FARMACOLOGIA II

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Unidade II
Unidade II
3 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO
Didaticamente, o sistema nervoso é dividido em periférico (subdividido em somático e autônomo) e 
central (constituído pelo encéfalo e medula espinal).
As vias eferentes do sistema nervoso periférico podem ser divididas em duas categorias principais: o 
sistema nervoso autônomo e o sistema nervoso somático.
É com a subdivisão eferente do sistema nervoso que iniciaremos o estudo da farmacologia dos 
sistemas, que visa a explorar os fármacos que atuam nos diferentes órgãos e tecidos, seus mecanismos 
de ação, usos terapêuticos e experimentais e principais efeitos adversos. Esses conhecimentos são 
essenciais para o entendimento mais aprofundado da fisiologia humana e das bases da terapêutica 
medicamentosa e como esta interfere nas funções orgânicas.
As ações de muitos fármacos sobre a musculatura lisa, o músculo cardíaco e as glândulas podem ser 
compreendidas em termos de sua simulação ou modificação da ação dos neurotransmissores liberados 
pelas fibras do sistema nervoso autônomo nos gânglios ou nas células efetoras, enquanto os fármacos que 
atuam no músculo esquelético atuam diretamente na subdivisão somática do sistema nervoso eferente.
O sistema nervoso autônomo é o ramo do sistema nervoso que medeia ações viscerais, que são 
independentes do controle voluntário: a frequência cardíaca, a pressão arterial, a digestão, a respiração, 
o controle da temperatura corporal etc. O sistema nervoso somático, por sua vez, controla as funções 
que são comandadas de maneira consciente: o movimento, a respiração e a postura.
3.1 Sistema nervoso autônomo: visão geral
O sistema nervoso autônomo é o principal responsável pelo controle automático do corpo frente às 
modificações do ambiente, no sentido de se conservar a homeostase e garantir a sobrevivência do organismo.
A ação do sistema nervoso autônomo caracteriza-se pela ativação de arcos reflexos de diferentes 
complexidades por estruturas do sistema nervoso central, em resposta a estímulos sensoriais de 
diferentes naturezas.
Os estímulos sensoriais são sinais, enviados por nossos órgãos e tecidos, que refletem as condições às 
quais nosso organismo está exposto em um determinado momento. Trata-se de estímulos relacionados 
com a sensibilidade visceral (dor e dor referida) e com os reflexos vasomotores, respiratórios e 
viscero-somáticos. Esses sinais geram potenciais de ação que percorrem os nervos aferentes em direção a 
estruturas do sistema nervoso central que decodificam as informações recebidas e ativam seletivamente 
diferentes seções do sistema nervoso autônomo.
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FARMACOLOGIA
Um exemplo de sistema aferente autônomo é o das terminações barorreceptoras e quimiorreceptoras 
na carótida e no arco aórtico: esse sistema é importante para o controle reflexo da pressão arterial, da 
frequência cardíaca e da respiração.
O estímulo do sistema nervoso central, causado pelas informações trazidas pelos nervos aferentes, 
faz com que os nervos autonômicos eferentes conduzam potenciais de ação para os órgãos e tecidos, 
que respondem a esses estímulos modulando sua atividade a fim de se atingir a condição mais próxima 
ao possível do equilíbrio.
Os reflexos autonômicos podem se manifestar, por exemplo, como aumento da sudorese, alterações da 
pressão arterial, respostas vasomotoras, esvaziamento reflexo da bexiga, do reto e da vesícula seminal ou 
ainda como alteração da frequência respiratória, da regulação da temperatura corporal e do equilíbrio hídrico. 
Até mesmo as emoções e o sono podem ser afetados, devido ao fato de o sistema nervoso autônomo receber 
estímulos de outras regiões superiores do sistema nervoso central, como o sistema límbico e o neoestriado.
3.1.1 Principais características anatômicas
O sistema nervoso autônomo é constituído por 23 pares de nervos, que nada mais são do que feixes 
de neurônios que emergem da medula espinal, do tronco encefálico e do hipotálamo, atravessam os 
espaços intervertebrais e se distribuem pelo organismo. Esses feixes de neurônios constituem nervos, 
gânglios e plexos, que inervam diferentes órgãos e tecidos. Praticamente todos os órgãos e tecidos são 
inervados por um ou mais pares de nervos (veja a figura a seguir), que regulam as ações autônomas, as 
quais ocorrem sem controle consciente.
Estimula a secreção
Glândulas lacrimais
Glândulas salivares
Coração
Trato gastrointestinal
Trato reprodutor (feminino)
Vasos sanguíneos (m. esqueléticos)
Vasos sanguíneos (pele, 
mucosas e área esplâncnica)
Trato reprodutor (masculino)
Trato urinário
Rins
Glândula suprarrenal
Trato respiratório
Olho
Secreção espessa, viscosa
Secreção abundante, aquosa
Aumenta a força e a frequência
Dimimui a força e a frequência
Diminui a atividade
Aumenta a atividade
Relaxamento uterino
Dilatação
Constrição
Estimula a ejaculação
Estimula a ereção
Inibição da micção
Estímulo da micção
Secreção de renina
Secreção da epinefrina
Broncodilatação
Broncodilatação e secreção
Midríase (dilatação da pupila)
Miose (constrição da pupila)
Em vermelho = efeitos simpáticos
Em azul = efeitos parassimpáticos
Figura 26 – Ações do sistema nervoso simpático e parassimpático nos órgãos efetores
Fonte: Clark et al. (2013, p. 39).
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Unidade II
De acordo com a localização ao longo da medula espinal e da resposta que são capazes de 
induzir, os nervos do sistema nervoso autônomo são divididos em dois grandes componentes: o 
sistema nervoso simpático e o sistema nervoso parassimpático. Uma terceira subdivisão do sistema 
nervoso autônomo refere-se ao sistema nervoso entérico, responsável por regular a atividade do 
trato gastrointestinal.
Os nervos do sistema nervoso simpático e parassimpático emergem, respectivamente, das regiões 
tóraco-lombar e crânio-sacral da medula espinal. Em ambos os sistemas, cada nervo é formado por 
dois feixes de neurônios em série, que constituem sinapses em uma estrutura denominada gânglio 
autonômico. Os neurônios que emergem do sistema nervoso central em direção ao gânglio são 
denominados pré-ganglionares e os neurônios que emergem do gânglio em direção aos sistemas 
orgânicos são denominados pós-ganglionares.
Nos nervos que constituem o sistema nervoso simpático, o gânglio autonômico localiza-se 
próximo à medula espinal, e são observados vários neurônios pós-ganglionares fazendo sinapse 
em um mesmo neurônio pré-ganglionar, em uma proporção que pode chegar a 1:20. Isso garante 
que o estímulo desencadeado pelo sistema nervoso simpático apresente um padrão difuso e 
disseminado. Nos nervos do sistema nervoso parassimpático, por outro lado, o gânglio autonômico 
fica localizado próximo ao órgão-alvo e a proporção entre os neurônios pré e pós-ganglionares é 
de 1 para 1, o que justifica o padrão mais direcionado e pontual das respostas desencadeadas por 
essa subdivisão autonômica.
3.1.2 Principais aspectos da fisiologia do sistema nervoso autônomo
Assim como ocorre na grande maioria das sinapses neuronais, no gânglio autonômico ocorre a 
conversão do estímulo elétrico, representado pelo potencial de ação, em estímulo químico, representado 
por um neurotransmissor.
Tanto no nervo simpático quanto no nervo parassimpático, o neurotransmissor liberado pelos 
neurônios pré-ganglionares é a acetilcolina, e o receptor ativado é o nicotínico, presente na membrana 
dos neurônios pós-ganglionares. A partir dessa ativação, são gerados potencias de ação que percorrem 
os nervos pós-ganglionares em direção aos órgãos-alvo.
Os neurônios pós-ganglionares estabelecem sinapses com os diferentes órgãos e tecidos. Nessa 
sinapse, os nervos simpáticos liberam norepinefrina (noradrenalina), e os nervos parassimpáticos, 
acetilcolina. As exceções são a inervação da glândula suprarrenal, constituída de um único feixe 
de neurônios colinérgicos, sem que haja sinapse no gânglio, e a inervação simpática das glândulas 
sudoríparas, na qual os neurônios pós-ganglionares são colinérgicos e não noradrenérgicos (veja a 
figura a seguir).81
FARMACOLOGIA
Parassimpático
Músculo cardíaco, músculo 
liso, glândulas
Simpático
Glândulas sudoríparas
Simpático
Músculo cardíaco, músculo 
liso, glândulas
Somático
Músculo esquelético
ACh
N
ACh
M
NE
α, β
ACh
M
ACh
N
ACh
N
ACh
N
ACh
N
Glândula suprarrenal
Nervo motor
Epi, NE
Medula espinal
Figura 27 – Esquema representativo da inervação parassimpática, simpática e somática. 
Os neurotransmissores (Ach, acetilcolina; NE, norepinefrina; Epi, epinefrina) 
e os receptores ativados em cada caso (N, nicotínico; M, muscarínico; 
α, adrenoceptor alfa; β, adrenoceptor beta) estão indicados
Fonte: Katzung (2004, p. 103).
Nos órgãos-alvo, a norepinefrina ativa receptores adrenérgicos (também conhecidos como 
adrenoceptores ou adrenorreceptores), enquanto a acetilcolina ativa receptores colinérgicos muscarínicos. 
É a ativação desses receptores que culmina na resposta final do órgão ao estímulo autonômico.
É importante ressaltar que, além do neurotransmissor norepinefrina, a ativação do sistema nervoso 
simpático também pode envolver a secreção de um hormônio, a epinefrina. Também conhecida como 
adrenalina, essa catecolamina é importante na mediação das reações classicamente envolvidas com 
luta e fuga. Para que ocorra liberação de epinefrina, é necessário que as fibras simpáticas que inervam 
a glândula suprarrenal sejam ativadas. Essas fibras não estabelecem sinapse no gânglio e, portanto, 
um único feixe de neurônios emerge do sistema nervoso central em direção às células secretoras de 
epinefrina da suprarrenal. Sua ativação resulta na secreção de epinefrina e de pequenas quantidades 
de norepinefrina para a corrente sanguínea.
3.1.3 Neurotransmissores autonômicos: biossíntese e biotransformação
A diferença mais marcante entre os nervos simpáticos e parassimpáticos são os neurotransmissores 
liberados nas sinapses com os órgãos-alvo e, como consequência, os receptores ativados em cada caso.
