Livro Manual de Bioquimica com Correlacoes Clinicas - Thomas M Devlin - 6 Edicao

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Lançamento 2007
ISBN: 9788521204060
Páginas: 1216
Formato: 21x28 cm
Peso: 2.948 kg
Thomas M. Devlin
Manual de Bioquímica com
 Correlações Clínicas
Tradução da
6ª Edição
Americana
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀VII
RESUMO฀DO฀
CONTEÚDO
PARTE฀I฀฀|฀฀ESTRUTURA฀DE฀MACROMOLÉCULAS
1฀฀Estrutura฀da฀Célula฀Eucariótica,฀1฀
2฀฀DNA฀e฀RNA:฀Composição฀e฀Estrutura,฀23฀
3฀฀Proteínas฀I:฀Composição฀e฀Estrutura,฀73
PARTE฀II฀฀|฀฀TRANSMISSÃO฀DA฀INFORMAÇÃO
4฀฀Replicação,฀Recombinação฀e฀Reparo฀do฀DNA,฀132
5฀฀RNA:฀Transcrição฀e฀Processamento,฀172
6฀฀Síntese฀de฀Proteínas:฀Tradução฀e฀Modificações฀
Pós-Tradução,฀197
7฀฀DNA฀Recombinante฀e฀Biotecnologia,฀241
8฀฀Regulação฀da฀Expressão฀Gênica,฀287
PARTE฀III฀฀|฀ FUNÇÕES฀ DE฀PROTEÍNAS
9฀฀฀ Proteínas฀II:฀Relações฀Estrutura-Função฀em฀
Famílias฀de฀Proteínas,฀315
10฀฀Enzimas:฀Classificação,฀Cinética฀e฀Controle,฀358
11฀฀Citocromos฀P450฀e฀Óxido฀Nítrico฀Sintases,฀407
12฀฀Membranas฀Biológicas:฀Estruturas฀e฀Transporte฀
em฀Membranas,฀436
13฀฀Fundamentos฀da฀Transdução฀de฀Sinal,฀483
PARTE฀IV฀฀|฀฀VIAS฀METABÓLICAS฀E฀SEU฀CONTROLE
14฀฀Bioenergética฀e฀Metabolismo฀Oxidativo,฀521
15฀฀Metabolismo฀de฀Carboidratos฀I:฀Principais฀Vias฀
Metabólicas฀e฀Seu฀Controle,฀572
16฀฀Metabolismo฀de฀Carboidratos฀II:฀Vias฀Especiais฀
e฀Glicoconjugados,฀626
17฀฀Metabolismo฀de฀Lipídeos฀I:฀Síntese,฀Armazena-
mento฀e฀Utilização฀de฀ácidos฀Graxos฀e฀Triacilgli-
ceróis,฀650
18฀ Metabolismo฀de฀Lipídeos฀II:฀Vias฀do฀Metabolis-
mo฀de฀Lipídeos฀Especiais,฀683
19฀ Metabolismo฀de฀aminoácidos,฀725
20฀ Metabolismo฀de฀Purina฀e฀Pirimidina฀Nucletíde-
os,฀770
21฀ Metabolismo฀do฀Heme฀e฀do฀Ferro,฀803
22฀ Inter-Relações฀Metabólicas,฀829
PARTE฀V฀฀|฀ PROCESSOS฀ FISIOLÓGICOS
23฀ Bioquímica฀de฀Hormônios,฀870
24฀ Biologia฀Molecular฀das฀Células,฀925
25฀ Ciclo฀Celular,฀Morte฀Celular฀Programada฀e฀Cân-
cer,฀987
26฀ Digestão฀e฀Absorção฀de฀Constituintes฀Nutricio-
nais฀Básicos,฀1009
27฀ Princípios฀de฀Nutrição฀I:฀Macronutrientes,฀1043
28฀ Princípios฀de฀Nutrição฀II:฀Micronutrientes,฀1063
APÊNDICE฀REVISÃO฀DE฀QUÍMICA฀
ORGÂNICA,฀1094
GLOSSÁRIO,฀1107
ÍNDICE,฀1134
BioQ.00 7 22.01.07 16:25:01
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀IX
CONTEÚDO
PREFÁCIO,฀XXI
PREFÁCIO฀PARA฀A฀EDIÇÃO฀BRASILEIRA,฀XXIII
AGRADECIMENTOS,฀XXV
TRADUTOR฀E฀CO-AUTORES,฀XXVII
PARTE฀I฀|฀฀ESTRUTURA฀DE฀MACROMOLÉCULAS
1฀฀|฀฀ESTRUTURA฀DA฀CÉLULA฀EUCARIÓTICA,฀1
฀ 1.1฀ VISÃO฀GERAL:฀CÉLULAS฀E฀COMPARTI-฀
฀ ฀ MENTOS฀CELULARES,฀2
฀ 1.2฀ ÁGUA,฀PH฀E฀SOLUTOS:฀O฀AMBIENTE฀฀
฀ ฀ AQUOSO฀DAS฀CÉLULAS,฀3
฀ 1.3฀ COMPOSIÇÃO฀DE฀CÉLULAS฀EUCARIÓTI-฀
฀ ฀ CAS:฀PAPÉIS฀FUNCIONAIS฀DE฀ORGANE-฀
฀ ฀ LAS฀SUBCELULARES฀E฀SISTEMAS฀DE฀฀
฀ ฀ MEMBRANAS,฀11
฀ 1.4฀ INTEGRAÇÃO฀E฀CONTROLE฀DAS฀FUN-฀
฀ ฀ ÇÕES฀CELURES,฀19฀
฀ BIBLIOGRAFIA,฀20
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀20
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 1.1฀ Concentração฀Sangüínea฀de฀Bicar-฀
฀ ฀ ฀ bonato฀na฀Acidose฀Metabólica,฀10
฀ ฀ 1.2฀ Doenças฀Mitocondriais,฀15
฀ ฀ 1.3฀ Enzimas฀Lisossomais฀e฀Gota,฀16
฀ ฀ 1.4฀ Deficiência฀de฀Lipase฀Ácida
฀ ฀ ฀ Lisossomal,฀18
฀ ฀ 1.5฀ Doenças฀da฀Biogênese฀de฀Peroxis-฀
฀ ฀ ฀ somos฀(PBDs),฀19
2฀฀|฀ DNA฀E฀RNA:฀COMPOSIÇÃO฀E฀ESTRUTURA,฀23
฀ 2.1฀ VISÃO฀GERAL,฀24
฀ 2.2฀ COMPONENTES฀ESTRUTURAIS฀DOS฀ÁCI-฀
฀ ฀ DOS฀NUCLÉICOS:฀NUCLEOBASES,฀NU-฀
฀ ฀ CLEOSÍDEOS฀E฀NUCLEOTÍDEOS,฀26
฀ 2.3฀ ESTRUTURA฀DO฀DNA,฀28
฀ 2.4฀ ORDEM฀SUPERIOR฀DA฀ESTRUTURA฀DO฀฀
฀ ฀ DNA,฀47
฀ 2.5฀ SEQÜÊNCIA฀E฀FUNÇÃO฀DO฀DNA,฀57
฀ 2.6฀ ESTRUTURA฀DO฀RNA,฀61
฀ 2.7฀ TIPOS฀DE฀RNA,฀64
฀ BIBLIOGRAFIA,฀69
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀70
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 2.1฀ Vacinas฀de฀DNA,฀25
฀ ฀ 2.2฀ Uso฀Diagnóstico฀de฀Matrizes฀(Ar-฀
฀ ฀ ฀ rays)฀de฀DNA฀em฀Medicina฀e฀Gené-฀
฀ ฀ ฀ tica,฀38
฀ ฀ 2.3฀ Antibióticos฀Antitumorais฀que฀Mu-฀
฀ ฀ ฀ dam฀a฀Forma฀do฀DNA,฀42
฀ ฀ 2.4฀ Persistência฀Hereditária฀de฀Hemo-฀
฀ ฀ ฀ globina฀Fetal,฀45
฀ ฀ 2.5฀ Telomerase฀como฀Alvo฀para฀Agen-฀
฀ ฀ ฀ tes฀Anticâncer,฀46
฀ ฀ 2.6฀ Expansão฀de฀Tripletes฀de฀DNA฀re-฀฀
฀ ฀ ฀ petitivos฀em฀Doença฀Humana,฀48
฀ ฀ 2.7฀ Topoisomerases฀no฀Tratamento฀de฀฀
฀ ฀ ฀ Doença,฀52
฀ ฀ 2.8฀ Resistência฀de฀Staphylococcus฀฀à฀฀
฀ ฀ ฀ Eritromicina,฀65
3฀฀|฀฀PROTEÍNAS฀I:฀COMPOSIÇÃO฀E฀ESTRUTURA,฀73
฀ 3.1฀ PAPÉIS฀FUNCIONAIS฀DE฀PROTEÍNAS฀NO฀฀
฀ ฀ HOMEM,฀74
฀ 3.2฀ COMPOSIÇÃO฀EM฀AMINOÁCIDOS฀DE฀฀
฀ ฀ PROTEÍNAS,฀75
฀ 3.3฀ PROPRIEDADES฀DE฀CARGAS฀E฀QUÍMICAS฀฀
