29-Bases Moleculares do Câncer

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Bases Moleculares do Câncer 
Etiopatogenia das neoplasias 
Teoria da origem genética que se baseia 
em: na existência de uma predisposição 
hereditária (alguns tipos de câncer são mais 
frequentes dentro de uma família); presença 
de anormalidades cromossômicas nas células 
neoplásicas; correlação entre falha no 
reparo de DNA e ocorrência de câncer; 
associação entre mutação e carcinogênese. 
Células tumorais se originam de: células 
normais que sofreram alterações no DNA, 
essas células podem ser somáticas 
(mutações adquiridas na vida do indivíduo) 
ou de células germinativas (mutações 
germinativas – hereditárias). Pode ocorrer 
câncer quando há desregulação de 
mecanismos que controlam a expressão 
gênica. 
Mutações: as mutações podem ocorrem 
em células tronco, células progenitoras 
(gametas) e células somáticas (diferenciadas). 
Células mais vulneráveis as mutações: células 
reserva de camadas basais; células em G0 
(fora do ciclo celular, mas que podem ser 
estimuladas a proliferar); células tronco. 
↪Células tronco: 
• Desenvolvimento embrionário: 
➢ Célula totipotentes: são os presentes 
na fase de zigoto e mórula. Podem dar 
origem a qualquer tipo de célula 
➢ Células pluripotentes: presentes no 
blastocisto. Possuem um certo grau de 
diferenciação. 
➢ Células multipotentes: folhetos 
embrionários. Célula tronco em adulto. 
 
Relação entre mutação, oncogene e pronto-
oncogene 
Nas células normais tem sequencias de 
genes que são chamado de pro-oncogene, 
que podem sofrer mutações e se 
transformarem em oncogenes. A célula 
mutada irá entrar no ciclo celular e não sairá 
mais dele, se proliferando indefinidamente 
sem necessidade de estimulo para essa 
proliferação. 
Expressão gênica 
Exons: é a parte do DNA que é transcrito 
Mutação 
Ocorre em recorrência a exposição da 
célula a mutágenos ambientais (químicos, 
físicos, biológicos), ou como consequência 
do metabolismo normal (produção de 
radicais livres), ou por erros espontâneos na 
proliferação da célula. 
Mutações sucessivas do mesmo gene gera 
malignidade de uma neoplasia. 
Patogenia do câncer 
A patogenia está relacionada com alterações 
no genoma da célula. 
Princípios fundamentais da patogenia do 
câncer: 
↪Danos ao DNA causados por agentes 
químicos, físicos ou biológicos (ambientais. 
Também danos causados por mutações 
espontâneas. 
↪Tumor monoclonal: um tumor é formado 
pela expansão clonal de uma única célula 
precursora onde ocorreu a mutação, isto é, 
basta uma célula perder o controle na 
proliferação celular para gerar câncer no 
indivíduo. 
Quatro classes de genes reguladores são os 
principais alvos das mutações relacionadas ao 
câncer: 
↪Protooncogeneses promotores de 
proliferação celular 
↪Genes supressores da proliferação celular 
(supressores de tumores) 
↪Gene que regulam a apoptose 
↪Genes envolvidos no reparo do DNA: 
afetam a capacidade de reparo de danos 
não letais em outros genes, incluindo os 
protooncogenes, genes supressores 
tumorais e genes que regulam a apoptose. 
Ao ter mutação nesses genes, essas células 
se tornam muito mais predispostas a terem 
outras mutações. 
Características das células transformadas 
↪Geração autônoma de sinais mutagênicos: 
ela se autoestimula a sofrer proliferação e 
novas mutações 
↪Insensibilidade a sinais anti-crescimento 
exógenos (anti-proliferação) 
↪Resistência a apoptose 
↪Potencial de replicação ilimitado (células 
imortais) 
↪Diferenciação bloqueada: não conseguem 
se diferenciar em nenhum tipo celular, 
quanto mais maligna a neoplasia, menor a 
capacidade de se proliferar. 
↪Habilidade de manter angiogênese 
↪Resistência a baixa oxigenação dos tecidos 
↪Capacidade de invadir tecidos adjacentes 
↪Potencial de formar metástases 
 
