Fármacos Sedativos-Hipnóticos

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Fármac� Sedativ�-Hipnótic�
- Capacidade de produzir sedação
(com alívio concomitante da
ansiedade) ou de incentivar o
sono.
- Devido à considerável variação
química observada nesse grupo de
fármacos, essa classificação
baseia-se mais nos usos clínicos
do que em semelhanças na
estrutura química.
Farmacologia Básica:
- Para ser efetivo, um fármaco
sedativo (ansiolítico) deve reduzir
a ansiedade e exercer um efeito
calmante. O grau de depressão do
sistema nervoso central (SNC)
produzido por um sedativo deve
ser o mínimo compatível com sua
eficácia terapêutica.
- Um fármaco hipnótico deve
produzir sonolência e estimular o
início e a manutenção de um
estado de sono. Os efeitos
hipnóticos envolvem uma
depressão mais pronunciada do
SNC do que a sedação, o que
pode ser obtido com muitos
fármacos pertencentes a essa
classe, simplesmente pelo
aumento da dose.
OBS: Barbitúricos e Álcoois: Um aumento
da dose acima do necessário para
produzir hipnose pode levar a um estado
de anestesia geral. Em doses ainda mais
altas, esses sedativos-hipnóticos podem
deprimir os centros respiratório e
vasomotor no bulbo, levando ao coma e à
morte.
Classificação Química:
- Os benzodiazepínicos são agentes
sedativos-hipnóticos amplamente
utilizados, a maioria contém um
grupo carboxamida na estrutura
em anel heterocíclica de sete
membros. É necessário um
substituinte na posição 7, como
um halogênico ou grupo nitro, para
a atividade sedativo-hipnótica.
- Os mais antigos e de uso menos
comum são os barbitúricos.
- A glutetimida e o meprobamato
possuem uma estrutura química
distinta, porém são praticamente
equivalentes aos barbitúricos nos
seus efeitos farmacológicos.
Raramente são usados.
- A classe dos sedativos-hipnóticos
também inclui compostos de
estrutura química mais simples,
incluindo o etanol e o hidrato de
cloral.
- Mais recentemente, foram
introduzidos diversos fármacos
com novas estruturas químicas
para uso em distúrbios do sono.
- O zolpidem, uma imidazopiridina, a
zaleplona, uma pirazolopirimidina,
e a eszopiclona, uma
ciclopirrolona, apesar de não
terem qualquer relação estrutural
com os benzodiazepínicos,
compartilham um mecanismo de
ação semelhante.
- A ramelteona e a tasimelteona,
que são agonistas do receptor de
melatonina, são fármacos
hipnóticos mais recentes.
Farmacocinética:
Absorção e distribuição:
- As taxas de absorção oral dos
sedativos-hipnóticos diferem,
dependendo de vários fatores,
incluindo lipofilicidade.
- Por exemplo, a absorção do
triazolam é extremamente rápida,
ao passo que a do diazepam e do
metabólito ativo do clorazepato é
mais rápida que a de outros
benzodiazepínicos de uso comum.
- Os barbitúricos e outros
sedativos-hipnóticos mais antigos,
bem como os hipnóticos mais
recentes (eszopiclona, zaleplona,
zolpidem), são, em sua maioria,
absorvidos rapidamente no sangue
após administração oral.
- A lipossolubilidade desempenha
uma importante função na
determinação da taxa de
penetração de determinado
sedativo-hipnótico no SNC.
- Todos os sedativos-hipnóticos
atravessam a barreira placentária
durante a gravidez. Se forem
administrados durante o período
pré-parto, podem contribuir para a
depressão das funções vitais do
recém-nascido.
- Os agentes sedativos-hipnóticos
também são detectáveis no leite
materno e podem exercer efeitos
depressores no lactente
amamentado pela mãe.
Biotransformação:
- A transformação metabólica em
metabólitos mais hidrossolúveis é
necessária para a depuração dos
sedativos-hipnóticos do corpo.
- Os sistemas enzimáticos
microssômicos de metabolismo
dos fármacos no fígado são de
suma importância nesse aspecto,
de modo que a meia-vida de
eliminação desses fármacos
depende principalmente da taxa de
sua transformação metabólica.
Benzodiazepínicos:
- O metabolismo hepático é
responsável pela depuração de
todos os benzodiazepínicos.
- Os padrões e as taxas de
metabolismo dependem de cada
fármaco em particular.
- A maioria dos benzodiazepínicos
sofre oxidação microssômica
(reações de fase I), incluindo
N-desalquilação e hidroxilação
alifática catalisada por isozimas do
citocromo P450, especialmente a
CYP3A4.
- Subsequentemente, os
metabólitos são conjugados
(reações de fase II) para formar
glicuronídeos, que são excretados
na urina.
- Todavia, muitos metabólitos de
fase I dos benzodiazepínicos são
farmacologicamente ativos, alguns
com meias-vidas longas.
