CÂNCER E REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR

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CÂNCER E REGULAÇÃO DO CICLO CELULAR
❖ O câncer é uma doença genética que surge no nível de células somáticas:
As alterações genômicas associadas ao câncer vão desde substituições de
nucleotídeos únicos até rearranjos, amplificações e deleções cromossômicas em
grande escala. Apenas cerca de 1 % dos cânceres está associado a mutações na
linhagem germinativa que aumentam a suscetibilidade individual a certos tipos de
câncer. Eles resultam do acúmulo de várias mutações - cerca de 6 a 12.
➔ O que é câncer? O câncer é definido como um grande número (até uma
centena) de doenças complexas que se comportam diferentemente,
conforme o tipo celular do qual se originam. Os cânceres variam quanto à
idade de início, à velocidade de crescimento, à capacidade invasiva, ao
prognóstico e à capacidade responsiva a o tratamento.
Todos os cânceres compartilham duas propriedades fundamentais:
1. a proliferação celular desregulada, caracterizada por crescimento e divisão
celulares anormais,
2. as metástases, um processo que permite que as células cancerosas se
espalhem e invadam outras partes do corpo.
➔ A origem clonal das células cancerosas: Se originaram de uma célula ancestral
comum que acumulou numerosas mutações específicas. Esse é um conceito
importante para se entender as causas moleculares do câncer e tem
implicações no seu diagnóstico. Numerosos dados sustentam o conceito
clonal.
➔ O câncer é um processo de múltiplas etapas que requer múltiplas mutações:
Outra indicação de que o câncer é um processo em várias etapas é a demora
que ocorre desde a exposição aos carcinógenos (os agentes causadores do
câncer) e o aparecimento do câncer. Outro indicativo da natureza multifásica
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do desenvolvimento do câncer é a observação de que ele frequentemente se
desenvolve em etapas progressivas, começando com células ligeiramente
aberrantes e progredindo para células cada vez mais tumorgênicas e
malignas. Cada etapa da tumorgênese, o desenvolvimento de um tumor
maligno, parece resultar de uma ou mais alterações genéticas que
progressivamente liberam as células dos controles que normalmente
restringem a proliferação e a malignidade.
❖ As células cancerosas contêm defeitos genéticos que afetam a estabilidade
genômica, a reparação do DNA e as modificações da cromatina:
O alto nível de instabilidade genômica observado em células cancerosas é
conhecido como fenótipo mutador.
➔ Instabilidade genômica e reparação deficiente do DNA: A instabilidade
genômica das células cancerosas se caracteriza pela presença de defeitos
grosseiros como translocações, aneuploidias, perdas cromossômicas,
amplificação de DNA e deleções cromossômicas.
Em concordância com o conceito do fenótipo mutador no câncer, certos
cânceres hereditários são causados por defeitos em genes que controlam a
reparação do DNA.
A observação de que os defeitos hereditários nos genes que controlam a
reparação por excisão de nucleotídeos e a reparação dos erros de
pareamento do DNA levam a altas taxas de câncer fornece sustentação à
ideia de que o fenótipo mutador é um contribuinte importante para o
desenvolvimento do câncer.
➔ Modificações da cromatina e epigenética do câncer: Epigenética é o estudo dos
fatores que afetam a expressão gênica de modo herdado, mas sem alterar a
sequência nucleotídica do DNA. A metilação do DNA e as modificações das
histonas, como a acetilação e a fosforilação, são exemplos de modificações
epigenéticas. O total de mutações no DNA é muito menor nas células
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cancerosas do que nas normais. Ao mesmo tempo, nas células cancerosas os
promotores de certos genes ficam hiper metilados. Supostamente essas
mudanças resultam em liberação geral da repressão da transcrição dos
genes que estariam silenciados nas células normais - inclusive dos
proto-oncogenes causadores de câncer (apresentados na Seção 20.4), mas,
ao mesmo tempo, em repressão da transcrição de genes que normalmente
regulam funções como a reparação eficiente do DNA, o controle do ciclo
celular e a diferenciação celular. As modificações nas histonas também estão
alteradas com células cancerosas. Nessas células, frequentemente os genes
que codificam as acetilases, desacetilases, metiltransferases e desmetilases
de histonas estão mutados ou se expressam de modo aberrante.
❖ As células cancerosas contêm defeitos genéticos que afetam a regulação do
ciclo celular:
A regulação da proliferação celular normal envolve grande número de produtos
gênicos que controlam etapas do ciclo celular, a morte celular programada e a
resposta celular aos sinais externos para crescimento. Nas células cancerosas,
muitos dos genes que controlam essas funções estão mutados ou se expressam de
modo aberrante, o que leva à proliferação celular descontrolada.