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Unidade II
Neurônios que sintetizam e secretam acetilcolina (neurônios colinérgicos) estão presentes nas fibras 
pré-ganglionares de todo o sistema nervoso autônomo (simpático e parassimpático), nas fibras simpáticas 
que atingem a medula da suprarrenal (pois, nesse caso, não há gânglio), nas fibras pós-ganglionares do 
sistema nervoso parassimpático e, como uma exceção, nas fibras simpáticas que inervam as glândulas 
sudoríparas. Além disso, a acetilcolina é liberada na placa motora e, no sistema nervoso central, é 
responsável por modular a memória e a cognição.
A biossíntese de acetilcolina se dá pela acetilação da colina, que é obtida da alimentação e da 
degradação da própria acetilcolina (principal fonte). No citoplasma do neurônio colinérgico, ocorre 
doação de um radical acetil, presente na molécula de acetil-coA (acetil-coenzima A) à colina livre. 
A enzima que catalisa essa reação é a colina acetiltransferase (CAT) (veja a figura a seguir).
O
HO
N+
N+
Colina acetiltransferase (CAT)
Acetilcolina
Colina
Acetil-S-CoA
OH3C
H3C
H3C
CH3
CH3
CH3
CH3
Figura 28 – Biossíntese de acetilcolina
 Observação
A colina também atua como vitamina do complexo B. Ela é encontrada 
em alimentos como o ovo, o fígado de galinha, a vitela de vaca, a mostarda, 
os cereais integrais etc.
O término das ações da acetilcolina se dá pela hidrólise do neurotransmissor, que ocorre graças 
à ação da enzima acetilcolinesterase (achE) presente na fenda sináptica. Ancorada à membrana do 
neurônio pré-sináptico, essa enzima é responsável por converter a acetilcolina nos resíduos acetil e 
colina e, assim, interromper o estímulo do sistema nervoso parassimpático.
As etapas da biossíntese, do armazenamento, da liberação e da degradação de acetilcolina estão 
resumidas na figura a seguir:
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FARMACOLOGIA
+
Colina
Colina
Acetato
Resposta intracelular
AcCoA
Ach
Ach
Receptor 
pré-sináptico
Colina
Na+
Ca2+
Ca2+
Na+ 1. Síntese de acetilcolina
O transporte da colina é inibido 
pelo hemicolínio
2. Captação nas vesículas de 
armazenamento
A Ach está protegida da degradação 
no interior da vesícula
3. Liberação do neurotransmissor
A liberação da Ach é bloqueada pela 
toxina botulínica
4. Ligação do receptor
A ativação do receptor pós-sináptico 
leva à resposta final
6. Reciclagem da colina
A colina é captada pelo 
neurônio
5. Degradação da acetilcolina
A Ach é rapidamente degradada 
pela enzima acetilcolinaterase 
na fenda sináptica
Figura 29 – Etapas da neurotransmissão do sistema nervoso parassimpático
Fonte: Clark et al. (2013, p. 49).
Neurônios que sintetizam e secretam norepinefrina (neurônios noradrenérgicos) estão presentes 
nas fibras pós-ganglionares do sistema nervoso simpático e no sistema nervoso central, onde estão 
relacionados com a promoção da vigília. A biossíntese da norepinefrina ocorre em várias etapas, e tem 
o aminoácido tirosina como precursor (veja a figura a seguir):
•	 a tirosina é sintetizada no fígado, a partir da fenilalanina, e atinge a circulação;
•	 o neurônio noradrenérgico capta resíduos de tirosina da circulação;
•	 a tirosina captada é convertida a DOPA pela ação da enzima tirosina beta-hiroxilase;
•	 a DOPA é convertida em dopamina pela ação da enzima dopa-descarboxilase;
•	 a dopamina é armazenada em vesículas de secreção, onde é convertida em norepinefrina pela 
enzima dopamina beta-hidroxilase;
•	 na medula da glândula suprarrenal, pode ocorrer, ainda, a conversão de norepinefrina a epinefrina. 
Essa conversão ocorre por ação da enzima feniletanolamina N-metiltransferase.
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Unidade II
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HO
HO
C
C
C
C
C
N
NH
2
NH2
NH2
CH2
CH2
CH2
CH
CH NH2
H
H
H
H
H
OH
OH
H
H
H COOH
COOH
H
CH3
Tirosina
Tirosina-hidroxilase
Dopa-descarboxilase
Dopamina beta-hidroxilase
Norepinefrina N-metil 
transferase
Dopa
Norepinefrina
Dopamina
Epinefrina
Figura 30 – Biossíntese dos transmissores do sistema nervoso simpático, epinefrina e norepinefrina
Adaptada de: Harman et al. (2005, p. 101).
O término das ações da norepinefrina é intracelular e ocorre por duas vias: o neurotransmissor 
pode ser captado pelo neurônio pós-ganglionar e degradado pela enzima monoamina oxidase (MAO), 
presente nas mitocôndrias, ou então é captado pelos órgãos-alvos, e degradado pela enzima catecol 
orto-metiltransferase (COMT). A via mais importante é a mediada pela enzima MAO.
As etapas da biossíntese, do armazenamento, da liberação e da degradação de norepinefrina estão 
resumidas na figura a seguir:
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FARMACOLOGIA
+
Resposta intracelular
Receptor 
pré-sináptico
1. Síntese de norepinefrina
A hidroxilação da tirosina é a 
etapa limitante
2. Captação em vesículas de 
armazenamento
A dopamina entra na vesícula e é 
convertida em NE
3. Liberação do neurotransmissor
O influxo de cálcio causa a exocitose 
da NE
A liberação é bloqueada pela 
guanetidina
4. Ligação do receptor
A ativação do receptor pós-sináptico 
leva à resposta final
6. Metabolismo
A NE é metilada pela COMT 
e oxidada pela MAO
5. Recaptação da 
norepinefrina
A NE liberada é 
rapidamente captada pelo 
neurônio. Essa recaptação 
é inibida pela cocaína
Ca2+
Ca2+
MAO
MAO
Metabólitos 
inativos
Metabólitos 
inativos
Metabólitos 
inativosUrina
Urina
Urina
Tirosina Tirosina
NE
Na+ Na+
DOPA
Dopamina
Dopamina
COMT
NE
Fenda 
sináptica
Figura 31 – Etapas da neurotransmissão simpática: NE = norepinefrina
Fonte: Clark et al. (2013, p. 71).
3.1.4 Subtipos de receptores adrenérgicos e muscarínicos
No gânglio, mais especificamente no corpo celular dos neurônios pós-ganglionares, são expressos 
receptores nicotínicos, que são acoplados a um canal iônico permeável aos íons sódio e cálcio. Quando 
esses receptores são ativados, ocorre influxo desses íons pelo neurônio pós-ganglionar, o que altera 
seu potencial de membrana no sentido da despolarização (potencial excitatório pós-sináptico – Peps) e 
consequente condução de potenciais de ação.
Quando os potenciais de ação atingem a sinapse entre o neurônio pós-sinápticoe o órgão-alvo, 
ocorre a liberação de neurotransmissores e a ativação dos receptores presentes em suas células.
Nos órgãos-alvo, são expressos receptores adrenérgicos e/ou receptores colinérgicos muscarínicos, 
ambos acoplados à proteína G. A partir da ativação desses receptores, estabelece-se a resposta final do 
sistema nervoso simpático e parassimpático, respectivamente.
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Unidade II
Existem diferentes subtipos de receptores adrenérgicos e muscarínicos. Esses receptores são 
acoplados à proteína G e expressos em um padrão que varia de acordo com o tecido e com o sistema a 
ser estudado, o que garante a vasta gama de efeitos que podem ser obtidos a partir do estímulo desses 
transmissores químicos.
Os receptores adrenérgicos, adrenorreceptores ou adrenoceptores medeiam as respostas do sistema 
nervoso simpático e são subdivididos em dois grupos: alfa e beta. O grupo alfa é subdividido nos 
subtipos alfa-1 e alfa-2 e o grupo beta nos subtipos beta-1, beta-2 e beta-3. Cada um desses subtipos é 
codificado por um gene diferente e, como consequência, apresenta características estruturais distintas 
(veja a figura a seguir).
Alfa-1 Alfa-2 Beta
Gq
PLC AC AC
Gi Gs
PIP2 DAG ATP ATPAMPc AMPc
IP3
Ca2+
Ca2+
Contração do 
músculo liso
Contração do 
músculo liso
Epinefrina 
Norepinefrina
Inibição da 
liberação dos 
neurotransmissores
Contração do 
músculo cardíaco, 
relaxamento do 
músculo liso, 
glicogenólise
Figura 32 – Subtipos de adrenoceptores. As vias de sinalização intracelular estão indicadas: 
PLC, fosfolipase C; AC, adenilil ciclase; PIP2, fosfoinositídeo bifosfato; IP3, inositol trifosfato; 
DAG, diacilglicerol; ATP, trifosfato de adenosina; AMPc, monofosfato de adenosina cíclico
Adaptada de: https://bit.ly/3g4rXVu. Acesso em: 8 jun. 2021.
•	 Os adrenoceptores alfa-1 são acoplados à proteína Gq e sua ativação resulta em vasoconstrição, 
midríase, contração dos esfíncteres do trato gastrointestinal e da bexiga e secreção de saliva.
•	 Os adrenoceptores alfa-2 são acoplados à proteína Gi e estão relacionados à inibição da secreção 
de norepinefrina, à inibição da secreção de insulina e à contração de alguns leitos vasculares.
•	 Os adrenoceptores beta-1 são acoplados à proteína Gs e são responsáveis pelo aumento do 
trabalho cardíaco, pela indução da secreção de renina e pela lipólise.
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FARMACOLOGIA
•	 Os adrenoceptores beta-2 são acoplados à proteína Gs e medeiam a broncodilatação, o 
relaxamento uterino, a vasodilatação, a glicogenólise e a liberação de glucagon.
•	 Os adrenoceptores beta-3 são acoplados à proteína Gs e estão relacionados à lipólise. Esses 
receptores não foram completamente caracterizados e não apresentam importância terapêutica.
Os adrenoceptores alfa-1 e alfa-2 apresentam, ainda, subtipos adicionais. O receptor alfa-1 apresenta 
os subtipos alfa-1A, alfa-1B e alfa-1D. O receptor alfa-2, por sua vez, os subtipos alfa-2A, alfa-2B e 
alfa-2C. A diferença entre essas isoformas é a afinidade por alguns fármacos e também os mecanismos 
que regulam sua função.
Os receptores muscarínicos, por sua vez, medeiam as respostas do sistema nervoso parassimpático e 
são subdivididos nos subtipos M1 a M5. Novamente, cada receptor é codificado por um gene diferente.
•	 Os receptores M1 são acoplados à proteína Gq e são expressos no sistema nervoso central e nas 
células parietais do estômago, onde estimulam a síntese de HCl.