- Os benzodiazepínicos cujo
fármaco original ou cujos
metabólitos ativos apresentam
meias-vidas longas têm mais
tendência a causar efeitos
cumulativos com a administração
de múltiplas doses.
- Os efeitos cumulativos e residuais,
como a sonolência excessiva,
parecem constituir um problema
menor com certos fármacos, como
o estazolam, o oxazepam e o
lorazepam, que apresentam
meias-vidas relativamente curtas e
que são metabolizados de forma
direta a glicuronídeos inativos.
- O metabolismo de vários
benzodiazepínicos de uso comum,
incluindo o diazepam, o midazolam
e o triazolam, é afetado por
inibidores e indutores das isozimas
P450 hepáticas.
Barbitúricos:
- Com exceção do fenobarbital,
apenas uma quantidade
insignificante dos barbitúricos é
excretada em sua forma
inalterada.
- As principais vias metabólicas
envolvem a oxidação por enzimas
hepáticas, formando álcoois,
ácidos e cetonas, que aparecem
na urina sob a forma de
conjugados glicuronídeos.
- Nos seres humanos, a taxa global
de metabolismo hepático depende
de cada fármaco em particular,
porém costuma ser lenta (com
exceção dos tiobarbitúricos).
- A administração de múltiplas
doses desses fármacos pode levar
a efeitos cumulativos.
Hipnóticos mais recentes:
- Após a administração oral da
formulação padrão, o zolpidem
alcança níveis plasmáticos
máximos em 1 a 3 horas.
- Dispõe-se também de formulações
do zolpidem em aerossol
sublingual e oral.
- O zolpidem é rapidamente
metabolizado a metabólitos
inativos por meio de oxidação e
hidroxilação pela CYP3A4
hepática.
- A meia-vida de eliminação do
fármaco é maior nas mulheres e
aumenta significativamente no
idoso.
- Uma formulação de liberação
prolongada bifásica estende os
níveis plasmáticos do fármaco em
aproximadamente 2 horas.
- A zaleplona é metabolizada a
metabólitos inativos,
principalmente pela
aldeído-oxidase hepática e, em
parte, pela isoforma CYP3A4 do
citocromo P450.
- Deve-se reduzir a dose em
pacientes com comprometimento
hepático, bem como nos
indivíduos idosos.
- A cimetidina, que inibe tanto a
aldeído desidrogenase como a
CYP3A4, aumenta
acentuadamente o nível
plasmático máximo da zaleplona.
- A eszopiclona é metabolizada pelo
citocromo P450 hepático
(particularmente CYP3A4),
formando o derivado N-óxido
inativo e a desmetil-eszopiclona
fracamente ativa.
- A meia-vida de eliminação da
eszopiclona é prolongada no idoso
e na presença de inibidores da
CYP3A4 (p. ex., cetoconazol).
Excreção:
- Os metabólitos hidrossolúveis dos
sedativos-hipnóticos, que são
formados, em sua maior parte,
pela conjugação de metabólitos de
fase II, são excretados
principalmente pelo rim.
- O fenobarbital é excretado até
certo grau (20 a 30% nos seres
humanos) de modo inalterado na
urina, e a sua taxa de eliminação
pode ser significativamente
aumentada pela alcalinização da
urina.
- Isso se deve, em parte, a um
aumento da ionização em pH
alcalino, visto que o fenobarbital é
um ácido fraco.
Fatores que afetam a biodisposição:
- A biodisposição dos agentes
sedativos-hipnóticos pode ser
influenciada por diversos fatores,
particularmente alterações da
função hepática em decorrência de
doença ou aumentos ou reduções
induzidas por fármacos na
atividade das enzimas
microssômicas.
- Em pacientes muito idosos e
naqueles com doença hepática
grave, a meia-vida de eliminação
desses fármacos com frequência
está aumentada de modo
significativo. Nesses casos, a
administração de múltiplas doses
normais desses sedativos-
-hipnóticos pode resultar em
efeitos excessivos sobre o SNC.
OBS: O aumento da biotransformação de
outros agentes farmacológicos em
consequência da indução enzimática por
barbitúricosconstitui um mecanismo
potencial subjacente às interações
medicamentosas. Por outro lado, os
benzodiazepínicos e os hipnóticos mais
recentes não alteram a atividade das
enzimas hepáticas envolvidas no
metabolismo de fármacos com uso
contínuo.
Farmacodinâmica dos benzodiazepínicos,
barbitúricos e hipnóticos mais recentes:
- Os benzodiazepínicos, os
barbitúricos, o zolpidem, a
zaleplona, a eszopiclona e muitos
outros fármacos ligam-se a
componentes moleculares do
receptor GABAA presente nas
membranas neuronais do SNC.
Esse receptor, que atua como
canal iônico de cloreto, é ativado
pelo neurotransmissor inibitório
GABA.
- O receptor GABAA possui uma
estrutura pentamérica organizada
a partir de cinco subunidades.
- A ligação dos benzodiazepínicos e
dos fármacos hipnóticos mais
recentes, como o zolpidem, ocorre
em um único local, entre as
subunidades alfa e gama,
facilitando o processo de abertura
dos canais iônicos de cloreto.
