Drogas sedativas e hipnóticas

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Maria Eduarda Tavares (P5) FARMACOLOGIA/MED FITS - PE 
 
 
 
 
 
Introdução 
Os fármacos que agem no sistema nervoso central 
(SNC) são o grupo mais amplamente usado de 
agentes farmacológicos. 
\ Incluem medicamentos usados no 
tratamento de uma ampla variedade de 
condições neurológicas e transtornos 
psiquiátricos, bem como fármacos para 
aliviar a dor, suprimir as náuseas e reduzir a 
febre, entre outros sintomas. Além disso, 
muitos fármacos que atuam sobre o SNC são 
usados sem prescrição para aumentar a 
sensação de bem-estar. 
Quase todos os fármacos com efeitos sobre o SNC 
atuam em receptores específicos, que modulam a 
transmissão sináptica. 
\ Existem alguns agentes, como os 
anestésicos gerais e o álcool, que podem 
exercer ações inespecíficas nas membranas, 
mas, até mesmo essas ações não mediadas 
por receptores resultam em alterações 
demonstráveis na transmissão sináptica. 
Snc 
O SNC é constituído pelo encéfalo e pela medula 
espinal e é responsável pela integração da 
informação sensorial e geração de saída motora e 
outros comportamentos necessários para interagir 
com sucesso com o ambiente e aprimorar a 
sobrevivência da espécie. 
\ O cérebro humano contém cerca de 100 
bilhões de neurônios interconectados 
circundados por diversas células gliais de 
sustentação. 
\ Em todo o SNC, os neurônios estão reunidos 
em grupos, denominados núcleos, ou 
presentes em estruturas em camadas, como 
o cerebelo ou o hipocampo. As conexões 
entre neurônios dentro desses 
agrupamentos e entre eles formam o circuito 
que regula o fluxo de informação através do 
SNC. 
Locais de ação 
dos fármacos 
Praticamente todos os fármacos que atuam no SNC 
produzem seus efeitos ao modificar alguma etapa da 
transmissão sináptica química. 
 
 
Essas ações dependentes do transmissor podem ser 
divididas em categorias pré-sinápticas e pós-
sinápticas. 
AÇÕES PRÉ-SINÁPTICAS 
\ Os fármacos que atuam na síntese, no 
armazenamento, no metabolismo e na 
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liberação de neurotransmissores estão 
incluídos na CATEGORIA PRÉ-SINÁPTICA. 
\ A transmissão sináptica pode ser deprimida 
pelo bloqueio da síntese ou do 
armazenamento do transmissor. 
\ Por exemplo, a reserpina causa depleção das 
sinapses monoamínicas de transmissores ao 
interferir no armazenamento intracelular. 
Os fármacos também podem alterar a liberação dos 
transmissores. 
\ A capsaicina provoca a liberação da 
substância P, um peptídeo, dos neurônios 
sensoriais, ao passo que a toxina tetânica 
bloqueia a liberação dos transmissores. 
Uma vez liberado na fenda sináptica, a ação do 
transmissor termina em decorrência de sua 
captação ou degradação. 
AÇÕES PÓS-SINÁPTICAS 
Na região pós-sináptica, o RECEPTOR DO 
TRANSMISSOR proporciona o principal local de ação 
dos fármacos. 
\ Os fármacos podem atuar como agonistas do 
neurotransmissor, como os opioides, que 
reproduzem a ação da encefalina, ou podem 
bloquear a função do receptor. 
\ O antagonismo dos receptores constitui um 
mecanismo de ação comum dos fármacos do 
SNC. 
\ Um exemplo é o bloqueio do receptor de 
glicina, um transmissor inibitório, pela 
estricnina. Esse bloqueio, que é subjacente à 
ação convulsivante da estricnina, ilustra 
como o bloqueio dos processos inibitórios 
resulta em excitação. 
Os fármacos também podem atuar diretamente 
sobre o canal iônico dos RECEPTORES 
IONOTRÓPICOS. 
\ Por exemplo, o anestésico cetamina bloqueia 
o subtipo NMDA de receptores ionotrópicos 
de glutamato por meio de sua ligação ao poro 
do canal iônico. 
No caso dos RECEPTORES METABOTRÓPICOS, os 
fármacos podem atuar em qualquer uma das etapas 
distais ao receptor. 
 
