto que nos receptores nicotínicos apenas uma pequena parte se liga, não tendo nem efeitos clínicos.
A atropina se liga ao M1, M2 e M3.
EFEITOS
1. SISTEMA NERVOSO CENTRAL
A atropina tem efeitos estimulantes mínimos, principalmente sobre os centros bulbares parassimpáticos, e um efeito sedativo mais lento, de duração mais longa, sobre o cérebro.
A escopolamina tem efeitos centrais mais acentuados, produzindo sonolência e até amnésia em indivíduos mais sensíveis. 
Em doses toxicas, ambas podem causar excitação, agitação, alucinações e coma.
Por isso, há evidências na melhora dos tremores da doença de Parkinson (agente muscarínico + fármaco precursor da dopamina) e também em quadros de cinetose| transtornos vestibulares. 
2. OLHO
A atropina tópica causa midríase, cicloplegia- enfraquecimento da contraçãodo músculo ciliar (reduz o processo de acomodação) e redução da secreção lacrimal. 
3. SISTEMA CARDIOVASCULAR
Doses terapêuticas ou altas de atropina causa taquicardia no coração inervado e que bate espontaneamente por bloqueio da lentificação vagal, mas doses baixas resulta em bradicardia inicial. A estimulação nervosa parassimpática causa dilatação das artérias coronárias, e os nervos colinérgicos simpáticos causam vasodilatação do leito vascular dos músculos esqueléticos, a atropina pode bloquear essa vasodilatação.
4. SISTEMA RESPIRATÓRIO
A atropina pode causar broncodilatação e reduzir secreção, mas vale lembrar que os fármacos antimuscarínicos não são tão úteis como os estimulantes de beta-adrenoceptores no tratamento da asma. Esses fármacos são utilizados com frequência antes da administração de anestésicos inalantes para reduzir o acúmulo de secreções na traqueia e a possibilidade de laringoespasmo.
5. TRATO GASTRINTESTINAL
O bloqueio dos receptores causa diminuição da motilidade e parte das funções secretoras do intestino. Mas, mesmo o bloqueio muscarínico completo não pode abolir totalmente a atividade neste sistema orgânico, pois há hormônios locais e neurônios não colinérgicos no sistema nervoso entérico modulando a função GI. 
Ocorre diminuição da secreção salivar, dando a sensação de boca seca.
6. TRATO GENITOURINÁRIO
Ocorre relaxamento dos músculos lisos dos ureteres e parede da bexiga, tornando mais lenta a micção. Essa ação é útil no espasmo induzido por inflamação leve, cirurgia e certas condições neurológicas, mas pode precipitar retenção urinária em homens com HPB.
7. GLÂNDULAS SUDORÍPARAS
A atropina suprime a sudorese termorreguladora. Em adultos é difícil alcançar esse efeito, mas em crianças é mais comum a “febre da atropina”.
BUSCOPAN| BUTILBROMETO DE ESCOPOLAMINA
É um derivado do amônio quartenário, então ele não atravessa a barreira hemato-encefálica e, deste modo, não produz efeitos colaterais anticolinérgicos, mas tem atividade espasmolítica sobre a musculatura lisa do TGI, TGU e vias biliares.
MEBEVERINA
É um antiespasmódico musculotrópico com ação direta sobre a musculatura lisa do TGI, sem afetar a motilidade intestinal normal. Seu mecanismo de ação ainda é desconhecido, mas a redução da permeabilidade dos canais de íons, bloqueio na recaptação de noradrenalina, efeito anestésico local e alterações na absorção de água podem contribuir. Esse fármaco não contem os efeitos colaterais sistêmicos, como observados nos anticolinérgicos comuns.