➔ O ciclo celular e a transdução de sinal: A interfase do ciclo celular é o intervalo
entre as divisões mitóticas. Durante esse tempo, a célula cresce e replica seu
DNA. Durante G1 , a célula se prepara para a síntese de DNA, acumulando as
enzimas e moléculas necessárias à replicação do DNA. A G1 é seguida pela
fase S, durante a qual é replicado o DNA dos cromossomos da célula.
Durante G2, a célula continua a crescer e a se preparar para a divisão.
Durante a fase M, os cromossomos duplicados se condensam, os
cromossomos irmãos se separam para pólos opostos, e a célula se divide em
duas.
As células cancerosas, em contraste, são incapazes de entrar em GO e, em
vez disso, repetem o eido continuamente.
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O processo da transmissão dos sinais de crescimento desde o ambiente
externo para o núcleo celular é chamado transdução de sinal. As células
cancerosas frequentemente têm defeitos nas vias de transdução de sinais.
Às vezes, moléculas transmissoras de sinais defeituosos mandam para o
núcleo sinais contínuos de crescimento, mesmo na ausência de sinais
externos para crescimento.
➔ O controle e os pontos de controle do ciclo celular: Além de regular o ciclo
celular nos pontos de controle, a célula controla a progressão no ciclo celular
por meio de duas classes de proteínas: as ciclinas e as quinases dependente
de ciclina (CDKs, de cyclin-dependent kinases). A mutação ou a expressão
atípica de qualquer um dos genes controladores do ciclo celular pode
contribuir para o desenvolvimento de câncer.
➔ O controle da apoptose: As etapas da apoptose são as mesmas para células
lesadas e para as que são eliminadas durante o desenvolvimento: o DNA
nuclear se torna fragmentário, as estruturas intracelulares se deterioram, e a
célula se dissolve em pequenas estruturas esféricas conhecidas como corpos
apoptóticos. Na etapa final, os corpos apoptóticos são engolfados pelas
células fagocitárias do sistema imune. Uma série de proteases chamadas
caspases é responsável pela iniciação da apoptose e pela digestão dos
componentes intracelulares. A apoptose é geneticamente controlada no
sentido de a regulação dos níveis de produtos gênicos específicos, como as
proteínas Bcl2 e BAX poder desencadeá-la ou impedi-la.
❖ Muitos genes causadores de câncer perturbam o controle do ciclo celular:
Em células cancerosas, há duas categorias gerais de genes causadores de câncer
que estão mutadas, ou têm expressão atípica - a dos proto-oncogenes e a dos
genes supressores de tumor.
Os proto-oncogenes codificam fatores de transcrição que estimulam a expressão de
outros genes, de moléculas de transdução de sinais que estimulam a divisão celular
e de reguladores do ciclo celular que movimentam a célula no ciclo. Os seus
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produtos são importantes para as funções celulares normais, especialmente
crescimento e divisão. Quando as células normais ficam quiescentes e param de se
dividir, elas reprimem a expressão e a atividade da maioria dos produtos dos proto-
oncogenes. Nas células cancerosas, um ou mais proto oncogenes estão tão
alterados que a sua atividade não pode ser controlada do modo normal. Quando
um proto-oncogene está mutado, ou se expressa de modo aberrante, e contribui
para odesenvolvimento de câncer, ele se torna conhecido como oncogene - um
gene causador de câncer. Os oncogenes são proto oncogenes que sofreram uma
alteração de ganho de função. Em consequência, basta que um alelo do
proto-oncogene mute, ou se expresse atipicamente para desencadear um
crescimento descontrolado. Portanto, oncogenes produzem um fenótipo
dominante de câncer.
Genes supressores de tumor são aqueles cujos produtos normalmente regulam os
pontos de controle do ciclo celular e dão início ao processo de apoptose. Nas células
normais, as proteínas codificadas por esses genes interrompem a progressão do
ciclo celular em resposta a um dano no DNA ou a sinais de supressão de
crescimento vindos do ambiente extracelular. Quando esses genes supressores de
tumor mutam, ou são inativados, as células são incapazes de responder
normalmente nos pontos de controle do ciclo celular ou de derivar para a morte
celular programada se a lesão do DNA for extensa.
➔ Os proto- oncogenes ras: Alguns dos genes mais frequentemente mutados em
tumores humanos são os da família gênica ras. Eles estão mutados em mais
de 50% dos tumores humanos. A família gênica ras codifica moléculas de
transdução de sinais que estão associadas à membrana celular e regulam o
crescimento e a divisão celulares. As proteínas Ras normalmente transmitem
sinais da membrana celular para o núcleo, estimulando a célula a se dividir
em resposta a fatores externos de crescimento. As mutações que convertem
o proto-oncogene ras em oncogene impedem a proteína Ras de hidrolisar
GTP em GDP e assim congelam-na em sua conformação "ligada':
estimulando a célula a se dividir constantemente.