PRINCIPAIS NEUROTRANSMISSORES 
 
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Para ser efetivo, um FÁRMACO SEDATIVO (ansiolítico) 
deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito 
calmante. 
\ O grau de depressão do sistema nervoso 
central (SNC) produzido por um sedativo 
deve ser o mínimo compatível com sua 
eficácia terapêutica. 
Um FÁRMACO HIPNÓTICO deve produzir sonolência e 
estimular o início e a manutenção de um estado de 
sono. 
\ Os efeitos hipnóticos envolvem uma 
depressão mais pronunciada do SNC do que 
a sedação, o que pode ser obtido com muitos 
fármacos pertencentes a essa classe, 
simplesmente pelo aumento da dose. 
\ É importante pontuar também que: um 
aumento da dose acima do necessário para 
produzir hipnose pode levar a um estado de 
ANESTESIA GERAL. 
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\ Em doses ainda mais altas  esses 
sedativos-hipnóticos podem deprimir os 
centros respiratório e vasomotor no bulbo  
levando ao coma e à morte. 
Classificação 
química 
 
Os barbitúricos representam a classe mais antiga 
dos fármacos sedativos-hipnóticos, sendo, hoje, 
mais utilizados devido ao seu efeito 
anticonvulsivante. 
\ Representado por: fenobarbital e tipoental. 
\ São poucos utilizados para sedação, pois 
possuem o efeito desejado próximo a dose 
tóxica. 
 
Os benzodiazepínicos são agentes sedativos-
hipnóticos amplamente utilizados. 
\ A maioria contém um grupo carboxamida na 
estrutura em anel heterocíclica de sete 
membros. 
\ Os principais representantes são: diazepam, 
lorazepam, triazolam, alprazolam, 
clonazepam. 
 
O zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona, apesar de 
não terem qualquer relação estrutural com os 
benzodiazepínicos, compartilham um mecanismo de 
ação semelhante. 
\ A eszopiclona é o enantiômero (S) da 
zopiclona, um fármaco hipnótico que está 
disponível. 
\ Esses fármacos não possuem efeitos 
anticonvulsivante. 
\ Causam uma menor dependência no 
usuário. 
A classe dos sedativos-hipnóticos também inclui 
compostos de estrutura química mais simples, 
incluindo o ETANOL e o hidrato de cloral. 
 