•	 Os receptores M2 são acoplados à proteína Gi e estão relacionados ao controle da secreção de 
acetilcolina e também à inibição da função cardíaca.
•	 Os receptores M3 são acoplados à proteína Gq e estão relacionados com a contração da musculatura 
lisa e com a secreção em diferentes órgãos.
•	 Os subtipos M1, M2, M3, M4 e M5 também estão presentes no sistema nervoso central, onde 
medeiam a memória e a cognição, eventos não relacionados ao sistema nervoso parassimpático.
3.1.5 Etapas da neurotransmissão autonômica
Agora que já revisamos a estrutura do sistema nervoso autônomo e os neurotransmissores e os 
receptores envolvidos na resposta autonômica, vamos relembrar quais são as etapas da neurotransmissão 
autonômica simpática e parassimpática. Vamos começar com a neurotransmissão simpática, cujas 
etapas são as seguintes:
•	 Estímulos sensoriais chegam à região tóraco-lombar da medula espinal através de nervos aferentes 
vindos dos diferentes órgãos-alvo. Esses estímulos são responsáveis por sinalizar se existe algum 
ajuste funcional a ser realizado a fim de se manter o correto funcionamento do sistema.
•	 De acordo com a natureza do estímulo aferente, um ou mais pares de nervos que compõem 
sistema nervoso simpático são ativados. Nesse processo, são disparados potenciais de ação que 
percorrem os neurônios pré-ganglionares dos pares de nervos autonômicos que foram ativados.
•	 Quando o estímulo elétrico que percorre o neurônio pré-ganglionar atinge o gânglio, ocorre 
aumento das concentrações intracelulares de íons cálcio e, consequentemente, a liberação do 
neurotransmissor acetilcolina na sinapse.
88
Unidade II
•	 A acetilcolina ativa receptores nicotínicos presentes nos neurônios pós-ganglionares. 
O influxo iônico decorrente da ativação do receptor é responsável por despolarizar o neurônio 
pós-ganglionar.
•	 O neurônio pós-ganglionar dispara potenciais de ação que percorrem o nervo autonômico em 
direção aos órgãos-alvo.
•	 Quando o estímulo elétrico atinge a sinapse do neurônio pós-ganglionar com as células do 
órgão-alvo, há uma nova onda de liberação de neurotransmissores, que ativam os receptores 
adrenérgicos (adrenoceptores) neles. Conforme previamente descrito, o neurotransmissor liberado 
é a norepinefrina.
•	 Em situações de luta e fuga, neurônios eferentes emergem do sistema nervoso central em direção 
à medula da suprarrenal, que libera epinefrina para a circulação sanguínea. A epinefrina também 
é capaz de ativar os adrenoceptores presentes nos órgãos-alvo.
O estabelecimento da resposta depende dos subtipos de adrenoceptores e, consequentemente, da 
ativação de segundos mensageiros expressos de maneira específica em cada tipo celular.
A neurotransmissão parassimpática ocorre de maneira muito semelhante à simpática. As únicas 
diferenças são:
•	 Os nervos eferentes emergem da região crânio-sacral.
•	 Os neurônios pós-ganglionares também são colinérgicos. Portanto, no nervo parassimpático, 
quando o estímulo elétrico atinge a sinapse do neurônio pós-ganglionar com as células do 
órgão-alvo, há uma nova onda de liberação de acetilcolina.
•	 Nos órgãos-alvo, a acetilcolina ativa receptores colinérgicos muscarínicos neles. Os receptores 
muscarínicos, portanto, são os mediadores das respostas do sistema nervoso parassimpático nos 
órgãos-alvo.
3.1.6 O mecanismo de retroalimentação negativa e o controle da atividade dos nervos 
autonômicos
O controle da atividade dos nervos autonômicos é possível graças ao estabelecimento de um 
mecanismo de retroalimentação negativa, que garante que a ativação das fibras nervosas ocorrerá 
somente pelo tempo e com a intensidade desejados.
A retroalimentação negativa ocorre da seguinte maneira: nas fibras colinérgicas, tanto pré quanto 
pós-ganglionares, são expressos receptores muscarínicos do subtipo M2. Esses receptores são ativados 
pela acetilcolina liberada pelos próprios neurônios.
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FARMACOLOGIA
Uma vez que os receptores M2 são acoplados à proteína Gi, sua ativação é responsável por diminuir 
os níveis intracelulares de AMPc e cálcio. Como resultado, ocorre inibição da excitabilidade neuronal e 
interrupção da liberação de mais acetilcolina.
 Observação
Os receptores M1 também participam da regulação da liberação de 
acetilcolina pelos nervos colinérgicos
Nas fibras noradrenérgicas, observa-se o mesmo mecanismo, com a diferença de que o neurotransmissor 
é a norepinefrina e o receptor é o adrenoceptor alfa-2.
3.1.7 Principais ações do sistema nervoso autônomo
Apesar de desencadearem efeitos opostos na maioria dos órgãos, podemos considerarque, do 
ponto de vista fisiológico, o sistema nervoso simpático e o parassimpático são complementares. É até 
comum nos depararmos com a generalização de que o ramo simpático está relacionado com situações 
de “luta e fuga”, enquanto o ramo parassimpático do sistema nervoso autônomo está relacionado com 
as condições de “repouso e digestão”. Na realidade, ambos os sistemas estão ativados, de modo que o 
balanço da atividade de ambas as subdivisões seja suficiente para garantir o funcionamento adequado 
de órgãos e sistemas que compõem o organismo.
Na maioria dos órgãos, as ações do sistema nervoso simpático e parassimpático são opostas e, 
portanto, a acetilcolina e a norepinefrina/epinefrina podem ser encaradas como antagonistas fisiológicos 
ou funcionais: se um ramo do sistema nervoso autônomo inibe determinada função, o outro, em geral, 
a exacerba.
Algumas das situações responsáveis por desequilibrar, mesmo que sutilmente, o organismo geram 
sinais que são detectados pelos nervos aferentes e levados às estruturas do sistema nervoso central 
que participam da regulação autonômica. Dependendo do sinal, ou o ramo simpático ou o ramo 
parassimpático são ativados, no sentido de se restabelecer a homeostase.
Um exemplo é a regulação da pressão arterial. Situações que culminam na queda da pressão arterial 
levam à ativação do sistema nervoso simpático, cujo efeito sobre os vasos é a constrição da musculatura 
lisa e, assim, o restabelecimento da pressão normal. Por outro lado, o aumento da pressão arterial acima 
dos níveis normais tende a ativar o sistema nervoso parassimpático, responsável por diminuir o trabalho 
cardiovascular e, indiretamente, a pressão arterial.
Portanto podemos, no máximo, afirmar que o sistema nervoso simpático predomina em situações 
de luta e fuga – via secreção de epinefrina pelas suprarrenais, como veremos a seguir –, enquanto o 
sistema nervoso parassimpático predomina em situações de repouso e digestão. Em nenhuma situação 
somente um dos dois ramos do sistema nervoso autônomo estará exercendo sua função isoladamente 
sobre o organismo.
90
Unidade II
O quadro a seguir resume as principais ações do sistema nervoso autônomo sobre os órgãos e 
tecidos. A partir dessas ações, é possível prever a ação dos fármacos que simulam ou inibem a ação dos 
nervos autônomos em cada órgão.
Quadro 4 – Ações do sistema nervoso autônomo nos diferentes 
órgãos e tecidos e principais receptores envolvidos
Órgão
Sistema nervoso simpático Sistema nervoso parassimpático
Receptor Ação Receptor Ação
Olho Alfa-1 Contração do músculo radial da íris → midríase M3
Contração do músculo 
circular da íris → miose
Coração Beta-1 Aumento da força e da frequência de contração M2
Diminuição da frequência 
(principalmente) e da força de 
contração
Vasos sanguíneos
Alfa-1
Beta-2
Vasoconstrição
Vasodilatação
M3* Vasodilatação*
Pulmão Beta-2 Broncodilatação M3
Broncoconstrição
Secreção de muco
Trato 
gastrointestinal
Alfa-1
Beta-2
Contração dos esfíncteres
Relaxamento do músculo liso
M1
M3
Secreção de HCl
Contração do músculo liso 
(peristaltismo)
Rim Beta-1 Secreção de renina ---------- -----------
Bexiga
Alfa-1
Beta-2
Contração dos esfíncteres
Relaxamento do músculo liso 
(retenção)
M3 Contração do músculo liso (esvaziamento)
Útero Beta-2 Relaxamento do músculo liso ---------- -----------
Músculo 
esquelético Beta-2
Aumento da contratilidade
Glicogenólise
-------
--- -----------
Fígado Beta-2
Glicogenólise
Gliconeogênese
-------
--- -----------
Pâncreas Alfa-2 Inibição da secreção de insulina
-------
--- -----------
* Via ativação de receptores M3 do endotélio, com subsequente liberação de NO (óxido nítrico).
 Saiba mais
Leia mais sobre o sistema nervoso autônomo em:
SILVERTHORN, D. U. Fisiologia humana. Porto Alegre: ArtMed, 2017.
91
FARMACOLOGIA
As respostas mediadas pelo sistema nervoso autônomo apresentam estabelecimento rápido e 
intenso. Em poucos segundos, a alteração do tônus simpático e/ou parassimpático pode levar à alteração 
da frequência cardíaca, da pressão arterial e do grau de dilatação dos brônquios, por exemplo.
São essas variações extremamente rápidas que são medidas no polígrafo do detector de mentiras. 
Ao mentir, o indivíduo passa por uma situação estressante capaz de alterar o equilíbrio entre o sistema 
nervoso simpático e o parassimpático: o primeiro é ativado e se sobressai sobre o segundo, o que resulta 
na alteração da relação entre os estados de vigília e de repouso do indivíduo.
3.2 Farmacologia do sistema nervoso simpático
Os fármacos que atuam sobre o sistema nervoso simpático o fazem por uma ação direta ou indireta. 
Os fármacos de ação direta são aqueles que se ligam aos receptores adrenérgicos nos órgãos-alvo e, de 
maneira geral, promovem (agonistas) ou impedem (antagonistas) a ativação deles. Os fármacos de ação 
indireta atuam em outras etapas da neurotransmissão, como a síntese de norepinefrina, sua liberação, 
recaptação, degradação etc.
Outra maneira de classificar esses fármacos é pela resposta final desencadeada: aqueles que 
promovem estímulo das respostas do sistema simpático são denominados simpatomiméticos e os 
que promovem inibição delas, simpatolíticos.
A partir de agora, vamos utilizar ambas as designações para descrever os fármacos que atuam sobre 
o sistema nervoso simpático.