฀ ฀ DE฀AMINOÁCIDOS฀E฀PROTEÍNAS,฀81
฀ 3.4฀ ESTRUTURA฀PRIMÁRIA฀DE฀PROTEÍNAS,฀88
฀ 3.5฀ NÍVEIS฀SUPERIORES฀DE฀ORGANIZAÇÃO฀฀
฀ ฀ PROTEÍCA,฀90
฀ 3.6฀ OUTROS฀TIPOS฀DE฀PROTEÍNAS,฀97
฀ 3.7฀ DOBRAMENTO฀(FOLDING)฀DE฀PROTEÍ-฀
฀ ฀ NAS฀DE฀ESTRUTURAS฀ALEATÓRIAS฀฀
฀ ฀ PARA฀SINGULARES:฀ESTABILIDADE฀DA฀฀
฀ ฀ PROTEÍNA,฀108
฀ 3.8฀ ASPECTOS฀DINÂMICOS฀DA฀ESTRUTURA฀฀
฀ ฀ DE฀PROTEÍNAS,฀115
฀ 3.9฀ CARACTERIZAÇÃO,฀PURIFICAÇÃO฀E฀฀
฀ ฀ DETERMINAÇÃO฀DA฀ESTRUTURA฀E฀OR-฀
฀ ฀ GANIZAÇÃO฀DE฀PROTEÍNAS,฀116
฀ BIBLIOGRAFIA,฀128
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀129
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 3.1฀ Proteínas฀Plasmáticas฀no฀Diagnósti-฀
฀ ฀ ฀ co฀de฀Doenças,฀86
BioQ.00 9 22.01.07 16:25:01
X฀฀฀|฀฀฀CONTEÚDO
฀ ฀ 3.2฀ Diferenças฀em฀Insulinas฀Usadas฀em฀฀
฀ ฀ ฀ Tratamento฀de฀Diabetes฀Mellitus,฀฀
฀ ฀ ฀ 89
฀ ฀ 3.3฀ Uma฀Mutação฀Não-Conservativa฀฀
฀ ฀ ฀ Ocorre฀em฀Anemia฀Falciforme,฀90
฀ ฀ 3.4฀ Doenças฀de฀síntese฀de฀Colágeno,฀98
฀ ฀ 3.5฀ Hiperlipidemias,฀103
฀ ฀ 3.6฀ Hipolipoproteinemias,฀105
฀ ฀ 3.7฀ Hemoglobina฀Glicosilada,฀HbA1c,฀฀
฀ ฀ ฀ 108
฀ ฀ 3.8฀ Proteínas฀Como฀Agentes฀Infeccio-฀
฀ ฀ ฀ sos:฀Príons฀e฀Encefalopatias฀Espon-฀
฀ ฀ ฀ giformes฀Transmissíveis฀Humanas฀฀
฀ ฀ ฀ (TSEs),฀110
฀ ฀ 3.9฀ Uso฀de฀Análise฀de฀Aminoácidos฀em฀฀
฀ ฀ ฀ Diagnóstico฀de฀Doenças,฀121
PARTE฀II฀|฀฀TRANSMISSÃO฀DA฀INFORMAÇÃO
4฀฀|฀฀฀REPLICAÇÃO,฀RECOMBINAÇÃO฀E฀REPARO฀DO฀DNA,฀132
฀ 4.1฀ CARACTERÍSTICAS฀COMUNS฀DA฀REPLI-฀
฀ ฀ CAÇÃO,฀RECOMBINAÇÃO฀E฀REPARO,฀฀
฀ ฀ 133
฀ 4.2฀ REPLICAÇÃO฀DO฀DNA,฀133
฀ 4.3฀ RECOMBINAÇÃO,฀151
฀ 4.4฀ REPARO,฀156
฀ BIBLIOGRAFIA,฀169
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀169
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 4.1฀ Quimioterapia฀Pode฀Ter฀Como฀Al-฀
฀ ฀ ฀ vos฀Precursores฀da฀Síntese฀do฀DNA,฀฀
฀ ฀ ฀ 135
฀ ฀ 4.2฀ Topoisomerases฀Como฀Alvos฀฀Para฀฀
฀ ฀ ฀ Drogas,฀144
฀ ฀ 4.3฀ Câncer฀e฀o฀Ciclo฀Celular,฀149
฀ ฀ 4.4฀ Análogos฀de฀Nucleosídeos฀e฀Resis-฀
฀ ฀ ฀ tência฀a฀Drogas฀na฀Terapia฀do฀HIV,฀฀
฀ ฀ ฀ 149
฀ ฀ 4.5฀ Terapia฀Gênica,฀156
฀ ฀ 4.6฀ Quimioterapia,฀Lesão฀do฀DNA฀e฀฀
฀ ฀ ฀ Reparo,฀157
฀ ฀ 4.7฀ Análogos฀de฀Nucleosídeos฀Como฀฀
฀ ฀ ฀ Drogas:฀Tiopurinas,฀158
฀ ฀ 4.8฀ Medicina฀Individualizada,฀159
฀ ฀ 4.9฀ Xeroderma฀Pigmentoso,฀162
฀ ฀ 4.10฀Reparo฀de฀Pareamento฀Errado฀e฀฀
฀ ฀ ฀ Câncer,฀164
5฀฀|฀฀฀RNA:฀TRANSCRIÇÃO฀E฀PROCESSAMENTO,฀172
฀ 5.1฀ VISÃO฀GERAL,฀173
฀ 5.2฀ MECANISMOS฀DE฀TRANSCRIÇÃO,฀173
฀ 5.3฀ TRANSCRIÇÃO฀EM฀EUCARIOTOS,฀178
฀ 5.4฀ PROCESSAMENTO฀DE฀RNA,฀184
฀ 5.5฀ EXPORTAÇÃO฀DO฀RNA฀E฀CONTROLE฀DE฀฀
฀ ฀ QUALIDADE,฀191
฀ 5.6฀ RNAs฀PEQUENOS฀INIBITÓRIOS,฀192
฀ 5.7฀ REPARO฀DO฀DNA฀ACOPLADO฀À฀TRANS-฀
฀ ฀ CRIÇÃO,฀192
฀ 5.8฀ NUCLEASES฀E฀TURNOVER฀DO฀RNA,฀193
฀ BIBLIOGRAFIA,฀194
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀195
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 5.1฀ Antibióticos฀e฀Toxinas฀Que฀Têm฀฀
฀ ฀ ฀ RNA฀Polimerase฀Como฀Alvo,฀176
฀ ฀ 5.2฀ Síndrome฀do฀X฀Frágil:฀Uma฀Doença฀฀
฀ ฀ ฀ de฀RNA-Cromatina?,฀179
฀ ฀ 5.3฀ Envolvimento฀de฀Fatores฀Transcrip-฀
฀ ฀ ฀ cionais฀em฀Carcinogênese,฀182
฀ ฀ 5.4฀ Talassemia฀Devido฀a฀Defeitos฀na฀฀
฀ ฀ ฀ Síntese฀de฀RNA฀Mensageiro,฀188
฀ ฀ 5.5฀ Auto-Imunidade฀em฀Doença
฀ ฀ ฀ do฀Tecico฀Conjuntivo,฀189
฀ ฀ 5.6฀ Síndrome฀de฀Cockayne,฀193
6฀฀|฀฀฀SÍNTESE฀DE฀PROTEÍNAS:฀TRADUÇÃO฀E฀MODIFICAÇÕES฀PÓS-TRADUÇÃO,฀197
฀ 6.1฀ VISÃO฀GERAL,฀198
฀ 6.2฀ COMPONENTES฀DO฀APARELHO฀DE฀TRA-฀
฀ ฀ DUÇÃO,฀198
฀ 6.3฀ BIOSSÍNTESE฀DE฀PROTEÍNAS,฀209
฀ 6.4฀ AMADURECIMENTO฀DE฀PROTEÍNAS:฀฀
฀ ฀ DOBRAMENTO,฀MODIFICAÇÃO,฀SECRE-฀
฀ ฀ ÇÃO฀E฀DIRECIONAMENTO,฀218
฀ 6.5฀ DIRECIONAMENTO฀PARA฀MEMBRANA฀E฀฀
฀ ฀ ORGANELAS,฀224
฀ 6.6฀ MAIS฀MODIFICAÇÕES฀PÓS-TRADUÇÃO,฀฀
฀ ฀ 227
฀ 6.7฀ REGULAÇÃO฀DA฀TRADUÇÃO,฀234
฀ 6.8฀ DEGRADAÇÃO฀E฀TURNOVER฀DE฀PROTEÍ-฀
฀ ฀ NAS,฀235
฀ BIBLIOGRAFIA,฀237
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀239
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 6.1฀ Mutações฀Com฀Sentido฀Errado:฀฀
฀ ฀ ฀ Hemoglobina,฀202
฀ ฀ 6.2฀ Mutação฀Gerando฀Códon฀de฀Ter-฀
฀ ฀ ฀ minação,฀202
฀ ฀ 6.3฀฀ α-Talassemia,฀203
฀ ฀ 6.4฀ Mudança฀na฀Fase฀de฀Leitura฀(Fra-฀
฀ ฀ ฀ meshifting)฀Programada฀na฀Bios-฀
฀ ฀ ฀ síntese฀das฀Proteínas฀de฀HIV,฀204
BioQ.00 10 22.01.07 16:25:02
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀XI
฀ ฀ 6.5฀ Mutação฀em฀RNA฀Ribossômico฀฀฀ ฀ ฀ Mitocondrial฀Resulta฀em฀Surdez฀฀
฀ ฀ ฀ Induzida฀por฀Antibiótico,฀217
฀ ฀ 6.6฀ Deleção฀de฀um฀Códon,฀Modifica-฀
฀ ฀ ฀ ção฀Pós-Tradução฀Incorreta฀e฀de฀
฀ ฀ ฀ Gradação฀Prematura฀de฀Proteína:฀฀
฀ ฀ ฀ Fibrose฀Cística,฀219
