Neoplasia: mecanismos carcinogênicos e de metástase

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Quatro classes de genes reguladores normais: proto-
oncogenes promotores de crescimento, genes 
supressores de tumor inibidores do crescimento, genes 
que regulam a morte celular programada (isto é, 
apoptose) e genes envolvidos no reparo do DNA são os 
principais alvos do dano genético. 
Os oncogenes, em sua maioria, são versões mutadas ou 
superexpressores de genes celulares normais, os quais 
são chamados de proto-oncogenes. Eles são considerados 
dominantes pois a mutação de um único alelo pode levar 
à transformação celular. 
Os genes supressores de tumor são genes que 
normalmente impedem o crescimento descontrolado e, 
quando sofrem mutação ou se perdem de uma célula, 
permitem o desenvolvimento de fenótipo transformado. 
Os genes que regulam a apoptose e o reparo do DNA 
podem agir como proto-oncogenes (a perda de uma cópia 
é suficiente) ou genes supressores de tumor (perda de 
ambas as cópias). 
G0 é a fase que está fora do ciclo celular, em que se 
observa telômeros encurtados e a má proliferação de 
células. 
Essas células iram começar a se proliferar por estímulos 
de fatores de crescimento. Essa proliferação vai 
aumentando nas diferentes fases do ciclo. 
Os fatores de crescimento vão fazer com que tenha o 
aumento de expressão de ciclinas, ou seja, quer dizer que 
as células já começaram a se proliferar e com isso as 
ciclinas ativam o complexo de ciclina quinase, a principal 
função desse complexo é a função de fosforilação, 
fosforaliza resíduos para o bom funcionamento do ciclo 
celular. 
Ao completar essa tarefa, os níveis de ciclina diminuem 
rapidamente, funciona como revezamento o ciclo. 
 
 
 
 
Ciclina e CDK atuam junto, no câncer tenho a proliferação 
das duas. 
 
Células tumorais originam-se de células normais que 
sofreram alterações no DNA (fatores genéticos) ou em 
mecanismos que controlam a expressão gênica 
(fenômenos epigenéticos), em um ou mais locais 
envolvidos no controle da divisão e da diferenciação 
celulares. 
A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas 
resultante do acúmulo de múltiplas alterações genéticas 
que coletivamente dão origem ao fenótipo transformado. 
A carcinogênese só vai existir pela presença de 
mutações e alterações epigenéticas. 
• Neoplasias malignas têm vários atributos fenotípicos, 
como crescimento excessivo, invasividade local e 
capacidade de formar metástases distantes. Esses 
tumores se tornam mais agressivos e adquirem 
maior potencial maligno, assim esse fenômeno é 
referido como progressão tumoral e não é 
representado simplesmente pelo aumento de 
tamanho do tumor. 
 
[NEOPLASIA] 
As células que sofrem mutação ficam mais vulnerável e 
vai ser mutada novamente. 
• A carcinogênese ativa o oncogênese; 
• Inativam os genes de supressão tumoral; 
• Inativam os genes que regulam a apoptose; 
Cada gene do câncer tem uma função específica, cuja 
desregulação contribui para a origem ou a progressão da 
malignidade. 
 
 
As células cancerosas utilizam uma série de estratégias 
para impulsionar sua proliferação e se tornar insensíveis 
aos reguladores do crescimento normal. Sob condições 
fisiológicas, a proliferação celular pode ser facilmente 
resolvida nas seguintes etapas: 
1. Ligação de um fator de crescimento ao seu receptor 
específico na membrana celular. 
2. Ativação transitória e limitada do receptor do fator de 
crescimento, que por sua vez ativa várias proteínas 
transdutoras de sinal no folheto interno da membrana 
plasmática. 
3. Transmissão do sinal traduzido através do citosol para 
o núcleo por meio de segundos mensageiros ou de uma 
cascata de moléculas de transdução de sinal. 
4. Indução e ativação de fatores reguladores nucleares 
que iniciam e regulam a transcrição do DNA. 
5. Entrada e progressão da célula em um ciclo celular, 
acabando por resultar em divisão celular. 
1. Proto-oncogenes formam oncogenes que se 
multiplicam; 
2. Os genes supressores de tumor não para de se 
ativar, causando danos; 
3. Os reguladores de apoptose não induzem mais a 
morte e as células tumorais se multiplicam ainda mais; 
4. Genes que regulam as interações entre células 
tumorais e células hospedeiras perdem o 
reconhecimento do sistema imune. 
 