3.2.1 Simpatomiméticos de ação direta: visão geral
Os simpatomiméticos de ação direta são os fármacos que ativam os adrenoceptores presentes nos 
órgãos-alvo e, como consequência, exacerbam as respostas relacionadas ao sistema nervoso simpático.
As ações dos simpatomiméticos de ação direta são:
•	 Contração de determinados tipos de músculo liso (vasos sanguíneos que irrigam a pele, os 
rins e as mucosas) e secreção das glândulas salivares: são ações mediadas pela ativação dos 
adrenoceptores alfa-1, acoplados à proteína Gq. Como resultado da ativação desses receptores, 
ocorre aumento das concentrações intracelulares dos segundos mensageiros IP3 e PKC (para mais 
detalhes, ver o tópico Receptores acoplados à proteína G). O IP3 mobiliza cálcio das reservas 
intracelulares, enquanto a PKC fosforila uma série de proteínas presentes no citosol. Tanto o 
aumento nos níveis intracelulares de íons cálcio quanto a alteração no padrão de fosforilação de 
diferentes proteínas são relacionados à contração do músculo liso e à secreção glandular.
•	 Efeito inotrópico e cronotrópico positivos (aumento da força e da frequência de contração 
cardíaca): ocorrem graças à ativação de beta-1, acoplado à proteína Gs. No coração, o segundo 
mensageiro AMPc, cujos níveis intracelulares estão aumentados em resposta à ativação do 
receptor, leva à ativação de PKA, que fosforila diversas proteínas relacionadas com a regulação da 
92
Unidade II
contração do músculo cardíaco (troponina e fosfolambano, por exemplo). Além disso, a proteína Gs 
ativada promove a abertura de canais de cálcio do tipo L na membrana plasmática das células 
musculares cardíacas, outro evento relacionado com a resposta contrátil.
•	 Relaxamento do músculo liso da árvore brônquica, do útero e dos vasos sanguíneos que 
suprem a musculatura esquelética: são ações mediadas por beta-2. Embora o receptor beta-2 
também seja acoplado à proteína Gs, o conjunto de proteínas fosforiladas em resposta à ativação 
da PKA pelo AMPc difere no músculo liso em relação ao músculo cardíaco. Um exemplo é a 
fosforilação, mediada por PKA, da quinase da cadeia leve da miosina para uma forma inativa. 
Isso explica por que, nos cardiomiócitos, a ativação da proteína Gs promove contração, enquanto, 
na musculatura lisa, promove relaxamento: o repertório de proteínas disponíveis para a fosforilação 
da PKA nessas células é diferente e, portanto, o efeito final também o é.
•	 Aumento da taxa de glicogenólise no fígado e no músculo e liberação de ácidos graxos livres 
do tecido adiposo: também são ações mediadas por beta-2. No fígado, uma cascata de fosforilações 
iniciadas pela PKA culminana ativação da fosforilase do glicogênio hepático, enzima envolvida na 
glicogenólise, e também na inativação da sintetase do glicogênio. No tecido adiposo, a PKA fosforila e, 
assim, ativa a lipase dos triglicérides, com aumento da liberação de ácidos graxos para a circulação.
•	 Ações pré-sinápticas, que resultam na inibição ou na facilitação da liberação de 
neurotransmissores: mediada pela ativação de alfa-2, acoplado à Gi. A ativação da proteína Gi, 
inibitória, leva à diminuição dos níveis intracelulares de AMPc.
•	 Ações endócrinas: a ativação de adrenoceptores alfa-2 presentes nas ilhotas pancreáticas são 
responsáveis por inibir a secreção de insulina, e a ativação de adrenoceptores beta-1 nas células 
justaglomerulares promovem liberação de renina. Os mecanismos moleculares envolvidos ainda 
não foram completamente caracterizados.
Nem todos os simpatomiméticos exibem todas essas ações descritas com a mesma intensidade, por 
conta da diferença de seletividade desses agentes pelos subtipos de receptores alfa e beta disponíveis 
nos órgãos e tecidos.
3.2.2 Simpatomiméticos de ação direta: catecolaminas endógenas
Conforme o Conselho Federal de Farmácia (2012), os fármacos que ativam os receptores adrenérgicos 
são classificados quimicamente como monoaminas. As monoaminas endógenas são a norepinefrina, a 
epinefrina e a dopamina. Essas moléculas apresentam um grupo catecol central (benzeno com duas 
hidroxilas laterais nos carbonos 1 e 2) ligado a uma cadeia lateral de amina. Por apresentarem o grupo 
catecol em sua estrutura, são denominadas catecolaminas (veja a figura a seguir).
93
FARMACOLOGIA
OHOH
HOHOHO
HNNH2NH2 CH3
EpinefrinaNorepinefrinaDopamina
HOHOHO
Figura 33 – Estrutura química das catecolaminas endógenas
Existem diferenças na afinidade da epinefrina e da norepinefrina pelos diferentes subtipos de 
receptores adrenérgicos: ambos apresentam afinidade semelhante pelos adrenoceptores beta-1, ou 
seja, são aproximadamente equipotentes na estimulação desses receptores. A norepinefrina é potente 
agonista alfa e exerce muito pouca ação sobre adrenoceptores beta-2.
Como consequência da diferença de afinidade pelos receptores, essas catecolaminas endógenas são 
usadas terapeuticamente em diferentes condições clínicas.
A epinefrina apresenta diferentes efeitos de acordo com a dose utilizada. Esses efeitos incluem 
(a) o aumento da frequência e da força da contração cardíaca; (b) o aumento da circulação sanguínea em 
músculos esqueléticos (que é reduzida em altas doses); (c) a redução da circulação sanguínea nos rins, 
nas mucosas e na pele; (d) o relaxamento da musculatura lisa brônquica; (e) a hiperglicemia e o maior 
consumo de oxigênio, devido a seus efeitos metabólicos; (f) a broncodilatação e o relaxamento uterino. 
Seus usos terapêuticos incluem: promover vasoconstrição no local de administração de anestésicos 
gerais; reversão da parada cardíaca; tratamento do estado de mal asmático; e reversão da anafilaxia e 
do choque anafilático, secundária a seus efeitos cardiovasculares e brônquicos.
A epinefrina está disponível em uma variedade de formulações, desenvolvidas para diferentes 
indicações clínicas e vias de administração: subcutânea (promove vasoconstrição local e é usada para 
retardar a absorção dos anestésicos locais, por exemplo), intravenosa (no tratamento das condições 
cardiovasculares), inalatória (uma opção no tratamento das desordens respiratórias) e tópica.
Os principais efeitos adversos relacionados com o uso da epinefrina são: ansiedade, tensão, cefaleia 
e tremores, por sua ação no sistema nervoso central; hemorragia cerebral, secundária ao aumento da 
pressão arterial; arritmias; e edema pulmonar.
 Observação
O uso da epinefrina é pontual e não deve se estender por várias doses, 
por conta de seus efeitos adversos.
A norepinefrina induz intensa vasoconstrição periférica, devido a sua atividade agonista dos 
receptores alfa, o que aumenta a pressão arterial sistólica e diastólica, acompanhada da diminuição 
reflexa da frequência cardíaca. Apresenta uso terapêutico limitado, podendo ser utilizada em situações 
94
Unidade II
de emergência de hipotensão, como o choque cardiogênico. Seus efeitos adversos são semelhantes aos 
da epinefrina e podem, ainda, causar necrose vascular devido à intensa vasoconstrição.
A dopamina, mesmo não sendo uma catecolamina endógena relacionada à ativação do sistema 
nervoso simpático, também pode ser utilizada para induzir o trabalho cardíaco, pois é precursora 
da norepinefrina e da epinefrina (ver tópico Neurotransmissores autonômicos: biossíntese e 
biotransformação para mais informações). Em doses baixas a moderadas, exerce efeito inotrópico 
positivo no miocárdio (aumento da força de contração cardíaca) devido à ação direta sobre os receptores 
beta-1 e uma ação indireta mediante ao aumento da síntese e secreção de norepinefrina pelos nervos do 
sistema nervoso simpático. Com doses mais elevadas, ocorre ativação dos receptores alfa adrenérgicos, 
produzindo um aumento da resistência periférica, o que resulta em aumento da pressão arterial 
sistêmica e vasoconstrição renal.
Em relação às catecolaminas endógenas que participam da neurotransmissão simpática, é importante 
considerar que os efeitos cardiovasculares sistêmicos da epinefrina e da norepinefrina são distintos 
entre si, devido às diferentes afinidades desses receptores pelos subtipos de adrenoceptores.
No coração, a administração sistêmica de epinefrina induz o aumento do trabalho cardíaco em 
consequência da ativação de receptores beta-1, e o aumento da pressão arterial sistêmica devido à 
ativação de receptores alfa-1. No entanto, os efeitos da epinefrina variam consideravelmente de acordo 
com o leito vascular considerado, pelo fato de esse transmissor também ativar receptores beta-2, 
relacionados à vasodilatação. Assim:
•	 Na maioria dos leitos vasculares, os receptores alfa-1 são mais abundantes do que os beta-2 e, 
portanto, predomina a vasoconstrição. Isso pode ser percebido pelo aumento da pressão arterial 
sistêmica e pela vasoconstrição pronunciada da pele e das mucosas.
•	 Nos vasos que irrigam a musculatura esquelética, há predomínio de receptores beta-2 e, portanto, 
ocorre vasodilatação. Esse efeito leva ao aumento da quantidade de sangue que irriga o tecido, 
o que é importante do ponto de vista fisiológico para o estabelecimento das reações clássicas de 
luta e fuga que dependem de uma maior eficiência do músculo voluntário.
Na maioria dos leitos vasculares, a vasoconstrição mediada pela administração sistêmica de 
norepinefrina é mais intensa do que a promovida por uma dose equivalente de epinefrina. Isso ocorre 
porque a norepinefrina praticamente não ativa receptores beta-2 e, portanto, não ocorre vasodilatação. 
Como consequência dessa intensa vasoconstrição, ocorre bradicardia reflexa decorrente da ativação de 
barorreceptores e do sistema nervoso parassimpático (via nervo vago, que inerva praticamente todos 
os orgãos abaixo do pescoço), que predomina sobre os efeitos da ativação do receptor beta-1 cardíaco.
É importante ressaltar que a administração de norepinefrina a um coração isolado e acoplado a 
fisiógrafo leva ao aumento do trabalho cardíaco de maneira semelhante ao observado com o uso de 
epinefrina, pois, nesse caso, a resposta vascular está ausente.