฀ ฀ 6.7฀ Dobramento฀Errado฀e฀Agregação฀฀
฀ ฀ ฀ de฀Proteína:฀Doença฀de฀Creuz-฀
฀ ฀ ฀ feldt-Jacob,฀Doença฀da฀Vaca฀Lou-฀
฀ ฀ ฀ ca,฀Doença฀de฀Alzheimer฀e฀Doen-฀
฀ ฀ ฀ ça฀de฀Huntington,฀220
฀ ฀ 6.8฀ Doenças฀de฀Função฀de฀Lisosso-฀
฀ ฀ ฀ mos,฀226
฀ ฀ 6.9฀ Hiperproinsulinemia฀Familiar,฀229
฀ ฀ 6.10฀ Ausência฀de฀modificação฀Pós-Tra-฀
฀ ฀ ฀ dução:฀Deficiência฀Múltipla฀de฀฀
฀ ฀ ฀ Sulfatases,฀230
฀ ฀ 6.11฀ Defeitos฀na฀Síntese฀de฀Colágeno,฀฀
฀ ฀ ฀ 233
7฀฀|฀฀DNA฀RECOMBINANTE฀E฀BIOTECNOLOGIA,฀241
฀ 7.1฀ VISÃO฀GERAL,฀242
฀ 7.2฀ A฀REAÇÃO฀DE฀POLIMERASE฀EM฀CADEIA฀฀
฀ (POLYMERASE฀CHAIN฀REACTION),฀243
฀ 7.3฀ ENDONUCLEASES฀DE฀RESTRIÇÃO฀E฀฀฀
฀ MAPAS฀DE฀RESTRIÇÃO,฀243
฀ 7.4฀ SEQÜENCIAMENTO฀DE฀DNA,฀245
฀ 7.5฀ DNA฀RECOMBINANTE฀E฀CLONAGEM,฀฀
฀ 248
฀ 7.6฀ SELEÇÃO฀DE฀UM฀DNA฀ESPECÍFICO฀฀ ฀
฀ CLONADO฀EM฀BIBLIOTECAS,฀252
฀ 7.7฀ DETECÇÃO฀E฀IDENTIFICAÇÃO฀DE฀฀ ฀
฀ ÁCIDOS฀NUCLÉICOS฀E฀PROTEÍNAS฀QUE฀฀
฀ LIGAM฀DNA,฀254
฀ 7.8฀ DNA฀COMPLEMENTAR฀E฀BIBLIOTECAS฀฀
฀ DE฀DNA฀COMPLEMENTAR,฀260
฀ 7.9฀ BACTERIÓFAGO,฀COSMÍDEO฀E฀VETORES฀฀
฀ DE฀CLONAGEM฀EM฀LEVEDURA,฀262
฀ 7.10฀ ANÁLISE฀DE฀LONGAS฀SEQÜÊNCIAS฀DE฀฀
฀ DNA,฀265
฀ 7.11฀ VETORES฀DE฀EXPRESSÃO฀E฀PROTEÍNAS฀฀
฀ DE฀FUSÃO,฀265
฀ 7.12฀ VETORES฀DE฀EXPRESSÃO฀EM฀CÉLULAS฀฀
฀ EUCARIÓTICAS,฀267
฀ 7.13฀ MUTAGÊNESE฀SÍTIO-DIRIGIDA,฀269
฀ 7.14฀ APLICAÇÕES฀DA฀TECNOLOGIA฀DO฀DNA฀฀
฀ RECOMBINANTE,฀272
฀ 7.15฀ GENÔMICA,฀PROTEÔMICA฀E฀ANÁLISE฀฀
฀ MICROARRAY,฀279
฀ BIBLIOGRAFIA,฀283
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀284
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 7.1฀ Reação฀de฀Polimerase฀em฀Cadeia฀฀
฀ ฀ (Polymerase฀Chain฀Reaction),฀245
฀ ฀ 7.2฀ Mapas฀de฀Restrição฀e฀Evolução,฀246
฀ ฀ 7.3฀ Seqüenciamento฀Direto฀de฀DNA฀฀
฀ ฀ para฀o฀Diagnóstico฀de฀Doenças฀฀
฀ ฀ Genéticas,฀248
฀ ฀ 7.4฀ Análise฀por฀PCR฀Multiplex฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Defeitos฀no฀Gene฀de฀HGPRTase฀฀
฀ ฀ na฀Síndrome฀de฀Lesch-Nyhan,฀252
฀ ฀ 7.5฀ Polimorfismo฀de฀Comprimento฀de฀฀
฀ ฀ Fragmentos฀de฀Restrição฀Determina฀฀
฀ ฀ a฀Origem฀Clonal฀de฀Tumores,฀257
฀ ฀ 7.6฀ Polimorfismo฀de฀Conformação฀฀
฀ ฀ de฀Cadeia-Única฀para฀Detecção฀฀
฀ ฀ de฀Mutações฀Espontâneas฀que฀฀
฀ ฀ Podem฀Levar฀a฀SIDS,฀259
฀ ฀ 7.7฀ Mutagênese฀Sítio-Dirigida฀de฀
฀ ฀ ฀ HSV฀IgD,฀271
฀ ฀ 7.8฀ Inibição฀de฀HIV฀Mediada฀por฀RNA,฀฀
฀ ฀ 274
฀ ฀ 7.9฀ Terapia฀Gênica:฀Genes฀Normais฀฀
฀ ฀ Podem฀Ser฀Introduzidos฀em฀Células฀฀
฀ ฀ com฀Genes฀Defectivos,฀276
฀ ฀ 7.10฀Modelos฀de฀Animais฀Transgênicos,฀฀
฀ ฀ 277
฀ ฀ 7.11฀Camundongos฀Knockout฀para฀฀฀
฀ ฀ Definir฀um฀Papel฀para฀o฀฀ ฀
฀ ฀ Purinoceptor฀P2Y1,฀279
฀ ฀ 7.12฀Análise฀por฀Microarray฀de฀Câncer฀฀
฀ ฀ de฀Mama,฀280
8฀฀|฀฀REGULAÇÃO฀DA฀EXPRESSÃO฀GÊNICA,฀287
฀ 8.1฀ VISÃO฀GERAL,฀288
฀ 8.2฀ UNIDADE฀DE฀TRANSCRIÇÃO฀EM฀฀ ฀
฀ BACTÉRIAS:฀O฀OPERON,฀288
฀ 8.3฀ OPERON฀LACTOSE฀DE฀E.฀COLI,฀288
฀ 8.4฀ OPERON฀TRIPTOFANO฀DE฀E.฀COLI,฀293
฀ 8.5฀ OUTROS฀OPERONS฀BACTERIANOS,฀297
฀ 8.6฀ TRANSPOSONS฀BACTERIANOS,฀฀฀299
฀ 8.7฀ EXPRESSÃO฀GÊNICA฀EM฀EUCARIOTOS,฀฀
฀ 300
฀ 8.8฀฀ COMPLEXO฀DE฀PRÉ-INICIAÇÃO฀EM
฀ ฀ EUCARIOTOS:฀FATORES฀DE฀TRANSCRI-฀
฀ ÇÃO,฀RNA฀POLIMERASE฀II฀E฀DNA,฀303
฀ 8.9฀ REGULAÇÃO฀DA฀EXPRESSÃO฀GÊNICA฀฀
฀ EUCARIÓTICA,฀308
฀ BIBLIOGRAFIA,฀312
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀312
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 8.1฀ Resistência฀Transmissível฀a฀Múltiplas฀฀
฀ ฀ Drogas,฀300
฀ ฀ 8.2฀ Síndrome฀de฀Rubstein-Taybi,฀302
฀ ฀ 8.3฀ Tamoxifeno฀e฀Receptor฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Estrógeno฀como฀Alvo,฀309
฀ ฀ 8.4฀ Fatores฀de฀Transcrição฀e฀Doença฀฀
฀ Cardiovascular,฀310
BioQ.00 11 22.01.07 16:25:02
XII฀฀฀|฀฀฀CONTEÚDO
PARTE฀III฀|฀฀FUNÇÕES฀DE฀PROTEÍNAS
9฀฀|฀฀฀PROTEÍNAS฀II:฀RELAÇÕES฀ESTRUTURA-฀FUNÇÃO฀EM฀FAMÍLIAS฀DE฀PROTEÍNAS,฀315
฀ 9.1฀ VISÃO฀GERAL,฀316
฀ 9.2฀ MOLÉCULAS฀DE฀ANTICORPOS:฀฀ ฀
฀ SUPERFAMÍLIA฀DE฀PROTEÍNAS฀฀ ฀
฀ IMUNOGLOBULINAS,฀316
฀ 9.3฀ PROTEÍNAS฀COM฀UM฀MECANISMO฀฀
฀ CATALÍTICO฀COMUM:฀SERINO฀฀ ฀
฀ PROTEASES,฀324
฀ 9.4฀ HEMOGLOBINA฀E฀MIOGLOBINA,฀334
฀ 9.5฀ O฀COMPLEXO฀PROTÉICO฀DA฀LÂMINA฀฀
฀ BASAL,฀347
฀ BIBLIOGRAFIA,฀355
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀355
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ 9.1฀ As฀Proteínas฀do฀Complemento,฀319
฀ 9.2฀ Funções฀de฀Diferentes฀Classes฀de฀฀ ฀
฀ Anticorpos,฀319
฀ 9.3฀ Imunização,฀320
฀ 9.4฀ Formação฀de฀Fibrina฀em฀um฀Infarto฀do
฀ ฀฀ Miocárdio฀e฀Uso฀de฀Ativador฀de฀฀ ฀
฀ Plasminogênio฀Tecidual฀Recombinante฀฀
฀ (rt-PA),฀326
฀ 9.5฀ Envolvimento฀de฀Serino฀Proteases฀em฀฀
฀ Metástase฀de฀Células฀Tumorais,฀326
฀ 9.6฀ Hemoglobinopatias,฀335