Farmacodinâmica 
Os benzodiazepínicos, os barbitúricos, o zolpidem, a 
zaleplona, a eszopiclona e muitos outros fármacos 
ligam-se a componentes moleculares do RECEPTOR 
GABAA presente nas membranas neuronais do SNC. 
\ Esse receptor, que atua como canal iônico de 
cloreto, é ativado pelo neurotransmissor 
inibitório GABA. 
O receptor GABAA possui uma estrutura pentamérica 
organizada a partir de cinco subunidades 
(apresentando, cada uma delas, quatro domínios 
que atravessam a membrana). 
\ Os receptores GABAA em diferentes áreas do 
SNC consistem em várias combinações das 
subunidades essenciais. 
\ Os benzodiazepínicos ligam-se a muitos 
desses receptores, incluindo isoformas que 
contêm subunidades α2, α3 e α5. 
\ Os barbitúricos ligam-se também a múltiplas 
isoformas do receptor de GABAA, porém em 
sítios diferentes daqueles com os quais os 
benzodiazepínicos interagem. 
\ O zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona 
ligam-se mais seletivamente, visto que esses 
fármacos só interagem com isoformas do 
receptor de GABAA. 
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O GABA (ácido γ-aminobutírico) é um importante 
neurotransmissor inibitório do SNC,  o qual atua 
por meio do aumento do influxo do íon cloreto  
causando uma hiperpolarização na célula  e, no 
geral, uma depressão do SNC. 
\ Assim, os fármacos sedativos-hipnóticos 
potencializam a inibição GABAérgica em 
todos os níveis do neuroeixo, incluindo a 
medula espinal, o hipotálamo, o hipocampo, 
a substância negra, o córtex cerebelar e o 
córtex cerebral. 
Os BENZODIAZEPÍNICOS parecem aumentar a 
eficiência da inibição sináptica GABAérgica. 
\ É importante relembrar que eles NÃO 
substituem o GABA, mas parecem 
potencializar seus efeitos de modo 
alostérico, sem ativar diretamente os 
receptores de GABAA ou abrir os canais de 
cloreto associados. 
\ O aumento da condutância dos íons cloreto, 
induzido pela interação dos 
benzodiazepínicos com o GABA, assume a 
forma de um aumento da FREQUÊNCIA
de 
eventos de abertura dos canais. 
\ Efeitos: 
Os BARBITÚRICOS também facilitam as ações do 
GABA em múltiplos locais do SNC; todavia, 
diferentemente dos benzodiazepínicos, parecem 
aumentar a DURAÇÃO de abertura dos canais de 
cloreto regulados pelo GABA. 
\ Em altas concentrações, os barbitúricos 
também podem ser GABAmiméticos, 
ativando diretamente os canais de cloreto. 
\ São menos seletivos do que os 
benzodiazepínicos nas suas ações, visto que 
também deprimem as ações do 
neurotransmissor excitatório, o ácido 
glutâmico, por meio de sua ligação ao 
receptor de AMPA. 
\ Essa multiplicidade de locais de ação dos 
barbitúricos pode constituir a base de sua 
capacidade de induzir anestesia cirúrgica 
completa e de seus efeitos depressores 
centrais mais pronunciados (que resultam 
em sua baixa margem de segurança), em 
comparação com os benzodiazepínicos e os 
hipnóticos mais recentes. 
OBS: não se sabe ao certo a atuação dos hipnóticos 
mais recentes. Eles atuam de forma semelhante aos 
benzodiazepínicos e se ligam no mesmo local, 
potencializando a inibição GABAérgica. 
OBS²: Todos os sedativos-hipnóticos atravessam a 
BHE e a barreira placentária durante a gravidez. 
\ Se forem administrados durante o período 
pré-parto, podem contribuir para a depressão 
das funções vitais do recém-nascido. 
\ Os agentes sedativos-hipnóticos também são 
detectáveis no leite materno e podem 
exercer efeitos depressores no lactente 
amamentado pela mãe. 
Farmacocinética 
 
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO 
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No geral, as taxas de absorção oral dos sedativos-
hipnóticos diferem, dependendo de vários fatores, 
incluindo lipofilicidade. 
\ Por exemplo, a absorção do triazolam é 
extremamente rápida, ao passo que a do 
diazepam e do metabólito ativo do 
clorazepato é mais rápida que a de outros 
benzodiazepínicos de uso comum. 
A lipossolubilidade desempenha uma importante 
função na determinação da taxa de penetração de 
determinado sedativo-hipnótico no SNC. 
\ Essa propriedade é responsável pelo rápido 
início dos efeitos do triazolam, do tiopental e 
dos hipnóticos mais recentes. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
A transformação metabólica em metabólitos mais 
hidrossolúveis é necessária para a depuração dos 
sedativos-hipnóticos do corpo. 
\ A meia-vida de eliminação desses fármacos 
depende principalmente da taxa de sua 
transformação metabólica, a qual ocorre 
através dos sistemas enzimáticos 
microssômicos de metabolismo dos 
fármacos no fígado. 
O metabolismo hepático é responsável pela 
depuração de todos os benzodiazepínicos. 
\ Os padrões e as taxas de metabolismo 
dependem de cada fármaco em particular. 
A maioria dos benzodiazepínicos sofre oxidação 
microssômica (reações de fase I), as quais são 
catalisadas por isozimas do citocromo P450, 
especialmente a CYP3A4  subsequentemente, os 
metabólitos são conjugados (reações de fase II) para 
formar glicuronídeos, que são excretados na urina. 
\ Porém, muitos metabólitos de fase I dos 
benzodiazepínicos são 
FARMACOLOGICAMENTE ATIVOS, alguns com 
meias-vidas longas. 
Ex.: o alprazolam e o triazolam sofrem α-hidroxilação, 
e os metabólitos resultantes parecem exercer efeitos 
farmacológicos de curta duração, visto que são 
conjugados com rapidez para formar glicuronídeos 
inativos. 
\ DESSE MODO, os benzodiazepínicos cujo 
fármaco original ou cujos metabólitos ativos 
apresentam meias-vidas longas têm mais 
tendência a causar efeitos cumulativos e 
residuais (sonolência excessiva) com a 
administração de múltiplas doses. 
 
