CÂNCER E REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR

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CÂNCER E REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
❖ O câncer é uma doença genética que surge no nível de células somáticas:
As alterações genômicas associadas ao câncer vão desde substituições de
nucleotídeos únicos até rearranjos, amplificações e deleções cromossômicas em
grande escala. Apenas cerca de 1 % dos cânceres está associado a mutações na
linhagem germinativa que aumentam a suscetibilidade individual a certos tipos de
câncer. Eles resultam do acúmulo de várias mutações - cerca de 6 a 12.
➔ O que é câncer? O câncer é definido como um grande número (até uma
centena) de doenças complexas que se comportam diferentemente,
conforme o tipo celular do qual se originam. Os cânceres variam quanto à
idade de início, à velocidade de crescimento, à capacidade invasiva, ao
prognóstico e à capacidade responsiva a o tratamento.
Todos os cânceres compartilham duas propriedades fundamentais:
1. a proliferação celular desregulada, caracterizada por crescimento e divisão
celulares anormais,
2. as metástases, um processo que permite que as células cancerosas se
espalhem e invadam outras partes do corpo.
➔ A origem clonal das células cancerosas: Se originaram de uma célula ancestral
comum que acumulou numerosas mutações específicas. Esse é um conceito
importante para se entender as causas moleculares do câncer e tem
implicações no seu diagnóstico. Numerosos dados sustentam o conceito
clonal.
➔ O câncer é um processo de múltiplas etapas que requer múltiplas mutações:
Outra indicação de que o câncer é um processo em várias etapas é a demora
que ocorre desde a exposição aos carcinógenos (os agentes causadores do
câncer) e o aparecimento do câncer. Outro indicativo da natureza multifásica
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do desenvolvimento do câncer é a observação de que ele frequentemente se
desenvolve em etapas progressivas, começando com células ligeiramente
aberrantes e progredindo para células cada vez mais tumorgênicas e
malignas. Cada etapa da tumorgênese, o desenvolvimento de um tumor
maligno, parece resultar de uma ou mais alterações genéticas que
progressivamente liberam as células dos controles que normalmente
restringem a proliferação e a malignidade.
❖ As células cancerosas contêm defeitos genéticos que afetam a estabilidade
genômica, a reparação do DNA e as modificações da cromatina:
O alto nível de instabilidade genômica observado em células cancerosas é
conhecido como fenótipo mutador.
➔ Instabilidade genômica e reparação deficiente do DNA: A instabilidade
genômica das células cancerosas se caracteriza pela presença de defeitos
grosseiros como translocações, aneuploidias, perdas cromossômicas,
amplificação de DNA e deleções cromossômicas.
Em concordância com o conceito do fenótipo mutador no câncer, certos
cânceres hereditários são causados por defeitos em genes que controlam a
reparação do DNA.
A observação de que os defeitos hereditários nos genes que controlam a
reparação por excisão de nucleotídeos e a reparação dos erros de
pareamento do DNA levam a altas taxas de câncer fornece sustentação à
ideia de que o fenótipo mutador é um contribuinte importante para o
desenvolvimento do câncer.
➔ Modificações da cromatina e epigenética do câncer: Epigenética é o estudo dos
fatores que afetam a expressão gênica de modo herdado, mas sem alterar a
sequência nucleotídica do DNA. A metilação do DNA e as modificações das
histonas, como a acetilação e a fosforilação, são exemplos de modificações
epigenéticas. O total de mutações no DNA é muito menor nas células
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cancerosas do que nas normais. Ao mesmo tempo, nas células cancerosas os
promotores de certos genes ficam hiper metilados. Supostamente essas
mudanças resultam em liberação geral da repressão da transcrição dos
genes que estariam silenciados nas células normais - inclusive dos
proto-oncogenes causadores de câncer (apresentados na Seção 20.4), mas,
ao mesmo tempo, em repressão da transcrição de genes que normalmente
regulam funções como a reparação eficiente do DNA, o controle do ciclo
celular e a diferenciação celular. As modificações nas histonas também estão
alteradas com células cancerosas. Nessas células, frequentemente os genes
que codificam as acetilases, desacetilases, metiltransferases e desmetilases
de histonas estão mutados ou se expressam de modo aberrante.