10฀฀|฀฀ENZIMAS:฀CLASSIFICAÇÃO,฀CINÉTICA฀E฀CONTROLE,฀358
฀ 10.1฀ VISÃO฀GERAL,฀359
฀ 10.2฀ CLASSIFICAÇÃO฀DE฀ENZIMAS,฀360
฀ 10.3฀ CONCEITOS฀GERAIS฀DE฀MECANISMOS฀฀
฀ ENZIMÁTICOS,฀363
฀ 10.4฀ SÍTIO฀ATIVO฀DE฀UMA฀ENZIMA,฀368
฀ 10.5฀ COENZIMAS,฀CO-SUBSTRATOS฀E฀฀ ฀
฀ COFATORES,฀371
฀ 10.6฀ CINÉTICA฀DE฀REAÇÕES฀QUÍMICAS,฀376
฀ 10.7฀ CINÉTICA฀ENZIMÁTICA฀DE฀REAÇÕES฀DE฀฀
฀ UM฀SUBSTRATO,฀379
฀ 10.8฀ CINÉTICA฀DE฀REAÇÕES฀DE฀DOIS฀฀ ฀
฀ SUBSTRATOS,฀387
฀ 10.9฀ INIBIDORES,฀388
฀ 10.10฀REGULAÇÃO฀DE฀ATIVIDADE฀ENZIMÁ-฀
฀ TICA,฀394
฀ 10.11฀REGULAÇÃO฀DE฀VIAS฀METABÓLICAS,฀฀
฀ 398
฀ 10.12฀APLICAÇÕES฀CLÍNICAS฀DE฀ENZIMAS,฀399
฀ BIBLIOGRAFIA,฀404
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀404
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ 10.1฀ Mutação฀de฀um฀Sítio฀de฀Ligação฀de฀฀
฀ Coenzima฀Resulta฀em฀Doença฀Clínica,฀฀
฀ 371
฀ 10.2฀ Um฀Caso฀de฀Gota฀Demonstra฀Duas฀Fases฀฀
฀ no฀Mecanismo฀de฀Ação฀Enzimática,฀382
฀ 10.3฀ Efeito฀Fisiológico฀de฀Mudanças฀nos฀฀
฀ Valores฀de฀Km฀de฀Enzimas,฀383
฀ 10.4฀ Labilidade฀Térmica฀da฀Glicose-6-฀ ฀
฀ Fosfato฀Desidrogenase฀Resulta฀em฀฀฀
฀ Anemia฀Hemolítica,฀386
฀ 10.5฀ Isoenzimas฀da฀Álcool฀Desidrogenase฀฀
฀ com฀Diferentes฀pHs฀Ótimos,฀386
฀ 10.6฀ Inibidores฀de฀Xantina฀Oxidase฀Isolados฀฀
฀ de฀Plantas,฀388
฀ 10.7฀ Planejamento฀de฀um฀Inibidor฀Seletivo,฀฀
฀ 390
฀ 10.8฀ Um฀Caso฀de฀Envenenamento,฀393
฀ 10.9฀ Cogumelos฀e฀Metabolismo฀de฀Álcool,฀฀
฀ 393
฀ 10.10฀Um฀Caso฀de฀Gota฀Demonstra฀a฀Dife-฀
฀ rença฀entre฀um฀Sítio฀Alostérico฀e฀um
฀ ฀฀ Sítio฀de฀Ligação฀de฀Substrato,฀394
฀ 10.11฀Identificação฀e฀Tratamento฀de฀uma฀฀
฀ Deficiência฀Enzimática,฀400
฀ 10.12฀Ambigüidade฀no฀Ensaio฀de฀Enzimas฀฀
฀ Mutadas,฀401
11฀฀|฀฀CITOCROMOS฀P450฀E฀ÓXIDO฀NÍTRICO฀SINTASES,฀407
฀ 11.1฀ VISÃO฀GERAL,฀408
฀ 11.2฀ CITOCROMOS฀P450:฀PROPRIEDADES฀E฀฀
฀ FUNÇÃO,฀408
฀ 11.3฀ CICLO฀DE฀REAÇÃO฀DO฀CITOCROMO฀฀
฀ P450,฀409
฀ 11.4฀ SISTEMAS฀DE฀TRANSPORTE฀DE฀฀ ฀
฀ ELÉTRONS฀DOS฀CITOCROMOS฀P450,฀410
฀ 11.5฀ CITOCROMO฀P450:฀NOMENCLATURA฀E฀฀
฀ ISOFORMAS,฀412
฀ 11.6฀ CITOCROMOS฀P450:฀SUBSTRATOS฀E฀฀
฀ FUNÇÕES฀FISIOLÓGICAS,฀413
฀ 11.7฀ CITOCROMOS฀P450฀PARTICIPAM฀DE฀฀
฀ SÍNTESE฀DE฀HORMÔNIOS฀ESTERÓIDES฀฀
฀ E฀DE฀OXIGENAÇÃO฀DE฀COMPOSTOS฀฀
฀ ENDÓGENOS,฀414
฀ 11.8฀ INDUÇÃO฀E฀INIBIÇÃO฀DE฀CITOCROMO฀฀
฀ P450,฀423
฀ 11.9฀ AS฀ÓXIDO฀NÍTRICO฀SINTASES:฀฀ ฀
฀ PROPRIEDADES฀E฀FUNÇÃO,฀425
฀ 11.10฀ISOFORMAS฀DE฀ÓXIDO฀NÍTRICO฀฀ ฀
฀ SINTASES฀E฀FUNÇÕES฀FISIOLÓGICAS฀
฀ 428
฀ BIBLIOGRAFIA,฀432
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀434
BioQ.00 12 22.01.07 16:25:03
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀XIII
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 11.1฀Hiperplasia฀Adrenal฀Congênita:฀฀
฀ ฀ Deficiência฀de฀CYP21A2,฀416
฀ ฀ 11.2฀Produção฀de฀Hormônios฀Esteróides฀฀
฀ ฀ Durante฀a฀Gestação,฀418
฀ ฀ 11.3฀Inibição฀de฀Citocromo฀P450:฀฀ ฀
฀ ฀ Interações฀Droga-Droga฀e฀Efeitos฀฀
฀ ฀ Adversos,฀420
฀ ฀ 11.4฀Papel฀de฀CYP2E1฀em฀Toxicidade฀฀
฀ ฀ Hepática฀Induzida฀por฀฀฀ ฀
฀ ฀ Acetaminofen,฀422
฀ ฀ 11.5฀Indução฀de฀Citocromo฀P450:฀฀ ฀
฀ ฀ Interações฀Droga-Droga฀e฀Efeitos฀฀
฀ ฀ Adversos,฀423
฀ ฀ 11.6฀Polimorfismos฀Genéticos฀das฀฀ ฀
฀ ฀ Enzimas฀P450,฀426
฀ ฀ 11.7฀Mecanismo฀de฀Ação฀de฀Sildenafil,฀฀
฀ ฀ 430
฀ ฀ 11.8฀Aspectos฀Clínicos฀da฀Produção฀de฀฀
฀ ฀ Óxido฀Nítrico,฀431
฀ ฀ 11.9฀História฀da฀Nitroglicerina,฀432
12฀฀|฀฀MEMBRANAS฀BIOLÓGICAS:฀ESTRUTURA฀E฀TRANSPORTE฀EM฀MEMBRANAS,฀436
฀ 12.1฀ VISÃO฀GERAL,฀437
฀ 12.2฀ COMPOSIÇÃO฀QUÍMICA฀DE฀฀ ฀
฀ MEMBRANAS,฀438
฀ 12.3฀ MICELAS,฀BICAMADAS฀LIPÍDICAS฀E฀฀
฀ LIPOSSOMOS,฀445
฀ 12.4฀ ESTRUTURA฀DE฀MEMBRANAS฀฀ ฀
฀ BIOLÓGICAS,฀447
฀ 12.5฀ MOVIMENTO฀DE฀MOLÉCULAS฀ATRAVÉS฀฀
฀ DE฀MEMBRANAS,฀456
฀ 12.6฀ CANAIS฀DE฀MEMBRANAS,฀458
฀ 12.7฀ TRANSPORTADORES฀DE฀MEMBRANA,฀฀
฀ 466
฀ 12.8฀ TRANSPORTE฀PASSIVO,฀468
฀ 12.9฀ TRANSPORTE฀ATIVO,฀469
฀ 12.10฀IONÓFOROS,฀478
฀ BIBLIOGRAFIA,฀479฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀480
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 12.1฀Lipossomos฀como฀Carregadores฀de฀฀
฀ ฀ Drogas฀e฀Enzimas,฀447
฀ ฀ 12.2฀Anomalias฀na฀Fluidez฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Membranas฀Celulares฀em฀Doenças,฀฀
฀ ฀ 454
฀ ฀ 12.3฀Fibrose฀Cística฀e฀o฀Canal฀de฀Cl–,฀460
฀ ฀ 12.4฀O฀Rim฀de฀Mamíferos฀e฀฀฀ ฀
฀ ฀ Aquaporinas,฀462
฀ ฀ 12.5฀Doenças฀Envolvendo฀a฀Superfamília฀฀
฀ ฀ de฀Transportadores฀ABC,฀475
฀ ฀ 12.6฀Doenças฀que฀se฀Devem฀à฀Perda฀de
฀ ฀ ฀ Sistemas฀de฀Transporte฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Membranas,฀476
13฀฀|฀฀FUNDAMENTOS฀DA฀TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL,฀483