São versões mutadas ou superexpressas de genes 
celulares normais, que são chamados proto-oncogenes. 
Proto-oncogenes: genes que codificam moléculas que 
regulam a proliferação e a diferenciação celular. 
 
OBS: Ciclina mutada (oncoproteína). 
Normalmente as mutações ocorrem no gene da proteína. 
 
Mecanismo da ação dos oncogenes na estimulação da 
proliferação celular. 
 
 
Mutação puntiforme: Troca uma base por outra; 
Mutação por inserção: é a adição de um ou mais pares 
de bases de nucleótidos em uma sequência genética.; 
Translocação: troca de materiais de cromossomos; é uma 
anomalia cromossômica causada pelo rearranjo de partes 
entre cromossomos não-homólogo; 
Hiperexpressão: os genes são expressados por 
estímulos, algumas vezes, algumas vezes podem ter 
alterações epigenéticas (alguns genes podem ser 
expressados demais). 
Os genes supressores de tumor normalmente impedem 
o crescimento descontrolado e, quando mutados ou 
perdidos de uma célula, permitem desenvolver o fenótipo 
transformado. 
Os principais são: P21: inibe a CDK. 
P27: Está presente em todas as fases. 
Porém, quando perdem a função a proliferação aumenta 
ainda mais. 
A proteína p53 frustra a transformação neoplásica por 
três mecanismos entrelaçados: 
Ocorre tardiamente na fase G1 e é causada, 
principalmente, por transcrição dependente de p53 do 
gene de (p21). A proteína p21, como descrito 
anteriormente, inibe os complexos ciclina-CDK e previne 
a fosforilação de Rb, interrompendo assim as células na 
fase G1. Essa pausa no ciclo celular é bem-vinda, por dar 
às células “tempo para respirar” a fim de reparar o dano 
ao DNA. Se não for possível reparar o dano, a célula pode 
entrar em senescência induzida por p53 ou sofrer 
apoptose direcionada por p53. 
Envolvem alterações globais de cromatina, as quais 
alteram de maneira drástica e permanente a expressão 
genética. 
O P53 ativa certos miRNAs (“os carinhas bem-dotados”), 
os miRNAs podem impedir a tradução de seus genes-alvo. 
Os miRNAs ativados por p53 podem inibir a tradução de 
genes pró-proliferativos, como ciclinas, e de genes 
antiapoptóticos, como BCL2., assim, progredindo para 
alterações gênicas, levando a certos danos. 
• Regulação de muitas coisas no corpo; (GUARDIÃO DE 
GENOMA); 
• Quando mutada causa vários danos; 
• Se tem P53 mutada, haverá problema na P21 e P27, 
assim podemos afirmar o aumento de proliferação 
descontrolada; 
EX: Uma variedade de estresses dispara as vias de 
resposta de p53, incluindo anóxia, atividade inadequada da 
oncoproteína (RAS) e dano à integridade do DNA. 
 
Quando o gene da proteína é mutado a transcrição de 
ciclina é contínua, ou seja, a proliferação começa a 
aumentar. Assim, podemos afirmar que a proteína é 
fator de transcrição de ciclina. 
 
 
Linfoma folicular de linfócitos B: aumento da expressão 
do gene da BLC-2 e diminuição de apoptose em linfócitos 
B. 
Radical químico gruda no DNA mas não muda sua base, 
porém o metil se liga na base e inativa a expressão gênica. 
Silenciamento gênico por hipermetilação de sequências 
CpG em promotores gênicos; quando isso acontece, não 
há expressão do gene correspondente (silenciamento 
gênico). 
 
 
 
Consiste na formação de compostos covalentes com o 
DNA, que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros 
de inserção de bases durante a replicação. 
 