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO 
Os barbitúricos são absorvidos rapidamente no 
sangue após administração oral. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
Com exceção do fenobarbital, apenas uma 
quantidade insignificante dos barbitúricos é 
excretada em sua forma inalterada (metabólitos 
inativos). 
As principais vias metabólicas envolvem a oxidação 
por enzimas hepáticas, formando álcoois, ácidos e 
cetonas, que aparecem na urina sob a forma de 
conjugados glicuronídeos. 
\ Nos seres humanos, a taxa global de 
metabolismo hepático depende de cada 
fármaco em particular, porém COSTUMA SER 
LENTA (com exceção dos tiobarbitúricos). 
\ Os metabólitos presentam tempo de meia-
vida mais longa. 
 
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO 
Assim como os barbitúricos, os hipnóticos mais 
recentes (eszopiclona, zaleplona, zolpidem), são, em 
sua maioria, absorvidos rapidamente no sangue 
após administração oral. 
BIOTRANSFORMAÇÃO 
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Após a administração oral da formulação padrão, o 
zolpidem alcança níveis plasmáticos máximos em 1 
a 3 horas. 
\ Dispõe-se também de formulações do 
zolpidem em aerossol sublingual e oral. 
O ZOLPIDEM é rapidamente metabolizado a 
METABÓLITOS INATIVOS por meio de oxidação e 
hidroxilação pela CYP3A4 hepática. 
\ A meia-vida de eliminação do fármaco é 
maior nas mulheres e aumenta 
significativamente no idoso. 
\ Uma formulação de liberação prolongada 
bifásica estende os níveis plasmáticos do 
fármaco em aproximadamente 2 horas. 
A ZALEPLONA é metabolizada a metabólitos inativos, 
principalmente pela aldeído-oxidase hepática e, em 
parte, pela isoforma CYP3A4 do citocromo P450. 
\ Deve-se reduzir a dose em pacientes com 
comprometimento hepático, bem como nos 
indivíduos idosos. 
A ESZOPICLONA é metabolizada pelo citocromo P450 
hepático (particularmente CYP3A4), formando o 
derivado N-óxido inativo e a desmetil-eszopiclona 
fracamente ativa. 
\ A meia-vida de eliminação da eszopiclona é 
prolongada no idoso e na presença de 
inibidores da CYP3A4 (p. ex., cetoconazol). 
\ Os indutores da CYP3A4 (p. ex., rifampici-na) 
aumentam o metabolismo hepático da 
eszopiclona. 
EXCREÇÃO DOS SEDATIVOS-HIPNÓTICOS 
Os metabólitos hidrossolúveis dos sedativos-
hipnóticos, que são formados, em sua maior parte, 
pela conjugação de metabólitos de fase II, são 
excretados principalmente pelo rim. Na maioria dos 
casos, as alterações da função renal não exercem 
efeito pronunciado sobre a eliminação dos fármacos 
originais. O FENOBARBITAL é excretado até certo 
grau (20 a 30% nos seres humanos) de modo 
inalterado na urina, e a sua taxa de eliminação pode 
ser significativamente aumentada pela alcalinização 
da urina. Isso se deve, em parte, a um aumento da 
ionização em pH alcalino, visto que o fenobarbital é 
um ácido fraco, com pKa de 7,4. 
 
 
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Antagonista 
O flumazenil bloqueia as ações dos 
benzodiazepínicos, da eszopiclona, da zaleplona e do 
zolpidem, sendo caracterizado como o principal 
antagonista destes. Porém, ele não antagoniza as 
ações dos barbitúricos, do meprobamato ou do 
etanol. 
Logo, ele é usado: 
\ Na reversão dos efeitos depressores da 
superdosagem dos benzodiazepínicos; 
\ Para acelerar a recuperação após o uso dos 
benzodiazepínicos na anestesia e 
procedimentos de diagnóstico. 
OBS: certos neuropeptídeos endógenos também são 
capazes de bloquear a interação dos 
benzodiazepínicos com os sítios de ligação de BZ. 
Efeitos em nível 
orgânicos 
 