฀ 13.1฀ VISÃO฀GERAL,฀484
฀ 13.2฀ TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL฀INTERCELULAR,฀฀
฀ 485
฀ 13.3฀ RECEPTORES฀PARA฀MOLÉCULAS฀฀ ฀
฀ SECRETADAS,฀487
฀ 13.4฀ TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL฀INTRACELULAR฀฀
฀ POR฀RECEPTORES฀DE฀SUPERFÍCIE฀฀ ฀
฀ CELULAR,฀488
฀ 13.5฀ RECEPTORES฀CANAIS฀IÔNICOS฀LIGANTE-฀
฀ DEPENDENTES,฀493
฀ 13.6฀ RECEPTORES฀LIGADOS฀A฀ENZIMAS,฀496
฀ 13.7฀ RECEPTORES฀DE฀CITOCINAS,฀500
฀ 13.8฀ RECEPTORES฀ACOPLADOS฀A฀PROTEÍNA฀฀
฀ G,฀500
฀ 13.9฀ TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL฀BASEADA฀EM฀฀
฀ AMP฀CÍCLICO,฀506
฀ 13.10฀TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL฀BASEADA฀EM฀฀
฀ GMP฀CÍCLICO,฀509
฀ 13.11฀TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL฀BASEADA฀EM฀฀
฀ CÁLCIO,฀512
฀ 13.12฀TRANSDUÇÃO฀DE฀SINAL฀BASEADA฀EM฀฀
฀ FOSFOLIPÍDEOS,฀514
฀ BIBLIOGRAFIA,฀517
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀518
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 13.1฀Família฀de฀Receptores฀Tirosina฀฀
฀ ฀ Quinases฀ErbB/HER฀como฀Alvos฀฀
฀ ฀ para฀Quimioterapia฀do฀Câncer,฀498
฀ ฀ 13.2฀Receptores฀de฀Quimiocinas฀฀ ฀
฀ ฀ Acoplados฀a฀Proteína฀G฀como฀Alvos฀฀
฀ ฀ para฀o฀Vírus฀da฀Imunodeficiência฀฀
฀ ฀ Humana฀(HIV),฀502
฀ ฀ 13.3฀Mutações฀em฀Proteína฀G฀Gsα฀em฀฀
฀ ฀ Tumores฀de฀Glândula฀Pituitária฀e฀฀
฀ ฀ Doenças฀Endócrinas,฀504
฀ ฀ 13.4฀Alterações฀em฀Proteínas฀฀ ฀
฀ ฀ Sinalizadoras฀de฀Receptor฀β-฀ ฀
฀ ฀ Adrenérgico฀em฀Insuficiência฀฀ ฀
฀ ฀ Cardíaca฀Congestiva,฀507
฀ ฀ 13.5฀Eixos฀Sinalizadores฀Óxido฀Nítrico/฀
฀ ฀ cGMP฀como฀Alvos฀Terapêuticos฀em฀฀
฀ ฀ Doenças฀Cardíacas฀e฀Vasculares,฀511
BioQ.00 13 22.01.07 16:25:03
XIV฀฀฀|฀฀฀CONTEÚDO
PARTE฀IV฀|฀฀VIAS฀METABÓLICAS฀E฀SEU฀CONTROLE
14฀฀|฀฀BIOENERGÉTICA฀E฀METABOLISMO฀OXIDATIVO,฀521
฀ 14.1฀ SISTEMAS฀DE฀PRODUÇÃO฀E฀DE฀฀ ฀
฀ UTILIZAÇÃO฀DE฀ENERGIA,฀522
฀ 14.2฀ RELAÇÕES฀TERMODINÂMICAS฀E฀฀ ฀
฀ COMPONENTES฀RICOS฀EM฀ENERGIA,฀524
฀ 14.3฀ FONTES฀E฀DESTINOS฀DA฀ACETIL-฀ ฀
฀ COENZIMA฀A,฀529
฀ 14.4฀ CICLO฀DOS฀ÁCIDOS฀TRICARBOXÍLICOS,฀฀
฀ 534
฀ 14.5฀ ESTRUTURA฀E฀COMPARTIMENTALI-฀฀
฀ ZAÇÃO฀POR฀MEMBRANAS฀MITOCON-฀
฀ DRIAIS,฀540
฀ 14.6฀ CADEIA฀DE฀TRANSPORTE฀DE฀ELÉTRONS,฀฀
฀ 542
฀ 14.7฀ FOSFORILAÇÃO฀OXIDATIVA,฀553
฀ 14.8฀ MEMBRANA฀MITOCONDRIAL฀INTERNA฀฀
฀ CONTÉM฀SISTEMAS฀DE฀TRANSPORTE฀DE฀฀
฀ SUBSTRATO฀559
฀ 14.9฀ GENES฀MITOCONDRIAIS฀E฀DOENÇAS,฀฀
฀ 563
฀ 14.10฀ESPÉCIES฀REATIVAS฀DE฀OXIGÊNIO฀(ROS),฀
฀ 565
฀ BIBLIOGRAFIA,฀568
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀569
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 14.1฀Deficiência฀de฀Piruvato฀฀฀ ฀
฀ ฀ Desidrogenase,฀533
฀ ฀ 14.2฀Deficiência฀de฀Fumarase,฀537
฀ ฀ 14.3฀Envenenamento฀por฀Cianeto,฀552
฀ ฀ 14.4฀Neuropatia฀Óptica฀Hereditária฀de฀฀
฀ ฀ Leber,฀564
฀ ฀ 14.5฀Miopatias฀Mitocondriais฀Devido฀a฀฀
฀ ฀ Mutações฀em฀Genes฀de฀tRNA,฀564
฀ ฀ 14.6฀Intolerância฀a฀Exercício฀฀ ฀
฀ ฀ em฀Pacientes฀com฀Mutações฀no฀฀
฀ ฀ Citocromo฀b,฀565
฀ ฀ 14.7฀Lesão฀por฀Isquemia/Reperfusão,฀฀
฀ ฀ 567
15฀฀|฀฀METABOLISMO฀DE฀CARBOIDRATOS฀I:฀PRINCIPAIS฀VIAS฀METABÓLICAS฀E฀SEU฀CONTROLE,฀572
฀ 15.1฀ VISÃO฀GERAL,฀573
฀ 15.2฀ GLICÓLISE,฀574
฀ 15.3฀ VIA฀GLICOLÍTICA,฀577
฀ 15.4฀ REGULAÇÃO฀DA฀GLICÓLISE,฀584
฀ 15.5฀GLUCONEOGÊNESE,฀597
฀ 15.6฀ GLICOGENÓLISE฀E฀GLICOGÊNESE,฀609
฀ BIBLIOGRAFIA,฀623
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀623
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 15.1฀ Álcool฀e฀Barbituratos,฀584
฀ ฀ 15.2฀ Envenenamento฀por฀Arsênico,฀585
฀ ฀ 15.3฀ Intolerância฀à฀Frutose,฀587
฀ ฀ 15.4฀ Diabetes฀Mellitus,฀589
฀ ฀ 15.5฀ Acidose฀Láctica,฀591
฀ ฀ 15.6฀ “Picles”฀de฀Porco฀e฀Hipertermia฀฀
฀ ฀ Maligna,฀592
฀ ฀ 15.7฀ Angina฀Pectoris฀e฀Infarto฀do฀฀฀
฀ ฀ Miocárdio,฀593
฀ ฀ 15.8฀ Deficiência฀de฀Piruvato฀Quinase฀e฀฀
฀ ฀ Anemia฀Hemolítica,฀598
฀ ฀ 15.9฀ Hipoglicemia฀e฀Crianças฀Prematu-฀
฀ ฀ ras,฀599
฀ ฀ 15.10฀ Hipoglicemia฀e฀Intoxicação฀฀ ฀
฀ ฀ Alcoólica,฀608
฀ ฀ 15.11฀ Doenças฀de฀Armazenamento฀de฀฀
฀ ฀ Glicogênio,฀ 612
16฀฀|฀฀METABOLISMO฀DE฀CARBOIDRATOS฀II:฀VIAS฀ESPECIAIS฀E฀GLICOCONJUGADOS,฀626
฀ 16.1฀ VISÃO฀GERAL,฀627
฀ 16.2฀ VIA฀DAS฀PENTOSES฀FOSFATO,฀627
฀ 16.3฀ INTERCONVERSÕES฀DE฀AÇÚCARES฀฀฀
฀ E฀FORMAÇÃO฀DE฀NUCLEOTÍDEO-฀ ฀
฀ AÇÚCAR,฀631
฀ 16.4฀ BIOSSÍNTESE฀DE฀CARBOIDRATOS฀฀ ฀
฀ COMPLEXOS,฀637
฀ 16.5฀ GLICOPROTEÍNAS,฀638
฀ 16.6฀ PROTEOGLICANOS,฀642
฀ BIBLIOGRAFIA,฀647
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀647
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 16.1฀ Glicose฀6-Fosfato฀Desidrogenase:฀฀
฀ ฀ Deficiência฀Genética฀ou฀presença฀฀