- O antagonista dos
benzodiazepínicos, o flumazenil,
também se liga a esse sítio e pode
reverter os efeitos hipnóticos do
zolpidem.
- Observe que esses sítios de
ligação são distintos daqueles dos
barbitúricos.
Neurofarmacologia:
- O GABA (ácido g-aminobutírico) é
um importante neurotransmissor
inibitório do SNC.
- Estudos eletrofisiológicos
mostraram que os
benzodiazepínicos potencializam a
inibição GABAérgica em todos os
níveis do neuroeixo.
- Os benzodiazepínicos parecem
aumentar a eficiência da inibição
sináptica GABAérgica. Eles não
substituem o GABA, mas parecem
potencializar seus efeitos de modo
alostérico, sem ativar diretamente
os receptores de GABA ou abrir os
canais de cloreto associados.
- Os barbitúricos também facilitam
as ações do GABA em múltiplos
locais do SNC; todavia,
diferentemente dos
benzodiazepínicos, parecem
aumentar a duração de abertura
dos canais de cloreto regulados
pelo GABA.
- Em altas concentrações, os
barbitúricos também podem ser
GABAmiméticos, ativando
diretamente os canais de cloreto.
- Os barbitúricos são menos
seletivos do que os
benzodiazepínicos nas suas
ações, visto que também
deprimem as ações do
neurotransmissor excitatório, o
ácido glutâmico, por meio de sua
ligação ao receptor de AMPA.
Efeitos em nível orgânico:
- Sedação: Os benzodiazepínicos,
os barbitúricos e a maioria dos
fármacos sedativos-hipnóticos
mais antigos exercem efeitos
calmantes, com redução
concomitante da ansiedade em
doses relativamente baixas.
Todavia, na maioria dos casos, as
ações ansiolíticas dos
sedativos-hipnóticos são
acompanhadas de alguns efeitos
depressores sobre as funções
psicomotoras e cognitivas.
- Hipnose: Por definição, todos os
sedativos-hipnóticos induzem o
sono quando administrados em
doses altas o suficiente. Os efeitos
dos sedativos-hipnóticos sobre os
estágios do sono dependem de
diversos fatores, incluindo o
fármaco específico, a dose e a
frequência de sua administração.
- Anestesia: Alguns
sedativos-hipnóticos, quando
administrados em altas doses,
deprimem o SNC até o ponto
conhecido como estágio III de
anestesia geral. Os
benzodiazepínicos – incluindo o
diazepam, o lorazepam e o
midazolam – são usados por via
intravenosa na anestesia.
- Efeitos anticonvulsivantes: Vários
benzodiazepínicos – incluindo o
clonazepam, o nitrazepam, o
lorazepam e o diazepam – são
seletivos o suficiente para serem
clinicamente úteis no tratamento
das convulsões.
- Relaxamento muscular: Alguns
sedativos-hipnóticos, em particular
membros dos grupos dos
carbamatos (p. ex., meprobamato)
e dos benzodiazepínicos, exercem
efeitos inibitórios sobre os reflexos
polissinápticos e sobre a
transmissão internuncial e, em
altas doses, também podem
deprimir a transmissão na junção
neuromuscular esquelética.
- Efeitos sobre a respiração e a
função cardiovascular: Mesmo em
doses terapêuticas, os
sedativos-hipnóticos podem
produzir depressão respiratória
significativa em pacientes com
doença pulmonar. Nos estados de
hipovolemia, na insuficiência
cardíaca e em outras doenças que
comprometem a função
cardiovascular, os agentes
sedativos-hipnóticos, quando
administrados em doses normais,
podem causar depressão
cardiovascular, provavelmente em
consequência de suas ações
sobre os centros vasomotores
medulares.
Antagonista dos Benzodiazepínicos:
Flumazenil
- O flumazenil bloqueia muitas das
ações dos benzodiazepínicos, do
zolpidem, da zaleplona e da
eszopiclona, porém não
antagoniza os efeitos de outros
sedativos-hipnóticos, do etanol,
dos opioides ou dos anestésicos
gerais sobre o SNC.
- O flumazenil foi aprovado para uso
na reversão dos efeitos
depressores da superdosagem de
benzodiazepínicos sobre o SNC,
bem como para acelerar a
recuperação após o uso desses
fármacos em procedimentos
anestésicos e diagnósticos.
- Como todos os benzodiazepínicos
têm uma duração de ação mais
longa que a do flumazenil, é
comum haver recidiva da sedação,
exigindo a administração repetida
do antagonista.
- Os efeitos colaterais do flumazenil
incluem agitação, confusão,
tontura e náuseas.
- O flumazenil pode causar
síndrome de abstinência grave
precipitada em pacientes que
desenvolveram dependência
fisiológica de benzodiazepínicos. Referência:
KATZUNG B.G.;TREVOR A.J.;
Farmacologia básica e clínica – 13. ed. –
Porto Alegre: AMGH, 2017.