Os benzodiazepínicos, os barbitúricos e a maioria 
dos fármacos sedativos-hipnóticos mais antigos 
exercem efeitos calmantes, com redução 
concomitante da ansiedade em doses relativamente 
baixas. Todavia, na maioria dos casos, as ações 
ansiolíticas dos sedativos-hipnóticos são 
acompanhadas de alguns efeitos depressores sobre 
as funções psicomotoras e cognitivas. 
\ Ex.: desinibição de comportamento (euforia, 
comprometimento do discernimento e perda 
do autocontrole), que podem ocorrer com 
doses na faixa daquelas usadas para o 
tratamento da ansiedade. 
Os benzodiazepínicos também exercem efeitos 
amnésicos anterógrados dependentes da dose 
(incapacidade de lembrar eventos que ocorrem 
durante a duração da ação do fármaco). 
 
Por
definição, todos os sedativos-hipnóticos induzem 
o sono quando administrados em doses altas o 
suficiente. 
Os efeitos gerais dos benzodiazepínicos e dos 
sedativos-hipnóticos mais antigos sobre os padrões 
do sono normal, são os seguintes: 
\ A latência até o início do sono é reduzida 
(tempo até adormecer); 
\ A duração do estágio 2 do sono NREM 
(movimento ocular não rápido) aumenta; 
\ A duração do sono REM (movimento ocular 
rápido) diminui; 
\ A duração do sono de ondas lentas NREM do 
estágio 4 é reduzida. 
Todos os hipnóticos mais recentes diminuem a 
latência até o sono persistente. 
 
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Alguns sedativos-hipnóticos, quando administrados 
em altas doses, deprimem o SNC até o ponto 
conhecido como estágio III de anestesia geral. 
\ Entretanto, a conveniência de determinado 
fármaco como adjuvante da anestesia 
depende principalmente das propriedades 
físico-químicas que determinam a velocidade 
de seu início e a duração dos efeitos. 
Entre os barbitúricos, o tiopental e o metoexital são 
muito lipossolúveis, penetrando rapidamente no 
tecido cerebral após administração intravenosa, uma 
característica que favorece seu uso para indução da 
anestesia. 
Os sedativos-hipnóticos são, em sua maioria, 
capazes de inibir o desenvolvimento e a propagação 
da atividade elétrica epileptiforme no SNC. 
\ Vários benzodiazepínicos – incluindo o 
clonazepam, o nitrazepam, o lorazepam e o 
diazepam – são seletivos o suficiente para 
serem clinicamente úteis no tratamento das 
convulsões. 
\ Entre os barbitúricos, o fenobarbital e o 
metarbital (convertido em fenobarbital no 
corpo) mostram-se efetivos no tratamento 
das crises tônico-clônicas generalizadas, 
embora não sejam os fármacos de primeira 
escolha. 
\ O zolpidem, a zaleplona e a eszopiclona 
carecem de atividade anticonvulsivante, 
presumivelmente devido à sua ligação mais 
seletiva a isoformas do receptor de GABAA, 
em comparação com os benzodiazepínicos. 
Alguns sedativos-hipnóticos, em particular membros 
dos grupos dos carbamatos (p. ex., mepro-bamato) e 
dos benzodiazepínicos, exercem efeitos inibitórios 
sobre os reflexos polissinápticos e sobre a 
transmissão internuncial e, em altas doses, também 
podem deprimir a transmissão na junção 
neuromuscular esquelética. 
\ O relaxamento muscular não constitui uma 
ação característica do zolpidem, da 
zaleplona e da eszopiclona. 
Tolerância 
A tolerância – isto é, a diminuição da responsividade 
a determinado fármaco após exposição repetida – 
constitui uma característica comum do uso dos 
sedativos-hipnóticos. 
\ Pode levar à necessidade de aumentar a 
dose necessária para manter uma melhora 
sintomática ou para promover o sono. 
As propriedades desejáveis percebidas de alívio da 
ansiedade, euforia, desinibição e promoção do sono 
levaram ao uso compulsivo e incorreto de 
praticamente todos os agentes sedativos--
hipnóticos. Por essa razão, os fármacos sedativos-
hipnóticos são, em sua maioria, classificados como 
fármacos de Grupo III ou Grupo IV para fins de 
prescrição nos Estados Unidos e, Grupo B e C, no 
Brasil, seguindo as normas da Anvisa, devendo ser 
prescritos em receituários de controle especial de 
acordo com o grupo específico: 
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