฀ ฀ de฀Variantes฀Genéticas฀em฀฀ ฀
฀ ฀ Eritrócitos,฀629
฀ ฀ 16.2฀ Síndrome฀de฀Wernicke-Korsakoff:฀฀
฀ ฀ Deficiência฀ou฀Presença฀de฀Varian-฀
฀ ฀ tes฀Genéticos฀de฀Transcetolase,฀฀
฀ ฀ 629
฀ ฀ 16.3฀ Síndromes฀de฀Glicoproteínas฀฀฀
฀ ฀ Deficientes฀em฀Carboidratos฀
฀ ฀ ฀ (CDGS),฀632
฀ ฀ 16.4฀ Frutosúria฀Essencial฀e฀Intolerância฀฀
฀ ฀ à฀Frutose:฀Deficiência฀de฀Frutoqui-฀
฀ ฀ nase฀e฀de฀Frutose฀1-Fosfato฀Aldo-฀
฀ ฀ lase,฀633
฀ ฀ 16.5฀ Galactosemia:฀Incapacidade฀de฀฀
฀ ฀ Transformar฀Galactose฀em฀Glicose,฀฀
฀ ฀ 634
BioQ.00 14 22.01.07 16:25:04
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀XV
฀ ฀ 16.6฀ Pentosúria:฀Deficiência฀de฀Xilitol฀฀
฀ ฀ Desidrogenase,฀635
฀ ฀ 16.7฀ Ácido฀Glucurônico:฀Significado฀฀
฀ ฀ Fisiológico฀da฀Formação฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Glucuronídeos,฀635
฀ ฀ 16.8฀ Substâncias฀dos฀Grupos฀Sangüí-฀
฀ ฀ neos,฀638
฀ ฀ 16.9฀ Carboidrato฀Marcador฀Comum฀do
฀ ฀ ฀ Direcionamento฀Lisossomal฀e฀฀ ฀
฀ ฀ Doença฀da฀Célula฀I,฀640
฀ ฀ 16.10฀Aspartilglicosilaminúria:฀Ausência฀฀
฀ ฀ de฀4-L-Aspartilglicosamina฀Amido-฀
฀ ฀ hidrolase,฀641
฀ ฀ 16.11฀Doenças฀de฀Glicolipídeos,฀642
฀ ฀ 16.12฀Heparina฀é฀um฀Anticoagulante,฀฀
฀ ฀ 643
฀ ฀ 16.13฀Condrodistrofias฀Devidas฀a฀฀ ฀
฀ ฀ Defeitos฀de฀Sulfatação,฀645
฀ ฀ 16.14฀Mucopolissacaridoses,฀646
17฀฀|฀฀METABOLISMO฀DE฀LIPÍDEOS฀I:฀SÍNTESE,฀ARMAZENAMENTO฀E฀UTILIZAÇÃO฀DE฀ÁCIDOS฀GRAXOS฀E฀TRIACILGLICERÓIS,฀650
฀ 17.1฀ VISÃO฀GERAL,฀651
฀ 17.2฀ NATUREZA฀QUÍMICA฀DE฀ÁCIDOS฀฀ ฀
฀ GRAXOS฀E฀ACILGLICERÓIS,฀652
฀ 17.3฀ TRANSPORTE฀INTERÓRGÃOS฀DE฀ÁCIDOS฀฀
฀ GRAXOS฀E฀SEUS฀PRODUTOS฀PRIMÁRIOS,฀฀
฀ 656
฀ 17.4฀ SÍNTESE฀DE฀ÁCIDOS฀GRAXOS:฀฀ ฀
฀ LIPOGÊNESE,฀657
฀ 17.5฀ ARMAZENAMENTO฀DE฀ÁCIDOS฀GRAXOS
฀ ฀ COMO฀TRIACILGLICERÓIS,฀665
฀ 17.6฀ UTILIZAÇÃO฀DE฀ÁCIDOS฀GRAXOS฀PARA฀฀
฀ PRODUÇÃO฀DE฀ENERGIA,฀667
฀ 17.7฀ REGULAÇÃO฀DO฀METABOLISMO฀DE฀฀
฀ LIPÍDEOS,฀679
฀ BIBLIOGRAFIA,฀680
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀681
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 17.1฀Obesidade,฀654
฀ ฀ 17.2฀Papel฀do฀Metabolismo฀de฀Ácidos฀฀
฀ ฀ Graxos฀em฀Diabetes฀Tipo฀2,฀655
฀ ฀ 17.3฀Ciclo฀Triacilglicerol/Ácido฀Graxo,฀฀
฀ ฀ 668
฀ ฀ 17.4฀Deficiências฀Genéticas฀no฀฀ ฀
฀ ฀ Transporte฀por฀Carnitina฀ou฀na฀฀
฀ ฀ Carnitina฀Palmitoil฀Transferase,฀670
฀ ฀ 17.5฀Deficiências฀Genéticas฀das฀Acil-CoA฀฀
฀ ฀ Desidrogenases,฀672
฀ ฀ 17.6฀Doença฀de฀Refsum,฀675
฀ ฀ 17.7฀Corpos฀Cetônicos฀como฀Combustí-฀
฀ ฀ veis:฀A฀Dieta฀Atkins,฀677
18฀฀|฀฀METABOLISMO฀DE฀LIPÍDEOS฀II:฀VIAS฀DO฀METABOLISMO฀DE฀LIPÍDEOS฀ESPECIAIS,฀683
฀ 18.1฀ VISÃO฀GERAL,฀684
฀ 18.2฀ FOSFOLIPÍDEOS,฀684
฀ 18.3฀ COLESTEROL,฀694
฀ 18.4฀ ESFINGOLIPÍDEOS,฀706
฀ 18.5฀ PROSTAGLANDINAS฀E฀TROMBOXANES,฀฀
฀ 714
฀ 18.6฀ LIPOXIGENASE฀E฀ÁCIDOS฀฀ ฀ ฀
฀ OXIEICOSATETRAENÓICOS,฀718
฀ BIBLIOGRAFIA,฀721
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀722
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 18.1฀Síndrome฀do฀Desconforto฀฀ ฀
฀ ฀ Respiratório,฀687
฀ ฀ 18.2฀Tratamento฀da฀Hipercolesterolemia,฀฀
฀ ฀ 703
฀ ฀ 18.3฀Aterosclerose,฀704
฀ ฀ 18.4฀Diagnóstico฀da฀Doença฀de฀Gaucher฀฀
฀ ฀ em฀um฀Adulto,฀713
19฀฀|฀฀METABOLISMO฀DE฀AMINOÁCIDOS,฀725
฀ 19.1฀ VISÃO฀GERAL,฀726
฀ 19.2฀ INCORPORAÇÃO฀DE฀NITROGÊNIO฀EM฀฀
฀ AMINOÁCIDOS,฀727
฀ 19.3฀ TRANSPORTE฀DE฀NITROGÊNIO฀PARA฀฀
฀ FÍGADO฀E฀RIM,฀732
฀ 19.4฀ CICLO฀DA฀URÉIA,฀733
฀ 19.5฀ SÍNTESE฀E฀DEGRADAÇÃO฀DE฀฀ ฀
฀ AMINOÁCIDOS฀INDIVIDUAIS,฀736
฀ BIBLIOGRAFIA,฀766
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀767
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 19.1฀ Deficiências฀de฀Carbamoil฀Fosfato฀฀
฀ ฀ Sintetase฀e฀N-Acetilglutamato฀฀
฀ ฀ Sintetase,฀736
฀ ฀ 19.2฀ Deficiências฀de฀Enzimas฀do฀Ciclo฀฀
฀ ฀ da฀Uréia,฀738
฀ ฀ 19.3฀ Doenças฀do฀Metabolismo฀de฀฀฀
฀ ฀ Prolina,฀739
฀ ฀ 19.4฀ Selenoproteínas,฀740฀ ฀ 19.5฀ Hiperglicinemia฀Não-Cetótica,฀741
฀ ฀ 19.6฀ Deficiência฀de฀Ácido฀Fólico,฀743
฀ ฀ 19.7฀ Fenilcetonúria,฀745
฀ ฀ 19.8฀ Doenças฀do฀Metabolismo฀de฀฀฀
฀ ฀ Tirosina,฀747
฀ ฀ 19.9฀ Mal฀de฀Parkinson,฀748
฀ ฀ 19.10฀Hiper-homocisteinemia฀e฀฀ ฀
฀ ฀ Aterogênese,฀751
฀ ฀ 19.11฀Doenças฀de฀Aminoácidos฀฀ ฀
฀ ฀ que฀Contêm฀Enxofre,฀752
฀ ฀ 19.12฀Acidúria฀Glutárica,฀756
฀ ฀ 19.13฀Esquizofrenia฀e฀Outras฀Doenças฀฀
฀ ฀ Associadas฀a฀Neurotransmissores฀฀
฀ ฀ Derivados฀de฀Triptofano,฀757
BioQ.00 15 22.01.07 16:25:04
XVI฀฀฀|฀฀฀CONTEÚDO
฀ ฀ 19.14฀Doenças฀do฀Metabolismo฀de฀฀฀
฀ ฀ Aminoácidos฀de฀Cadeia฀Ramifi-฀
฀ ฀ cada,฀757
฀ ฀ 19.15฀Doenças฀do฀Metabolismo฀de฀฀฀
฀ ฀ Propionato฀e฀Metilmalonato,฀760