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➔ Os proto-oncogenes cyclin 01 e cyclin E: possível que a superexpressão desses
reguladores - chave do ciclo celular, ou a supressão de sua degradação
periódica, mantenha as células sempre prontas para uma ciclicidade celular
continua, impedindo-as de sair do ciclo celular, de entrar na fase quiescente
GO ou de sofrer diferenciação.
➔ O gene supressor de tumor p53: Em cânceres humanos, o gene mais
frequentemente mutado é o p53 - mutado em mais de 50% de todos os
cânceres. Ele codifica uma proteína nuclear que age como fator de
transcrição, reprimindo ou estimulando a transcrição de mais de 50 genes
diferentes. Normalmente a proteína p53 é sintetizada de forma contínua,
mas degradada rapidamente e, por isso, está presente em baixos níveis nas
células. Além disso, a proteína p53 normalmente está ligada a outra
proteína, chamada Mdm 2, que tem vários efeitos sobre a p53. Quando
Mdm2 se junta à p53, marca-a para ser degradada e sequestra o seu
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domínio de ativação de transcrição. Ela também impede as fosforilações e
acetilações que convertem a proteína na p53 da forma inativa para a ativa.
Vários tipos de eventos provocam aumentos rápidos nos níveis nucleares de
proteína p53 ativada. Eles consistem em danos químicos ao DNA, quebras de
fitas duplas de DNA induzidas por radiações ionizantes e presença de
intermediários da reparação de DNA gerados por exposição das células à luz
ultravioleta. Em resposta a esses sinais, a Mdm2 se dissocia da p53 ,
tornando essa mais estável e descerrando seu domínio de ativação da
transcrição.
A proteína p53 inicia duas respostas diferentes ao dano no DNA: ou a parada
do ciclo celular, seguida pela reparação do DNA, ou a apoptose e a morte
celular, se o DNA não puder ser reparado.
Portanto, células que não possuem p53 funcional são incapazes de deter o
ciclo celular nos pontos de controle, ou de entrar em apoptose, em resposta
a danos no DNA. Consequentemente, elas prosseguem sem controle através
do ciclo celular, independentemente das condições de seu DNA. As células
que não têm p53 possuem taxas de mutação elevadas e acumulam tipos de
mutações que levam ao câncer. Pela importância do gene p53 para a
integridade do genoma, ele frequentemente é mencionado como "guardião
do genoma".
➔ O gene supressor de tumor RB1: A perda ou a mutação do gene supressor
de tumor RBl ( retinoblastoma 1) contribui para o desenvolvimento de
muitos cânceres, inclusive de mama, ósseo, de pulmão e de bexiga.
A proteína do retinoblastoma ( pRB) é uma proteína supressora de tumor
que controla o ponto de controle Gl /S do ciclo celular. Quando as células
estão na fase GO, a proteína pRB não está fosforilada e se liga a fatores de
transcrição, tais como o E2F, inativando- os.
❖ As células cancerosas formam metástases, invadindo outros tecidos:
Para sair do sítio do tumor primário e invadir outros tecidos, as células tumorais têm de se
desligar de outras células e digerir os componentes da matriz extracelular e da lâmina
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basal, que normalmente rodeiam e separam os tecidos do corpo. A matriz extracelular e a
lâmina basal são compostas de proteínas e carboidratos. Elas formam o arcabouço para o
crescimento tissular e inibem a migração das células.
Nos tumores de alta malignidade, enzimas proteolíticas como as metaloproteínases estão
presentes em níveis supranormais e não são suscetíveis aos controles normais conferidos
pelas moléculas reguladoras como os inibidores tissulares das metaloproteinases (TIMPs,
de tissue inhibitors of metalloproteinases).
Assim como os genes supressores de tumores dos cânceres primários, os genes
supressores de metástases controlam o crescimento dos tumores secundários.
❖ A predisposição a alguns tipos de câncer pode ser hereditária:
A maioria dos genes de suscetibilidade hereditária ao câncer, apesar de ser transmitida de
modo mendeliano dominante, não é auto suficiente para desencadear o desenvolvimento
de um câncer. Para conduzir a célula à tumorgênese, é preciso, no mínimo, que ocorra
mais uma mutação somática, na outra cópia do gene. Além disso, para haver uma
expressão completa do fenótipo de câncer, geralmente ainda são necessárias mutações
em outros genes.
O fenômeno por meio do qual o segundo alelo do tipo selvagem é mutado é conhecido
como perda de heterozigosidade. Apesar de a perda de heterozigosidade ser um primeiro
passo, essencial para a expressão desses cânceres hereditários, mais mutações, em outros
proto- oncogenes o u em genes supressores de tumor, são necessários para que as células
tumorais se tornem completamente malignas.
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