95
FARMACOLOGIA
Em resumo, podemos generalizar os efeitos da epinefrina e da norepinefrina sobre o sistema 
cardiovascular da seguinte maneira: a epinefrina promove aumento da pressão arterial sistêmica e 
do trabalho cardíaco, com vasodilação muscular esquelética concomitante, e a norepinefrina promove 
vasoconstrição, de maneira mais intensa do que a epinefrina, e bradicardia reflexa, como consequência 
da ativação dos barorreceptores.
Seguindo o mesmo racional, podemos deduzir que os efeitos desses dois transmissores sobre a árvore 
brônquica também são diferentes: enquanto a epinefrina promove broncodilatação, pela ativação dos 
adrenoceptores beta-2presentes na musculatura lisa dos brônquios, a norepinefrina não é capaz de 
promover esse efeito, por praticamente não exercer ação sobre esse receptor.
3.2.3 Simpatomiméticos de ação direta: catecolaminas sintéticas
A maioria dos agonistas disponíveis comercialmente consistem em análogos estruturais da 
epinefrina ou da norepinefrina que recebem a designação comum de monoaminas simpatomiméticas. 
A dobutamina e o isoproterenol são monoaminas simpatomiméticas que conservam, em sua estrutura 
química, o anel catecol. São, portanto, denominadas catecolaminas sintéticas.
As catecolaminas sintéticas apresentam substituições no anel benzeno do grupo catecol, o que 
gera diferentes afinidades desses fármacos pelos subtipos de adrenoceptores alfa e beta e culmina em 
diferentes respostas finais nos tecidos. Nesse aspecto, a dobutamina é um agonista seletivo beta-1 e o 
isoproterenol é um agonista beta não seletivo (ativa beta-1 e beta-2) (veja a figura a seguir).
 Observação
O isoproterenol também é conhecido como isoprenalina.
HO HO
OH
H
N
H
N
OH
HO HO
Dobutamina Isoproterenol
Figura 34 – Estrutura química das catecolaminas sintéticas
As catecolaminas sintéticas apresentam uma série de vantagens terapêuticas em relação 
às endógenas, sendo as principais: (a) o aumento da biodisponibilidade; (b) a possibilidade de 
administração por via oral; (c) a ação prolongada; e (d) a maior seletividade do fármaco por subtipos 
específicos de adrenoceptores.
Na prática, algumas situações terapêuticas que requerem uma resposta mais pontual, direcionada, 
são tratadas com sucesso utilizando-se os agentes sintéticos, mais seletivos (um exemplo é o tratamento 
da insuficiência cardíaca aguda pela dobutamina). Outras situações mais complexas, que envolvem mais 
96
Unidade II
de um sistema receptor, são tratadas mais efetivamente com agentes não seletivos (como a reversão do 
choque anafilático pela epinefrina).
A dobutamina é um agonista beta-1 seletivo utilizado no suporte inotrópico de condições em que 
se deseja aumentar especificamente a força de contração do coração – por exemplo, na insuficiência 
cardíaca aguda. O aumento da força de contração cardíaca, nesse caso, muitas vezes é suficiente para 
que haja reversão do quadro. Esse fármaco não altera significativamente a fisiologia da vasculatura: a 
alteração da pressão arterial é sutil e ocorre por mecanismos indiretos, já que praticamente não ocorre 
ativação dos adrenoceptores que modulam a atividade contrátil dos vasos (alfa-1 e beta-2).
Em comparação, a epinefrina, que não é seletiva, pois ativa significativamente os subtipos alfa-1, alfa-2, 
beta-1 e beta-2, é um fármaco essencial na reversão do choque anafilático. Essa condição, decorrente 
de uma reação alérgica grave e potencialmente fatal, é caracterizada por vasodilatação, diminuição do 
trabalho cardíaco e fechamento das vias aéreas. A epinefrina é capaz de promover o aumento do trabalho 
cardíaco (por ativação de beta-1), o aumento da pressão arterial sistêmica (resultado do balanço entre a 
ativação de alfa-1 e beta-2 nos diferentes leitos vasculares) e a dilatação dos brônquios (por ativação de 
beta-2).
A outra catecolamina sintética é o isoproterenol, que apresenta atividade agonista beta não 
seletiva, ou seja, ativa tanto os receptores beta-1 quanto os beta-2. Esse fármaco é usado no 
tratamento das arritmias cardíacas (por ativar beta-1) e dos broncoespasmos (por ativar beta-2), e 
também teve importante papel na farmacologia experimental, por participar da caracterização dos 
subtipos de receptores adrenérgicos em uma época em que as ferramentas de biologia molecular 
ainda eram incipientes. Foi a partir da comparação entre as ações da epinefrina, da norepinefrina e do 
isoproterenol em diferentes tecidos, que expressam diferentes sistemas receptores, que se estabeleceu 
a seguinte relação:
• alfa-1 e alfa-2: afinidade da epinefrina ≥ norepinepinefrina >> isoproterenol
• beta-1: afinidade do isoproterenol > epinefrina = norepinefrina
• beta-2: afinidade do isoproterenol > epinefrina >> norepinefrina
Essa conclusão foi possível porque se observou que algumas ações induzidas pelo isoproterenol 
e pela epinefrina também foram induzidas pela norepinefrina, enquanto outras ações foram 
induzidas pelos dois transmissores endógenos, mas não pelo isoproterenol. 
A norepinefrina, por exemplo, tem relativamente pouca capacidade de aumentar o fluxo de ar nos 
brônquios, visto que os receptores presentes na musculatura lisa desse órgão são, em grande parte, do 
subtipo beta-2; já o isoproterenol e a epinefrina são potentes broncodilatadores. Por sua vez, tanto a 
norepinefrina quanto a epinefrina são capazes de promover vasoconstrição cutânea, pois esses vasos 
expressam, quase que exclusivamente, receptores alfa-1. Por esse motivo, o isoproterenol exerce pouco 
ou nenhum efeito sobre esse parâmetro.
97
FARMACOLOGIA
3.2.4 Simpatomiméticos de ação direta: outras monoaminas
Compostos que não apresentam os grupos catecol em sua estrutura têm meias-vidas mais longas do que 
as catecolaminas, pois, ao contrário destas, não são inativados pela COMT e são maus substratos para a MAO. 
Além disso, em geral, são mais lipossolúveis do que as catecolaminas e, portanto, penetram o sistema nervoso 
central (atravessam a barreira hematoencefálica), o que não é observado em relação às catecolaminas.
A partir de agora, serão apresentados os principais fármacos simpatomiméticos diretos não 
catecolaminas, e seus usos serão discutidos de acordo com a seletividade para os diferentes subtipos 
de adrenoceptores.
A oximetazolina é um agonista alfa não seletivo, que ativa tanto alfa-1 quanto alfa-2. É usada 
topicamente (gotas) como descongestionante nasal e para alívio da vermelhidão dos olhos. Esses 
efeitos são decorrentes da ativação de alfa-1 nos vasos da mucosa e da conjuntiva, o que reduz o 
fluxo sanguíneo e diminui a congestão. Os principais efeitos adversos são: congestão rebote, no uso 
prolongado (secundária à vasodilatação observada após o término das ações do fármaco), e efeitos 
centrais (cefaleia, sono agitado e nervosismo).
A fenilefrina apresenta maior seletividade pelos adrenoceptores alfa-1 e, portanto, é um agonista 
seletivo alfa-1 com efeito vasoconstritor, causando, assim, aumento das pressões sistólica e diastólica. 
Do ponto de vista químico, difere da epinefrina somente pela ausência de um grupamento hidroxila na 
posição 4 do anel benzeno, e essa alteração é suficiente para praticamente abolir sua ação em receptores beta.
A fenilefrina induz bradicardia reflexa quando administrada por via parenteral ou quando as doses 
administradas topicamente são muito elevadas. É aplicada por via tópica na mucosa nasal por promover 
efeito descongestionante, e no olho para promover midríase (dilatação da pupila), como resultado 
da contração da musculatura radial da íris. A administração parenteral promove aumento da pressão 
arterial em casos de hipotensão grave.
Doses elevadas de fenilefrina podem causar cefaleia hipertensiva, hipertensão arterial sistêmica e 
até mesmo necrose da mucosa no local da aplicação, devido à intensa vasoconstrição.
Outro exemplo de agonistas alfa-1 seletivos são a nafazolina (usada como descongestionante nasal) 
e a metoxamina (usada no tratamento dos estados hipotensivos).
Os agonistas beta-2 (salbutamol, fenoterol, formoterol, pirbuterol e terbutalina) são utilizados para 
promover broncodilatação em pacientes asmáticos ou com outras afecções respiratórias, e também na 
prevenção do parto prematuro, pois promovem relaxamento uterino (o agente mais utilizado para essa 
finalidade é a terbutalina).
A seletividade desses agentes pelos adrenoceptores beta-2 não é absoluta, e a administração de doses 
mais elevadas causa taquicardia, devido à ativação de beta-1 no coração. Para diminuir a probabilidade 
de ocorrer esse efeito adverso, geralmente esses agentes são administrados por via inalatória, o que 
possibilita o uso de doses menores, poiso fármaco é administrado próximo ao local de ação (brônquios).
98
Unidade II
Um efeito adverso bastante frequente é o desenvolvimento de tremores, devido à ativação de beta-2 
presente nas células musculares esqueléticas. Com o uso prolongado, é comum se desenvolver tolerância 
a esse efeito. Outros efeitos adversos incluem intranquilidade, apreensão e ansiedade.
Os agonistas beta-2 administrados por via inalatória devem ser usados com cautela, pois foram 
registradas mortes devido ao uso excessivo dessa medicação, em razão de seus efeitos cardíacos.
3.2.5 Simpatomiméticos de ação indireta ou mista
As anfetaminas exercem ação estimulatória sobre o sistema nervoso central e são usadas 
para promover o controle do apetite nas dietas de emagrecimento (femproporex e anfepramona) e 
também no tratamento do transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (ritalina). Outro uso, não 
regulamentado, visa a manutenção do estado de vigília – é relativamente comum o uso de anfetaminas 
por caminhoneiros (o chamado “rebite”), para que consigam dirigir por mais horas, e o MDMA, também 
conhecido como “ecstasy”, como droga de abuso.
O mecanismo de ação das anfetaminas envolve o estímulo da liberação de aminas biogênicas 
(norepinefrina, dopamina e serotonina) no sistema nervoso central. O efeito de alerta e a diminuição 
do apetite são consequência do aumento da liberação de norepinefrina no sistema nervoso central; as 
alterações locomotoras e o comportamento estereotipado são decorrentes do aumento da liberação de 
dopamina; os distúrbios da percepção e o comportamento psicótico são observados em doses mais altas 
em consequência do aumento da liberação de serotonina.