฀ ฀ 19.16฀Doenças฀Envolvendo฀Lisina฀e฀฀฀
฀ ฀ Ornitina,฀762
฀ ฀ 19.17฀Histidinemia,฀762
฀ ฀ 19.18฀Doenças฀do฀Metabolismo฀de฀฀฀
฀ ฀ Folato,฀764
20฀฀|฀฀METABOLISMO฀DE฀PURINA฀E฀PIRIMIDINA฀NUCLEOTÍDEOS,฀770
฀ 20.1฀ VISÃO฀GERAL,฀771
฀ 20.2฀ FUNÇÕES฀METABÓLICAS฀DOS฀฀ ฀
฀ NUCLEOTÍDEOS,฀771
฀ 20.3฀ METABOLISMO฀DE฀PURINA฀฀ ฀
฀ NUCLEOTÍDEOS,฀772
฀ 20.4฀ METABOLISMO฀DE฀PIRIMIDINA฀฀ ฀
฀ NUCLEOTÍDEOS,฀783
฀ 20.5฀ FORMAÇÃO฀DE฀DESOXIRRIBONUCLEO-฀
฀ TÍDEOS,฀786
฀ 20.6฀ NUCLEOSÍDEO฀E฀NUCLEOTÍDEO฀฀ ฀
฀ QUINASES,฀789
฀ 20.7฀ ENZIMAS฀QUE฀METABOLIZAM฀฀ ฀
฀ NUCLEOTÍDEOS฀COM฀UMA฀FUNÇÃO฀฀
฀ EM฀CICLO฀CELULAR฀E฀TAXA฀DE฀DIVISÃO฀฀
฀ CELULAR,฀790
฀ 20.8฀ SÍNTESE฀DE฀COENZIMAS฀NUCLEOTÍDEOS,฀฀
฀ 791
฀ 20.9฀ SÍNTESE฀E฀UTILIZAÇÃO฀DE฀5-FOSFOR-฀
฀ RIBOSIL-1-PIROFOSFATO,฀791
฀ 20.10฀AGENTES฀QUIMIOTERÁPICOS฀QUE฀฀฀
฀ INTERFEREM฀COM฀METABOLISMO฀DE฀฀
฀ PURINA฀E฀PIRIMIDINA฀NUCLEOTÍDEOS,฀฀
฀ 793
฀ BIBLIOGRAFIA,฀799
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀800
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 20.1฀Gota,฀777
฀ ฀ 20.2฀Síndrome฀de฀Lesch-Nyhan,฀779
฀ ฀ 20.3฀Atividade฀Aumentada฀da฀5’-฀ ฀
฀ ฀ Nucleotidase฀Citosólica,฀781
฀ ฀ 20.4฀Doenças฀com฀Imunodeficiências฀฀
฀ ฀ Associadas฀com฀Defeitos฀na฀฀ ฀
฀ ฀ Degradação฀de฀Purina฀Nucleo-฀฀
฀ ฀ sídeos,฀782
฀ ฀ 20.5฀Pacientes฀com฀Câncer฀em฀฀ ฀
฀ ฀ Tratamento฀por฀Radiações฀ou฀฀ ฀
฀ ฀ Quimioterapia,฀783
฀ ฀ 20.6฀Subclasses฀de฀Pacientes฀com฀฀ ฀
฀ ฀ Autismo,฀783
฀ ฀ 20.7฀Acidúria฀Orótica฀Hereditária,฀785
21฀฀|฀ METABOLISMO฀DO฀HEME฀E฀DO฀FERRO,฀803
฀ 21.1฀ METABOLISMO฀DO฀FERRO:฀VISÃO฀฀฀
฀ GERAL,฀804
฀ 21.2฀ PROTEÍNAS฀QUE฀CONTÊM฀FERRO,฀804
฀ 21.3฀ ABSORÇÃO฀INTESTINAL฀DE฀FERRO,฀807
฀ 21.4฀ REGULAÇÃO฀MOLECULAR฀DA฀฀ ฀
฀ UTILIZAÇÃO฀DE฀FERRO,฀808
฀ 21.5฀ DISTRIBUIÇÃO฀E฀CINÉTICA฀DO฀FERRO,฀฀
฀ 811
฀ 21.6฀ BIOSSÍNTESE฀DE฀HEME,฀813
฀ 21.7฀ CATABOLISMO฀DE฀HEME,฀821
฀ BIBLIOGRAFIA,฀826
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀827
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 21.1฀ Sobrecarga฀de฀Ferro฀e฀Infecção,฀฀
฀ ฀ 805
฀ ฀ 21.2฀ Patogenicidade฀Microbiana฀e฀฀
฀ ฀ Ferro,฀805
฀ ฀ 21.3฀ Síntese฀do฀Grupo฀Ferro-Enxofre฀e฀฀
฀ ฀ Doença฀Humana,฀807
฀ ฀ 21.4฀ Ataxia฀de฀Friedreich,฀807
฀ ฀ 21.5฀ Absorção฀Duodenal฀de฀Ferro,฀809
฀ ฀ 21.6฀ Elementos฀de฀Resposta฀ao฀Ferro฀฀
฀ ฀ Mutante,฀811
฀ ฀ 21.7฀ Deficiência฀de฀Ceruloplasmina,฀812
฀ ฀ 21.8฀ Anemia฀por฀Deficiência฀de฀Ferro,฀฀
฀ ฀ 812
฀ ฀ 21.9฀ Hemocromatose฀Tipo฀I:฀Genética
฀ ฀ ฀ Molecular฀e฀a฀Questão฀das฀Dietas฀฀
฀ ฀ Enriquecidas฀em฀Ferro,฀814
฀ ฀ 21.10฀Hemocromatose฀Tipo฀III,฀814
฀ ฀ 21.11฀Porfiria฀Intermitente฀Aguda,฀817
฀ ฀ 21.12฀Papel฀Citoprotetor฀de฀Heme฀฀ ฀
฀ ฀ Oxigenase,฀822
฀ ฀ 21.13฀Hemólise฀Isoimune฀Neonatal,฀824
฀ ฀ 21.14฀Deficiência฀de฀Bilirrubina฀UDP-฀
฀ ฀ Glucuronosiltransferase,฀824
฀ ฀ 21.15฀Elevação฀de฀Bilirrubina฀Conjugada฀฀
฀ ฀ no฀Soro,฀825
22฀฀|฀฀INTER-RELAÇÕES฀METABÓLICAS,฀829
฀ 22.1฀ VISÃO฀GERAL,฀830
฀ 22.2฀ CICLO฀JEJUM-ALIMENTAÇÃO,฀830
฀ 22.3฀ MECANISMOS฀ENVOLVIDOS฀NA฀฀ ฀
฀ MUDANÇA฀DO฀METABOLISMO฀HEPÁ-
฀ ฀ TICO฀ENTRE฀OS฀ESTADOS฀BEM-฀ ฀
฀ ALIMENTADO฀E฀DE฀JEJUM,฀843
฀ 22.4฀ INTER-RELAÇÕES฀METABÓLICAS฀DE
฀ ฀ TECIDOS฀EM฀VÁRIOS฀ESTADOS฀฀ ฀
฀ NUTRICIONAIS฀E฀HORMONAIS,฀852
฀ BIBLIOGRAFIA,฀866
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀868
BioQ.00 16 22.01.07 16:25:05
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀XVII
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 22.1฀ Obesidade,฀831
฀ ฀ 22.2฀ Subnutrição฀Protéica,฀832
฀ ฀ 22.3฀ Jejum,฀833
฀ ฀ 22.4฀ Síndrome฀de฀Reye,฀837
฀ ฀ 22.5฀ Coma฀Hiperglicêmico,฀฀ ฀
฀ ฀ Hiperosmolar,฀841
฀ ฀ 22.6฀ Hiperglicemia฀e฀Glicação฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Proteínas,฀841
฀ ฀ 22.7฀ Diabetes฀Mellitus฀Tipo฀2,฀855
฀ ฀ 22.8฀ Diabetes฀Mellitus฀Tipo฀1,฀857
฀ ฀ 22.9฀ Via฀do฀Poliol฀e฀Complicações฀do฀฀
฀ ฀ Diabetes,฀857
฀ ฀ 22.10฀Caquexia฀do฀Câncer,฀858
PARTE฀V฀|฀฀PROCESSOS฀฀ FISIOLÓGICOS
23฀฀|฀฀BIOQUÍMICA฀DE฀HORMÔNIOS,฀870
฀ 23.1฀ VISÃO฀GERAL,฀871
฀ 23.2฀ HORMÔNIOS฀E฀O฀SISTEMA฀DE฀CASCATA฀฀
฀ HORMONAL,฀872
฀ 23.3฀ SÍNTESE฀DE฀HORMÔNIOS฀฀ ฀ ฀
฀ POLIPEPTÍDICOS฀E฀HORMÔNIOS฀DERI-฀
฀ VADOS฀DE฀AMINOÁCIDOS,฀875
฀ 23.4฀ PROTEÍNAS฀DE฀SINALIZAÇÃO฀฀ ฀
฀ HORMONAL,฀883
฀ 23.5฀ RECEPTORES฀DE฀HORMÔNIOS฀DE฀฀ ฀
฀ MEMBRANA,฀891
฀ 23.6฀ CASCATA฀HORMONAL฀INTRACELULAR:฀฀
฀ PROTEÍNAS฀QUINASES,฀894
฀ 23.7฀ HORMÔNIOS฀ESTERÓIDES,฀902
฀ 23.8฀ RECEPTORES฀DE฀HORMÔNIOS฀฀ ฀
฀ ESTERÓIDES,฀914
฀ BIBLIOGRAFIA,฀921
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀922
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 23.1฀Testando฀a฀Atividade฀da฀Pituitária฀฀