Radiação ionizante: raio x, luz visível (causando 
translocações, quebras, deleções). 
Radiação não ionizante: luz ultravioleta (grau de 
penetração na pele é mais prejudicial). 
O alvo principal da radiação é o DNA, no qual podem ser 
produzidas várias alterações, das quais a formação de 
dímeros de timina. 
RNA vírus: o vírus carrega um v-ONC; 
• Codificação de proteínas truncadas; 
• O vírus induz transativaçãode oncogenes por 
inserção de sequências que codificam proteínas 
capazes de ativar oncogenes distantes do sítio de 
integração do genoma viral. 
DNA vírus: 
• Expressão de genes precoces; 
• Integração do DNA viral. 
EX: Nas verrugas benignas, o genoma do HPV mantém-se 
sob a forma epissomal não integrado, enquanto nos 
cânceres, o genoma do HPV integra-se aleatoriamente ao 
genoma do hospedeiro. 
 
 
 
Metástase é a mesma coisa que invasão tumoral, ou seja, 
formação do câncer em locais anatomicamente 
separados do seu local de origem. 
Invasão: Invadem localmente/tecidos normais 
circundantes. 
 
1. Destacamento de células tumorais do tumor 
primitivo: podem ser individuais ou em bloco\faixa. 
Individuais: transição de epitélio- mesênquima. 
É um processo biológico que permite que uma célula 
epitelial polarizada, que normalmente interage com a 
membrana basal por meio de sua superfície basal, 
sofra modificações bioquímicas, moleculares e 
morfológicas, as quais resultam na aquisição de um 
fenótipo de célula mesenquimal, cuja capacidade de 
migração, invasão, resistência a apoptose aumenta. 
 
2. Deslocamento de células: podem ser em bloco ou 
individualmente. 
Deslocamento de células em bloco sem transição 
epitélio-mesenquimal: 
• Movimento em blocos; 
• Tais células permanecem aderidas; 
• Modificações no citoesqueleto de todas as células 
do conjunto. 
 
Deslocamento de células isoladas: 
• Lançamento de pseudópodes; 
• Agentes quimiotáticos que têm várias origens. 
 
3. Invasão vascular: emissão de lamelipódios que 
afastam as células endoteliais e permitem a 
entrada das células malignas na luz do vaso 
sanguíneo ou linfático. 
 
4. Sobrevivência de células tumorais na circulação: 
Ativação da coagulação sanguínea, que resulta em 
ativação de plaquetas e formação de uma capa de 
fibrina sobre as células tumorais. 
 
5-7. Adesão, saída de células tumorais circulantes para 
os órgãos (extravasamento vascular) e formação de 
novas colônias. 
• Célula tumoral tenha moléculas de adesão que 
permitam sua aderência ao endotélio do órgão em 
que irá extravasar. 
• Essa etapa ocorre ainda no tumor primitivo, de 
onde a célula sai “endereçada” para um 
determinado órgão 
• A saída do vaso depende de fatores quimiotáticos 
produzidos no órgão de destino; 
8. Instalação, sobrevivência e proliferação de células 
tumorais em diferentes órgãos. 
‘’As células cancerosas (sementes) metastizam num 
local compatível, em tecidos que fornecem condições 
propícias para o seu crescimento (o solo).’’ 
A maioria das células tumorais que caem na circulação 
morre; 
Muitas vezes, a própria célula tumoral secreta fatores 
que estimulam células do órgão a produzir fatores de 
crescimento, quimiocinas e citocinas que favorecem 
desenvolvimento da nova colônia; 
 
 
Define a localização da metástase. 
Propagação linfática: as células tumorais invadem os 
linfáticos e se espalham para os linfonodos locais. 
O transporte por meio dos vasos linfáticos é a via mais 
comum para a disseminação dos carcinomas. 
 
Um linfonodo sentinela é definido como “o 1o linfonodo 
em uma cadeia linfática regional que recebe o fluxo da 
linfa que vem do tumor primário. 
 
Propagação hematogênica: as células tumorais invadem 
os vasos sanguíneos e são transportadas pelo sangue 
para locais distantes. 
 
 
 
Metástase pulmonar 
 
Por via cavitária: o tumor incide nas cavidades e flutua no 
líquido na superfície da cavidade peritoneal ou pleural. 
• A cavidade peritoneal é o local mais frequentemente 
envolvido. 
• Cavidade (pleural, pericárdica, subaracnoide e do 
espaço articular) pode ser afetada.