Embora sejam fármacos de ação central, alguns de seus efeitos adversos são decorrentes do 
aumento da liberação de norepinefrina pelos nervos do sistema nervoso simpático. Assim, é comum 
a presença de taquicardia, aumento da pressão arterial e até mesmo hemorragia intracraniana em 
decorrência do uso de anfetaminas.
As anfetaminas, mais especificamente a anfepramona e o femproporex, eram utilizadas como 
agentes anorexígenos para auxiliar o emagrecimento até o ano de 2011, quando seu uso foi proibido 
para esse fim pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).
A decisão da Anvisa se baseou nos seguintes fatos: até 2007, o Brasil era o maior usuário do 
mundo de anfetaminas para esse fim, uso este que está relacionado ao desenvolvimento de distúrbios 
cardiovasculares e neurológicos, como a dependência, a ansiedade e a depressão. No entanto, um 
projeto de lei que visa ao retorno da comercialização das anfetaminas para fins de emagrecimento 
(PL n. 2.431/11) foi aprovado pela câmara dos deputados em 2017.
A Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome Metabólica e a Sociedade 
Brasileira de Endocrinologia e Metabologia se posicionaram favoravelmente à liberação. Por outro 
lado, organizações como a Anvisa e o Instituto de Defesa do Consumidor se posicionaram de maneira 
contrária à decisão.
99
FARMACOLOGIA
A efedrina é um agonista não seletivo que ativa tanto os receptores alfa quanto os receptores 
beta. Além disso, aumenta a liberação de norepinefrina nos neurônios simpáticos. Por esse motivo, 
é considerada um simpatomimético de ação mista. Ela aumenta a atividade cardíaca e promove 
vasoconstrição, além de broncodilatação e retenção urinária. Devido à grande exacerbação simpática 
que causa, atualmente seu uso terapêutico é muito restrito. Por apresentar efeito anorexígeno, é utilizada 
para promover o emagrecimento, embora esse uso não seja regulamentado.
Mais utilizada na atualidade é a pseudoefedrina, que também aumenta a liberação de norepinefrina 
pelo nervo simpático, porém apresenta fraca atividade alfa e beta. Promove constrição dos vasos 
da mucosa e, por esse motivo, é usada como descongestionante nasal por via oral, geralmente em 
combinação com analgésicos e anti-histamínicos. Os efeitos adversos (ansiedade, hiperatividade, 
taquicardia, aumento da pressão arterial, retenção urinária, tremores etc.) são o motivo pelo qual o uso 
desse fármaco não deve ser prolongado por mais de uma semana.
A ioimbina, embora seja um antagonista seletivo dos adrenoceptores alfa-2, apresenta efeito 
simpatomimético. Isso acontece porque, ao promover bloqueio alfa-2 em estruturas do sistema nervoso 
central que participam da neurotransmissão simpática, o fármaco impede a inibição desencadeada por 
esse receptor e, como consequência, ocorre aumento do tônus simpático. Seu uso não é regulamentado, 
porém é comercializado como suplemento alimentar para tratar a impotência sexual. A ioimbina não 
deve ser utilizada quando há alteração do sistema nervoso central ou cardiovascular, porque é um 
estimulante dessas estruturas.
3.2.6 Simpatolíticos de ação direta
Os simpatolíticos de ação direta são os antagonistas adrenérgicos. Esses fármacos ligam-se 
aos adrenoceptores de maneira reversível ou irreversível e, assim, evitam sua ativação pelas 
catecolaminas endógenas.
Da mesma maneira que observado em relação aos agonistas, os antagonistas adrenérgicos 
também apresentam diferentes seletividades pelos subtipos de adrenoceptores, o que direciona 
seu uso terapêutico.
Os antagonistas alfa não seletivos bloqueiam tanto alfa-1 quanto alfa-2 e, por esse motivo, apresentam 
uso terapêutico limitado. Isso ocorre por conta dos seus efeitos cardiovasculares: o bloqueio alfa-1 promove 
vasodilatação, enquanto o bloqueio alfa-2 promove aumento do tônus simpático, o que causa aumento do 
trabalho cardíaco. Portanto podemos dizer que esses fármacos apresentam ação simpatolítica sobre os vasos 
e simpatomimética sobre o coração (veja a figura a seguir).
 Lembrete
A norepinefrina promove a inibição da sua própria liberação pela 
ativação de alfa-2 no neurônio simpático.
100
Unidade II
Músculo 
cardíaco
Músculo 
cardíaco
Músculo liso 
vascular
Músculo liso 
vascular
β1 β1α1 α1
α2 α2
NE NE
NE
A) B)
NE
- -
Figura 35 – Efeito dos antagonistas alfa não seletivos (barras vermelhas) sobre o músculo cardíaco 
e sobre a pressão arterial. No painel A, a ação da norepinefrina (NE) na ausência desses antagonistas 
é demonstrada sobre os adrenoceptores alfa-1 (α1) dos vasos, alfa-2 (α2) do neurônio pré-sináptico 
e beta-1 (β1) cardíacos. Na presença do antagonista (B), observa-se o aumento da liberação 
de norepinefrina, devido ao bloqueio de alfa-2 pré-sináptico, com consequente aumento 
do trabalho cardíaco via ativação de beta-1, e o bloqueio de alfa-1 nos vasos, 
o que impede o aumento da pressão arterial
A fenoxibenzamina liga-se de maneira covalente aos adrenoceptores alfa-1 e alfa-2 e, portanto, é 
considerada um antagonista não competitivo. A fentolamina, por sua vez, é um antagonista competitivo, 
ou seja, promove bloqueio reversível do sítio de ligação do receptor. Esses dois fármacos são usados 
principalmente no tratamento do feocromocitoma, um tumor da glândula suprarrenal caracterizado 
pelo aumento da secreção de catecolaminas endógenas, pois promovem reversão da epinefrina, ou seja, 
inibem a vasoconstrição mediada por esse transmissor (por bloqueio alfa-1), sem que haja alteração na 
função cardíaca.
Os antagonistas seletivos alfa-1 são bloqueadores competitivos que apresentam, como principais 
efeitos, a diminuição da pressão arterial e o relaxamento da musculatura lisa de alguns órgãos. Dentro 
dessa classe, a prazosina, a terazosina e a doxazosina são utilizados no tratamento da hipertensão arterial, 
enquanto a tansulosina e a alfuzosina são indicadas no tratamento da hipertrofia prostática benigna.
Esses agentes não são a primeira escolha no tratamento da hipertensão arterial, por apresentarem 
muitos efeitos adversos, que incluem tontura, falta de energia, congestão nasal, cefaleia, sonolência 
e hipotensão ortostática – essa última causada principalmente em decorrência da administração de 
primeira dose (“efeito de primeira dose”).
Em relação ao tratamento da hipertrofia prostáticabenigna, a tansulosina é um dos fármacos de 
escolha por possuir maior afinidade pelo subtipo de receptor alfa-1A, que predomina na musculatura 
101
FARMACOLOGIA
lisa da próstata. O bloqueio desse receptor leva ao relaxamento das células musculares lisas do órgão, 
com consequente diminuição do volume prostático.
Os antagonistas beta, ou betabloqueadores, são a classe de simpatolíticos de ação direta mais 
importantes do ponto de vista terapêutico. São utilizados no tratamento de uma série de condições, que 
incluem as arritmias cardíacas (pois são bradicardizantes), a hipertensão arterial sistêmica (pois ocorre 
diminuição da pressão arterial em decorrência da bradicardia), a angina pectoris (diminuem o consumo de 
oxigênio pelo músculo cardíaco), o glaucoma (pois causam diminuição da síntese de humor aquoso pelo 
olho), o hipertireoidismo (pois promovem normalização da atividade cardíaca) e a profilaxia da enxaqueca.
Os betabloqueadores não seletivos estão relacionados à incidência de uma gama de efeitos adversos 
e contraindicações decorrentes do bloqueio de beta-2, como broncoconstrição e hipoglicemia. Os 
betabloqueadores cardiosseletivos apresentam maior afinidade por beta-1 e são uma das classes mais 
prescritas para o controle de diversas condições cardiovasculares. Esses fármacos também apresentam 
diferenças quanto à atividade simpaticomimética intrínseca, aos efeitos sobre o sistema nervoso central 
e aos aspectos farmacocinéticos (veja a figura a seguir).
Isoproterenol Pindolol Propranolol Atenolol
Receptores
Beta Beta Beta
Agonista Agonista 
parcial
Antagonista Antagonista
Seletividade
Receptores Receptores
Inibição das respostas
Figura 36 – Comparação entre os efeitos do isoproterenol (agonista total beta não seletivo), 
do pindolol (agonista parcial beta não seletivo), do propranolol (antagonista beta não seletivo) 
e do atenolol (antagonista beta-‘1 seletivo) sobre o coração e o pulmão
Fonte: Lüllmann e Jürgen (2000, p. 95).
102
Unidade II
O propranolol é o protótipo dos betabloqueadores não seletivos. Esse fármaco bloqueia os 
receptores beta-1 e beta-2 com mesma afinidade. As ações mediadas pelo propranolol são as seguintes:
•	 No coração, observa-se efeito cronotrópico e inotrópico negativos (diminuição da força e da 
frequência de contração cardíaca), que pode resultar em bradicardia. A diminuição do débito 
cardíaco, do trabalho e do consumo de oxigênio são úteis no tratamento da angina e das arritmias 
supraventriculares. Em doses mais elevadas, o propranolol pode causar efeito estabilizador de 
membrana no coração, mas esse efeito é insignificante se o fármaco é administrado na faixa 
terapêutica e melhor observado em ensaios de contração de coração isolado acoplado a fisiógrafo.
•	 No sistema vascular, ocorre diminuição da pressão arterial sistêmica. Esse efeito é secundário 
à diminuição do trabalho cardíaco, à diminuição da secreção de renina pelos rins (devido ao 
bloqueio de beta-1 nesses órgãos) e à regulação dos barorreceptores (esse último, por mecanismos 
ainda desconhecidos). No entanto, nos vasos periféricos, observa-se vasoconstrição, que se traduz 
em palidez cutânea e na diminuição da temperatura da superfície. Isso ocorre principalmente 
devido ao bloqueio beta-2 nesses vasos e à diminuição do fluxo sanguíneo para a pele e para 
as mucosas em decorrência da diminuição da pressão arterial. Não ocorre hipotensão postural, 
pois os receptores alfa-1, que controlam a resistência vascular, não são afetados. No entanto, é 
necessário que a retirada da medicação seja gradual (“desmame”), a fim de se evitar um quadro 
de hipertensão de rebote.
•	 No sistema respiratório, ocorre broncoconstrição, por conta do bloqueio dos receptores beta-2 na 
árvore brônquica. Isso pode precipitar uma crise respiratória. Por esse motivo, os betabloqueadores, 
em particular os não seletivos, são contraindicados para os pacientes com afecções respiratórias, 
como a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e a asma.