❖ As células cancerosas contêm defeitos genéticos que afetam a regulação do
ciclo celular:
A regulação da proliferação celular normal envolve grande número de produtos
gênicos que controlam etapas do ciclo celular, a morte celular programada e a
resposta celular aos sinais externos para crescimento. Nas células cancerosas,
muitos dos genes que controlam essas funções estão mutados ou se expressam de
modo aberrante, o que leva à proliferação celular descontrolada.
➔ O ciclo celular e a transdução de sinal: A interfase do ciclo celular é o intervalo
entre as divisões mitóticas. Durante esse tempo, a célula cresce e replica seu
DNA. Durante G1 , a célula se prepara para a síntese de DNA, acumulando as
enzimas e moléculas necessárias à replicação do DNA. A G1 é seguida pela
fase S, durante a qual é replicado o DNA dos cromossomos da célula.
Durante G2, a célula continua a crescer e a se preparar para a divisão.
Durante a fase M, os cromossomos duplicados se condensam, os
cromossomos irmãos se separam para pólos opostos, e a célula se divide em
duas.
As células cancerosas, em contraste, são incapazes de entrar em GO e, em
vez disso, repetem o eido continuamente.
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O processo da transmissão dos sinais de crescimento desde o ambiente
externo para o núcleo celular é chamado transdução de sinal. As células
cancerosas frequentemente têm defeitos nas vias de transdução de sinais.
Às vezes, moléculas transmissoras de sinais defeituosos mandam para o
núcleo sinais contínuos de crescimento, mesmo na ausência de sinais
externos para crescimento.
➔ O controle e os pontos de controle do ciclo celular: Além de regular o ciclo
celular nos pontos de controle, a célula controla a progressão no ciclo celular
por meio de duas classes de proteínas: as ciclinas e as quinases dependente
de ciclina (CDKs, de cyclin-dependent kinases). A mutação ou a expressão
atípica de qualquer um dos genes controladores do ciclo celular pode
contribuir para o desenvolvimento de câncer.
➔ O controle da apoptose: As etapas da apoptose são as mesmas para células
lesadas e para as que são eliminadas durante o desenvolvimento: o DNA
nuclear se torna fragmentário, as estruturas intracelulares se deterioram, e a
célula se dissolve em pequenas estruturas esféricas conhecidas como corpos
apoptóticos. Na etapa final, os corpos apoptóticos são engolfados pelas
células fagocitárias do sistema imune. Uma série de proteases chamadas
caspases é responsável pela iniciação da apoptose e pela digestão dos
componentes intracelulares. A apoptose é geneticamente controlada no
sentido de a regulação dos níveis de produtos gênicos específicos, como as
proteínas Bcl2 e BAX poder desencadeá-la ou impedi-la.
❖ Muitos genes causadores de câncer perturbam o controle do ciclo celular:
Em células cancerosas, há duas categorias gerais de genes causadores de câncer
que estão mutadas, ou têm expressão atípica - a dos proto-oncogenes e a dos
genes supressores de tumor.
Os proto-oncogenes codificam fatores de transcrição que estimulam a expressão de
outros genes, de moléculas de transdução de sinais que estimulam a divisão celular
e de reguladores do ciclo celular que movimentam a célula no ciclo. Os seus
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produtos são importantes para as funções celulares normais, especialmente
crescimento e divisão. Quando as células normais ficam quiescentes e param de se
dividir, elas reprimem a expressão e a atividade da maioria dos produtos dos proto-
oncogenes. Nas células cancerosas, um ou mais proto oncogenes estão tão
alterados que a sua atividade não pode ser controlada do modo normal. Quando
um proto-oncogene está mutado, ou se expressa de modo aberrante, e contribui
para o