 
Oncogenes e protooncogenes 
Oncogenes: são derivados de 
protooncogenes que são genes que 
normalmente tem função de regular o 
crescimento (proliferação) e a diferenciação 
das células 
Protooncogenes → mutação → oncogene 
Transdução de sinais: as tirosino-quinase 
estão na membrana da célula, e há diversas 
vias de sinalização na célula que depende da 
ativação da tirosino-quinase. Um fator de 
proliferação que se liga a receptores da 
membrana que ativam vias de sinalização 
citoplasmática que vão ativar fatores de 
transcrição no núcleo da célula. 
Oncogenes e teoria do vírus ladrão: o vírus 
não precisa da tirosino-quinase. O retrovírus 
infecta uma célula, libera seu RNA viral, e a 
partir da transcriptase reversa decodifica o 
DNA viral que se insere no DNA da célula e 
será traduzido em proteínas virais. Na teoria 
do vírus ladrão, ao infectar da célula do 
hospedeiro o DNA do vírus se insere no 
DNA próximo a um protooncogen celular, 
de maneira como quando vai produzir seu 
material genética acaba carregando uma 
sequência do protooncogenes celular, e 
quando ele infecta a celula do hospedeiro 
novamente ele leva esse protooncogenes 
celular. 
Mecanismos pelos quais um oncogene é 
capaz de promover proliferação 
(crescimento) celular: 
↪Aumento da produção de fatores do 
crescimento: produção de excesso de fator 
de crescimento que fica continuamente 
estimulando os receptores pra proliferação 
celular. 
↪Aumento dos receptores do fator de 
crescimento: o oncogênese produz uma 
proteína que irá atuar como receptor de 
membrana da célula 
↪Mutações do transdutor: o oncogene pas 
produz um excesso de transdutores 
mutados que serão inseridos junto ao 
receptor do fator de proliferação, como eles 
são mutados eles não são inativados. 
↪Fatores de transcrição mutantes: 
receptores do fator de crescimento que se 
inserem na membrana, e como eles são 
mutantes eles nem precisam da ligação do 
fator d crescimento, e só pelo fato de 
estarem na membrana já estão ativando os 
transdutores e desencadeando mensagens 
para o núcleo para a célula sofrer mitose. 
Mecanismos de ativação dos oncogenes: 
tipos de mutação no protooncogene que 
origina o oncogene. 
↪Tipos de mutação: mutações pontuais 
(apenas um par de base mutado e já 
determina mutação na célula), deleções, 
inserção viral e translocação cromossômica. 
Genes supressores da proliferação de 
tumores 
O gene Rb é o mais estudado, o qual é 
associado ao retinoblastoma e é responsável 
pelo controle das ciclinas. 
Retinoblastoma: neoplasia que se forma na 
retina, podendo ser hereditária (tem mais 
chance de desenvolver outros sarcomas) ou 
mutação após o nascimento. A luz não 
passa pela retina, então a pupila dilata. 
Ciclinas: controla a passagem das fases da 
mitose (G1 → S → G2 → Mitose). Estimulam 
a divisão e ordenam as mudanças de fase 
do ciclo celular. 
Gene Rb: existem genes que codificam 
proteínas que inibem proliferação celular 
(P53, etc) e que promovem a proliferação 
celular. Os genes que inibem estimulam a 
inibição das cilcinas, e os outros ativam as 
ciclinas. Isto é, as ciclinas atuam na 
fosforilação (ativação) da proteína Rb. O 
gene Rb é acoplado ao fator E2F que é 
uma proteína a que ativa a transcrição de 
genes. 
↪Quando as habilidades da proteína Rb de 
se ligar ao E2F é prejudicada por 
mutação/vírus, o controle da mitose acaba e 
as células proliferam sem controle. A 
molécula da Rb mutante não se “encaixa” na 
molécula E2F, que fica “livre” para ativar a 
transcrição de genes que regulam a 
proliferação celular. 
Genes reguladores da apoptose 
P53 é conhecido como proteína guardiã do 
genoma, pois quando há lesão celular vai 
ocorrer ativação do gene da P53 que irá 
sintetizar a P53 que regula a transcrição de 
alguns genes alvos, como a P21 (inibidor de 
ciclina) e o GADD45 (codifica enzimas de 
reparo do DNA). A ciclina para o ciclo e as 
enzimas de reparo do DNA fazem o reparo 
da célula. Caso as proteínas não consigam 
fazer o reparo do DNA, a célula falha e 
entra em apoptose, pois a P53 ativa a 
apoptose. 
Quando há mutaçãoda P53, não vai ser 
ativado o P53 e não vai interromper o ciclo 
celular e nem o reparo do DNA, então essas 
células mutantes poderão proliferar 
livremente. 
Genes de reparo do DNA 
Mutações afetam a capacidade de reparo de 
danos não letais em outros genes, incluindo 
os protoncogenes, genes supressores 
tumorais e genes que regula a apotose. 
Dímeros de timina: mutação nas enzimas 
formando dímeros de timina como resultado 
a exposição a radiação UV.