•	 Nos rins, a diminuição da pressão arterial promove redução na perfusão renal, o que causa 
aumento na retenção de íons sódio. Como resultado, essa resposta compensatória tende a elevar 
a pressão arterial, motivo pelo qual é comum a associação entre betabloqueadores e diuréticos no 
tratamento da hipertensão arterial.
•	 Em relação ao metabolismo da glicose, ocorre diminuição da glicogenólise no fígado e na 
musculatura esquelética e diminuição da secreção de glucagon pelo pâncreas. Por isso, se 
for administrado propranolol a um paciente com diabetes melito do tipo 1, é necessário 
monitorar cuidadosamente a glicemia, pois pode ocorrer hipoglicemia acentuada depois da 
injeção de insulina.
•	 Outros efeitos metabólicos incluem o aumento dos triglicérides e a diminuição do HDL, o que 
deve ser considerado no tratamento de pacientes hipertensos com dislipidemias.
•	 Por interação com o sistema nervoso central, pode ocorrer depressão, diminuição da libido, 
letargia, fadiga, fraqueza, distúrbios visuais, alucinações, perda de memória de curta duração, 
fragilidade emocional, sonhos intensos e insônia.
103
FARMACOLOGIA
Outros exemplos de betabloqueadores não seletivos são o timolol e o nadolol. Eles são mais 
potentes que o propranolol, ou seja, a dose necessária para que esses efeitos sejam notados é menor 
do que a de propranolol.
Os betabloqueadores seletivos beta-1 (atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol, nebivolol e 
esmolol) foram desenvolvidos a partir da modificação da molécula do propranolol, a fim de eliminar 
o efeito broncoconstritor indesejado do propranolol em pacientes asmáticos, decorrente do bloqueio 
beta-2. No entanto, a cardiosseletividade é perdida em doses mais elevadas, o que também contraindica 
seu uso por pacientes com afecções respiratórias graves.
Os betabloqueadores com atividade simpatomimética intrínseca (acebutolol e pindolol) não 
são antagonistas, mas sim agonistas parciais dos adrenoceptores beta-1 e beta-2. Estes, por serem 
parciais, ativam os receptores beta, mas não são capazes de desencadear uma resposta máxima. Por esse 
motivo, eles inibem a ação das catecolaminas endógenas, que apresentam maior eficácia. O resultado 
é um efeito bem diminuído na frequência e no débito cardíaco se comparado ao efeito dos outros 
betabloqueadores, efeito útil no tratamento de pacientes hipertensos que já apresentam bradicardia 
moderada. Além disso, esses fármacos causam menos distúrbios no metabolismo da glicose, o que é 
importante para o tratamento de hipertensos diabéticos.
O labetalol e o carvedilol são betabloqueadores com atividade antagonista dos adrenoceptores 
alfa-1, o que impede a vasoconstrição periférica causada pelo bloqueio de beta-2 nos vasos. Além disso, 
não alteram significativamente o metabolismo da glicose.
 Saiba mais
O uso dos betabloqueadores na hipertensão é discutido em:
NOGUEIRA-SILVA, L. et al. Cochrane Corner: eficácia anti-hipertensora 
dos betabloqueadores seletivos beta-1 na hipertensão essencial. Revista 
Portuguesa de Cardiologia, v. 36, n. 5, 2017.
3.2.7 Simpatolíticos de ação indireta/mista
A metildopa é um simpatolítico de ação central, usado como anti-hipertensivo. A metildopa é 
metabolizada para alfa-metilnorepinefrina, um “falso neurotransmissor” que ativa receptores alfa-2 no sistema 
nervoso central e, assim, diminui o tônus simpático. É utilizado no tratamento da hipertensão em gestantes.
A metiltirosina é um fármaco utilizado no tratamento do feocromocitoma. Inibe a tirosina 
hidroxilase, responsável por converter a tirosina em dopa e, assim, diminui a quantidade de 
norepinefrina sintetizada pelo nervo autonômico simpático e pela medula da suprarrenal (ver tópico 
Neurotransmissores autonômicos: biossíntese e biotransformação para mais informações sobre a 
biossíntese de norepinefrina).
104
Unidade II
A reserpina e a guanetidina são fármacos de utilização experimental que atuam em diferentes 
etapas da neurotransmissão noradrenérgica. Essas substânciaspromovem a inibição do transporte de 
norepinefrina do citoplasma para as vesículas de armazenamento (reserpina) e a sua liberação nas 
sinapses (guanetidina). Como consequência, observa-se a depleção gradual da norepinefrina nos 
terminais nervosos, exceto naqueles localizados no SNC.
A clonidina, embora seja um agonista seletivo alfa-2, apresenta efeitos simpatolíticos. Ao ativar os 
receptores alfa-2 presentes no sistema nervoso central (centros vasomotores), ocorre inibição do tônus 
simpático, o que resulta em diminuição da pressão arterial. É utilizada no tratamento da pressão arterial 
resistente e também para minimizar os sintomas que acompanham a retirada dos opiáceos, do cigarro 
ou dos benzodiazepínicos. Os efeitos adversos mais comuns incluem letargia, sedação, constipação e 
xerostomia, o que explica por que não são utilizados como primeira escolha no tratamento da hipertensão.
4 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO, DO GÂNGLIO E 
DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
4.1 Farmacologia do sistema nervoso parassimpático
Assim como os fármacos que atuam sobre o sistema nervoso simpático, os fármacos que atuam sobre 
o parassimpático o fazem por uma ação direta (agonismo ou antagonismo dos receptores colinérgicos 
muscarínicos) ou indireta (atuam em outras etapas da neurotransmissão, por exemplo, impedindo a 
hidrólise da acetilcolina).
Além disso, esses fármacos também podem ser classificados de acordo com a resposta final 
desencadeada: os parassimpatomiméticos promovem estímulo das respostas do sistema nervoso 
parassimpático e os parassimpatolíticos, inibição.
A principal diferença entre os agentes que atuam sobre o sistema nervoso parassimpático, em relação 
aos que atuam sobre o simpático, é a falta de seletividade dos primeiros: até o momento, praticamente 
não existem agentes suficientemente seletivos para cada subtipo de receptor muscarínico, o que limita 
sua utilização terapêutica.
4.1.1 Parassimpatomiméticos de ação direta
Os parassimpatomiméticos de ação direta são os agonistas dos receptores muscarínicos e, de 
acordo com sua estrutura química, podem ser classificados em ésteres da colina de ocorrência natural 
(acetilcolina) ou sintética (metacolina, carbacol e betanecol, por exemplo) e em alcaloides de ocorrência 
natural (muscarina, arecolina e pilocarpina).
A acetilcolina é o transmissor endógeno do sistema nervoso parassimpático, do gânglio autonômico, 
da junção neuromuscular e de algumas estruturas do sistema nervoso central, primariamente relacionadas 
com a memória e a cognição. Portanto as respostas mediadas por esse neurotransmissor ultrapassam 
aquelas dependentes da ativação do sistema nervoso parassimpático.
105
FARMACOLOGIA
As ações muscarínicas e nicotínicas foram caracterizadas com base nos efeitos da acetilcolina (o 
transmissor endógeno), da muscarina (princípio ativo isolado do fungo Amanita muscaria), da atropina 
(isolada da planta Atropa belladonna) e da nicotina (extraída das folhas de tabaco).
Em alguns órgãos efetores, mas não em outros, a administração da muscarina induz ações 
semelhantes às decorrentes da administração de acetilcolina. As ações induzidas pela muscarina foram 
compatíveis com as ações do sistema nervoso parassimpático e os receptores que medeiam essas ações 
foram denominados receptores muscarínicos.
A administração de atropina, previamente à administração de muscarina ou de acetilcolina, foi capaz 
de impedir os efeitos induzidos por esses fármacos no sistema nervoso parassimpático. A atropina, 
portanto, foi caracterizada como um antagonista dos receptores muscarínicos (esse fármaco será 
estudado no tópico Parassimpatolíticos de ação direta).
No entanto, algumas ações da acetilcolina, principalmente aquelas relacionadas com a contração da 
musculatura esquelética, não foram bloqueadas pela atropina e, além disso, foram induzidas pela nicotina 
e bloqueadas especificamente pela d-tubocurarina. A partir dessa observação, deduziu-se que existem dois 
tipos de receptores colinérgicos que medeiam as ações da acetilcolina: os receptores muscarínicos, ativados 
pela acetilcolina e pela muscarina e bloqueados pela atropina, e os receptores nicotínicos, ativados pela 
acetilcolina e pela nicotina e bloqueados pela d-tubocurarina (veja a figura a seguir).
Muscarina
Muscarina
Acetilcolina
Acetilcolina
Nicotina
Nicotina
Baixa afinidade
Baixa afinidade
Alta afinidade
Alta afinidade
B) Receptores nicotínicos
A) Receptores muscarínicos
S
Figura 37 – Atividade da muscarina, da acetilcolina e da nicotina sobre os receptores colinérgicos
Fonte: Clark et al. (2013, p. 50).
106
Unidade II
Conforme já estudado no tópico Subtipos de receptores adrenérgicos e muscarínicos, os 
receptores muscarínicos e nicotínicos são completamente diferentes do ponto de vista estrutural e 
funcional: os muscarínicos são metabotrópicos, acoplados à proteína G, e os receptores nicotínicos 
são ionotrópicos, acoplados a canal iônico.
Os receptores nicotínicos (N) são classificados em dois subtipos. O subtipo Nn predomina nos 
neurônios, enquanto o subtipo Nm está presente no músculo esquelético. Nos dois casos, a ativação 
desses receptores leva à abertura dos canais de sódio, o que desencadeia alteração do potencial de 
membrana e culmina no desencadeamento de potenciais de ação (receptores Nn) ou na contração da 
musculatura esquelética (receptores Nm).
Os receptores muscarínicos (M) medeiam as ações da acetilcolina no sistema nervoso parassimpático 
e no sistema nervoso central (nesse último caso, em conjunto aos receptores nicotínicos Nn). Os subtipos 
envolvidos nas respostas do sistema nervoso parassimpático são o M1, o M2 e o M3.
•	 Os receptores M1 são acoplados à proteína Gq e, no sistema parassimpático, estão relacionados com 
o aumento da secreção de HCl pelas células parietais do estômago, efeito mediado pelo aumento 
do cálcio intracelular e da fosforilação de uma série de proteínas pela PKC. Essa classe de receptores 
também está presente no córtex e no hipocampo, e é importante na fisiopatologia do mal de Alzheimer.
•	 Os receptores M2 são acoplados à proteína Gi e sua ativação leva à inibição da frequência e da 
força cardíaca. Esses efeitos são mediados não só pela diminuição dos níveis intracelulares de AMPc 
e pela redução da condutância dos canais de cálcio do tipo L dos cardiomiócitos, mas também 
pela abertura de canais de potássio sensíveis à acetilcolina (K+ach). O aumento das concentrações 
intracelulares de potássio causa encurtamento da duração do potencial de ação e aumento do 
período refratário nas células cardíacas. Como consequência dos efeitos inotrópico e cronotrópico 
negativos no coração, ocorre diminuição da pressão arterial como um mecanismo compensatório.
•	 Os receptores M3 são acoplados à proteína Gq e são mais amplamente distribuídos pelo organismo 
do que os subtipos M1 e M2. Medeiam a contração da musculatura lisa do tubo digestório, da árvore 
brônquica, da bexiga e da íris (musculatura circular), e a secreção de muco na árvore brônquica, de 
saliva e de suor. As ações de contração da musculatura lisa e de secreção exócrina estão classicamente 
relacionadas com a ativação de receptores acoplados à proteína Gq tanto no sistema parassimpático 
quanto no sistema simpático (veja o tópico Subtipos de receptores adrenérgicos e muscarínicos), 
e esses efeitos dependem da ação do cálcio e também do padrão de fosforilações iniciado pela PKC.
•	 A ativação de M3 no endotélio vascular também é responsável pela vasodilatação mediada pela 
acetilcolina, evento que envolve a secreção de óxido nítrico, um potente vasodilatador, por essas células. 
No entanto, a relevância fisiológica desse mecanismo ainda é incerta, uma vez que a acetilcolina teria 
acesso a esses receptores somente por via plasmática (não existe inervação parassimpática nos vasos), 
e é sabido que sua meia-vida, no plasma, é muito curta, devido à ação da butirilcolinesterase.
A acetilcolina apresenta alta afinidade por todos os subtiposde receptores muscarínicos e nicotínicos. 
Trata-se de um composto polar formado a partir da acetilação de um resíduo de colina e, por esse 
motivo, não é capaz de atravessar a membrana plasmática.
107
FARMACOLOGIA
Ao contrário da epinefrina e da norepinefrina, que podem ser utilizados em uma série de condições 
clínicas, a acetilcolina não tem importância terapêutica devido à inespecificidade de suas ações (pois 
apresenta alta afinidade por todos os subtipos de receptores nicotínicos e muscarínicos) e pela sua rápida 
inativação pelas colinesterases, enzimas que são encontradas sinapses (acetilcolinesterase), nas hemácias 
(colinesterase eritrocitária) e no plasma (butirilcolinesterase). Como consequência, foram sintetizados 
vários derivados na tentativa de obter fármacos com ação mais seletiva (por ativarem preferencialmente 
receptores muscarínicos) e prolongada (por apresentarem resistência à hidrólise pelas colinesterases).
Ensaios em diferentes tecidos e simulações computacionais da relação estrutura-função dos ésteres 
de colina sintéticos mostraram que, de acordo com a modificação realizada na molécula de acetilcolina, 
esses parâmetros são alterados em diferentes graus (veja o quadro a seguir).
Os parassimpatomiméticos com potencial terapêutico são aqueles que apresentam alta seletividade 
pelos receptores muscarínicos, pouca ou nenhuma hidrólise pela acetilcolinesterase e, idealmente 
(mas nem sempre), pouca penetrância no sistema nervoso central. São eles o betanecol, a metacolina 
e o carbacol, que são ésteres sintéticos da colina, e a pilocarpina, um alcaloide de ocorrência natural. 
Os demais fármacos apresentam uso experimental.
Quadro 5 – Relação estrutura-função dos ésteres da colina e dos alcaloides de ocorrência 
natural que atuam sobre os receptores colinérgicos muscarínicos e/ou nicotínicos
Fármaco Fórmula estrutural
Seletividade
Hidrólise pela achE
M N
Acetilcolina
(H3C)3 - 
+
N - CH2 - CH2 - O - 
O
||
C - CH3
++ ++ +++
Metacolina (H3C)3 - 
+
N - CH2 - CH
|
CH3
 - O - 
O
||
C - CH3 ++ + ++
Cabacol
(H3C)3 - 
+
N - CH2 - CH2 - O - 
O
||
C - NH2
++ ++ +
Betanecol (H3C)3 - 
+
N - CH2 - CH
|
CH3
 - O - 
O
||
C - NH2 ++ -- +
Muscarina (H3C)3 - 
+
N - CH2 - 
CH2 — CHOH
 | |
CH CH - CH3
O
++ -- --
Pilocarpina
H3C - N - C - CH2 - CH - CH - C2H5
 | || | |
 HC CH H2C C = O
N O
++ + --
108
Unidade II
Fármaco Fórmula estrutural
Seletividade
Hidrólise pela achE
M N
Arecolina
H2C
|
H2C
N
|
CH3
CH
C - COOCH3
 |
CH2 ++ + --
Nicotina
N N
CH3
-- ++ --
•	 O betanecol estimula a musculatura lisa do trato gastrointestinal e da bexiga e é utilizado no 
tratamento do íleo paralítico e da atonia vesical, por estimular a contração nesses órgãos.
•	 A metacolina é utilizada no diagnóstico da hiper-reatividade brônquica, pois promove 
broncoconstrição, de maneira mais acentuada em asmáticos.
•	 O carbacol, quando aplicado topicamente no olho, promove contração da musculatura circular 
da íris, provocando miose, o que aumenta a drenagem do humor aquoso. Por esse motivo, é 
utilizado no tratamento do glaucoma.
•	 A pilocarpina também é utilizada no tratamento do glaucoma, quando administrada diretamente no 
olho, e suas ações são semelhantes às do carbacol. A administração por via oral é útil no tratamento 
da xerostomia (boca seca, cujo tratamento está sendo substituído pela cevimelina, que apresenta 
menos efeitos adversos). Por se tratar de uma molécula apolar, penetra no sistema nervoso central.
Devido à pouca seletividade diferencial desses fármacos pelos diferentes subtipos de receptores 
muscarínicos, os efeitos adversos são semelhantes entre si e envolvem o aumento do sistema nervoso 
parassimpático, o que limita seu uso terapêutico. Os principais efeitos adversos são: sudorese (lembre-se 
que o aumento da secreção de suor, embora participe do sistema nervoso simpático, é desencadeado pela 
acetilcolina); cólicas abdominais e vômitos (devido ao estímulo do peristaltismo e ao aumento da secreção 
de suco gástrico); dificuldade de acomodação visual (principalmente após administração tópica de colírios 
e secundária à miose, fator que dificulta a acomodação do cristalino); salivação (devido à secreção de 
grandes quantidades de saliva fluida) e cefaleia pulsátil (secundária à queda da pressão arterial).
Os parassimpatomiméticos de ação direta são contraindicados para asmáticos (promovem 
broncoconstrição e aumento da secreção de muco por ativação de M3 no pulmão); indivíduos hipotensos 
(diminuem a pressão arterial pela ativação de M3 do endotélio como consequência da diminuição 
do trabalho cardíaco, o que pode causar insuficiência coronariana secundária à diminuição do fluxo 
sanguíneo para o órgão); pacientes com distúrbios pépticos ácidos (pois aumentam a secreção de HCl 
no estômago) e pacientes com hipertireoidismo (pois podem causar arritmias e fibrilação).
109
FARMACOLOGIA
4.1.2 Parassimpatomiméticos de ação indireta
Os parassimpatomiméticos de ação indireta são os anticolinesterásicos, agentes que inibem a enzima 
acetilcolinesterase. O resultado da inibição dessa enzima é o aumento do tempo de ação da acetilcolina 
na fenda sináptica e, portanto, a exacerbação das ações mediadas por esse neurotransmissor.
Os anticolinesterásicos podem desencadear respostas em todos os receptores colinérgicos do 
organismo (nicotínicos e muscarínicos), tanto nos órgãos-alvo do sistema nervoso parassimpático 
quando na junção neuromuscular e no cérebro. Portanto, seu uso deve ser realizado com cautela em 
relação à dose e à duração do tratamento.
A acetilcolinesterase apresenta dois sítios ativos: o sítio aniônico e o sítio estearásico. Os carbamatos 
são moléculas que se ligam ao resíduo de serina do sítio estearásico da enzima e geram um resíduo de 
carbamil-serina, que é rapidamente hidrolisado, restituindo-se a atividade da enzima. Os organofosforados, 
por sua vez, fosforilam o resíduo de serina do sítio estearásico, de maneira praticamente irreversível. 
Portanto sua ação é prolongada e perdura até que sejam sintetizadas novas enzimas. A grande maioria 
dos agentes usados terapeuticamente são os carbamatos, exatamente pela menor duração da ação, que 
varia de curta a intermediária (veja a figura a seguir).
Acetilcolina
Resposta intracelular 
aumentada
Ecotiofato
Edrofônio 
Neostigmina 
Fisostigmina
Neurônio
Acetato
Colina -
Figura 38 – Mecanismo de ação dos anticolinesterásicos
Fonte: Clark et al. (2013, p. 54).
110
Unidade II
Os principais usos terapêuticos dos anticolinesterásicos são:
•	 Diagnóstico da miastenia gravis: a miastenia gravis é uma doença autoimune causada por 
anticorpos contra o receptor nicotínico muscular (Nm) na placa motora. Como consequência, 
ocorre redução do número de receptores disponíveis para interação com acetilcolina. A administração 
intravenosa do edrofônio, um inibidor da acetilcolinesterase de ação curta (que varia de 
10 a 20 minutos) leva a um rápido aumento da força muscular nos pacientes com a doença, 
que volta a diminuir após o tempo de ação do fármaco. Portanto, se houver melhora na função 
motora após a administração de edrofônio, é fechado o diagnóstico de miastenia gravis.
— Tratamento sintomático da miastenia gravis: para aumentar o tempo de ação da acetilcolina 
na junção neuromuscular e, assim, normalizar a função contrátil do músculo esquelético em 
pacientes com miastenia gravis, são usados anticolineterásicos de ação intermediária, como a 
fisostigmina, a neostigmina, a piridostigmina e o ambetônio.
•	 Tratamento sintomático do mal de Alzheimer: os pacientes com a doença de Alzheimer têm 
deficiência de neurônios colinérgicos no sistema nervoso central, conforme será descrito de 
maneira detalhada no tópico Tratamento da doença de Alzheimer. Essa observação levou ao 
desenvolvimento de anticolinesterásicos para o gerenciamento da perda da função cognitiva. 
A tacrina foi o primeiro disponível