฀ ฀ Anterior,฀875
฀ ฀ 23.2฀Hipopituitarismo,฀879
฀ ฀ 23.3฀Atividade฀Reduzida฀do฀Receptor฀฀
฀ ฀ de฀Insulina฀Quinase฀no฀Diabetes฀฀
฀ ฀ Mellitus฀Gestacional,฀897
฀ ฀ 23.4฀Contracepção฀Oral,฀913
฀ ฀ 23.5฀Síndrome฀do฀Excesso฀Aparente฀de฀฀
฀ ฀ Mineralocorticóide,฀917
฀ ฀ 23.6฀Mutação฀no฀Receptor฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Mineralocorticóide฀Resulta฀em฀฀
฀ ฀ Hipertensão฀e฀Toxemia฀da฀Gravidez,฀฀
฀ ฀ 919
24฀฀|฀฀BIOLOGIA฀MOLECULAR฀DAS฀CÉLULAS,฀925
฀ 24.1฀ VISÃO฀GERAL,฀926
฀ 24.2฀ TECIDO฀NERVOSO:฀METABOLISMO฀E฀฀
฀ FUNÇÃO,฀926
฀ 24.3฀ OLHO:฀METABOLISMO฀E฀VISÃO,฀938
฀ 24.4฀ MOTORES฀MOLECULARES฀E฀PROTEÍNAS฀฀
฀ ASSOCIADAS,฀952
฀ 24.5฀ MECANISMO฀DA฀COAGULAÇÃO฀DO฀฀
฀ SANGUE,฀967
฀ BIBLIOGRAFIA,฀983
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀984
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 24.1฀ Síndrome฀Miastênica฀de฀Lambert-฀
฀ ฀ Eaton,฀933
฀ ฀ 24.2฀ Miastenia฀Gravis:฀Uma฀Doença฀฀
฀ ฀ Neuromuscular,฀935
฀ ฀ 24.3฀ Degeneração฀da฀Mácula฀e฀Perda฀฀
฀ ฀ de฀Visão,฀942
฀ ฀ 24.4฀ Doença฀de฀Niemann-Pick฀e฀฀ ฀
฀ ฀ Retinite฀Pigmentosa,฀942
฀ ฀ 24.5฀ Retinite฀Pigmentosa฀por฀Mutação฀฀
฀ ฀ do฀Gene฀da฀Periferina,฀944
฀ ฀ 24.6฀ Amaurose฀Congênita฀de฀Leber:฀฀
฀ ฀ Distrofia฀da฀Retina฀Levando฀a฀฀
฀ ฀ Cegueira,฀949
฀ ฀ 24.7฀ Glicação฀e฀Estrutura฀e฀Função฀de฀฀
฀ ฀ Miosina,฀956
฀ ฀ 24.8฀ Cardiomiopatias฀Hipertróficas฀฀
฀ ฀ Familiares฀e฀Mutações฀em฀฀ ฀
฀ ฀ Proteínas฀Musculares,฀957
฀ ฀ 24.9฀ Cardiomiopatia฀Dilatada฀e฀฀ ฀
฀ ฀ Mutações฀em฀Actina,฀958
฀ ฀ 24.10฀Subunidades฀da฀Troponina฀como฀฀
฀ ฀ Marcadores฀de฀Infarto฀do฀฀ ฀
฀ ฀ Miocárdio,฀961
฀ ฀ 24.11฀ Canelopatias฀de฀Íons฀Voltagem-฀
฀ ฀ Dependentes,฀962
฀ ฀ 24.12฀ Canais฀Iônicos฀e฀Doença฀do฀฀ ฀
฀ ฀ Músculo฀Cardíaco,฀962
฀ ฀ 24.13฀ Mutações฀Afetando฀Pigmentação:฀฀
฀ ฀ Existe฀uma฀Conexão฀com฀Motor฀฀
฀ ฀ Molecular?,฀965
฀ ฀ 24.14฀Defeitos฀da฀Via฀Intrínseca:฀฀ ฀
฀ ฀ Deficiência฀de฀Pré-calicreína,฀970
฀ ฀ 24.15฀Hemofilia฀Clássica,฀974
฀ ฀ 24.16฀Uso฀de฀Fator฀VIIa฀Recombinante฀฀
฀ ฀ para฀Controlar฀Sangramento,฀975
฀ ฀ 24.17฀ Trombose:฀Defeitos฀na฀Via฀da฀฀
฀ ฀ Proteína฀C฀e฀Níveis฀Aumentados฀฀
฀ ฀ de฀Fatores฀da฀Coagulação,฀979
BioQ.00 17 22.01.07 16:25:05
XVIII฀฀฀|฀฀฀CONTEÚDO
25฀฀|฀฀CICLO฀CELULAR,฀MORTE฀CELULAR฀PROGRAMADA฀E฀CÂNCER,฀987
฀ 25.1฀ VISÃO฀GERAL,฀988
฀ 25.2฀ CICLO฀CELULAR,฀988
฀ 25.3฀ APOPTOSE:฀MORTE฀CELULAR฀฀ ฀
฀ PROGRAMADA,฀993
฀ 25.4฀ CÂNCER,฀997
฀ BIBLIOGRAFIA,฀1005
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀1007
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 25.1฀Vírus฀Oncogênicos฀de฀DNA,฀999
฀ ฀ 25.2฀Droga฀Anti-Câncer฀Molecularmente฀฀
฀ ฀ Dirigida,฀1002
฀ ฀ 25.3฀Causa฀Ambiental฀de฀Cânceres฀฀฀
฀ ฀ Humanos,฀1003
26฀฀|฀฀DIGESTÃO฀E฀ABSORÇÃO฀DE฀CONSTITUINTES฀NUTRICIONAIS฀BÁSICOS,฀1009
฀ 26.1฀ VISÃO฀GERAL,฀1010
฀ 26.2฀ CONSIDERAÇÕES฀GERAIS,฀1012
฀ 26.3฀ TRANSPORTE฀EPITELIAL,฀1016
฀ 26.4฀ DIGESTÃO฀E฀ABSORÇÃO฀DE฀PROTEÍNAS,฀฀
฀ 1024
฀ 26.5฀ DIGESTÃO฀E฀ABSORÇÃO฀DE฀฀ ฀
฀ CARBOIDRATOS,฀1028
฀ 26.6฀ DIGESTÃO฀E฀ABSORÇÃO฀DE฀LIPÍDEOS,฀฀
฀ 1031
฀ 26.7฀ METABOLISMO฀DE฀ÁCIDOS฀BILIARES,฀฀
฀ 1037
฀ BIBLIOGRAFIA,฀1040
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀1040
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 26.1฀Cloridorréia฀Familiar฀Causa฀Alcalose฀฀
฀ ฀ Metabólica,฀1017
฀ ฀ 26.2฀Fibrose฀Cística,฀1020
฀ ฀ 26.3฀Diarréias฀Toxigênicas฀Bacterianas฀e
฀ ฀ ฀ Terapia฀de฀Reposição฀de฀Eletrólitos,฀฀฀ ฀ 1021
฀ ฀ 26.4฀Aminoacidúria฀Neutra:฀Doença฀de฀฀
฀ ฀ Hartnup,฀1026
฀ ฀ 26.5฀Deficiência฀de฀Dissacaridases,฀1030
฀ ฀ 26.6฀Intervenções฀Farmacológicas฀para
฀ ฀ ฀ Evitar฀Absorção฀de฀Gordura฀e฀฀฀
฀ ฀ Obesidade,฀1033
฀ ฀ 26.7฀Cálculos฀de฀Colesterol,฀1036
฀ ฀ 26.8฀A-β-Lipoproteinemia,฀1038
27฀฀|฀฀PRINCÍPIO฀DE฀NUTRIÇÃO฀I:฀MACRONUTRIENTES,฀1043
฀ 27.1฀ VISÃO฀GERAL,฀1044
฀ 27.2฀ METABOLISMO฀ENERGÉTICO,฀1044
฀ 27.3฀ METABOLISMO฀DE฀PROTEÍNAS,฀1045
฀ 27.4฀ DESNUTRIÇÃO฀PROTÉICO-ENERGÉTICA,฀฀
฀ 1048
฀ 27.5฀ EXCESSIVA฀INGESTÃO฀PROTÉICO-฀ ฀
฀ ENERGÉTICA,฀1050
฀ 27.6฀ CARBOIDRATOS,฀1051
฀ 27.7฀ GORDURAS,฀1051
฀ 27.8฀ FIBRAS,฀1052
฀ 27.9฀ COMPOSIÇÃO฀DOS฀MACRONUTRIENTES฀฀
฀ DA฀DIETA,฀1054
฀ BIBLIOGRAFIA,฀1059
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀1060
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 27.1฀Dietas฀Vegetarianas฀e฀Necessidades฀฀
฀ ฀ Protéico-Energéticas฀para฀Crianças,฀฀
฀ ฀ 1047
฀ ฀ 27.2฀Ingestão฀de฀Proteínas฀na฀Dieta฀e฀฀
฀ ฀ Doença฀Renal,฀1048
฀ ฀ 27.3฀Oferecendo฀Proteínas฀e฀Calorias
฀ ฀ ฀ Adequadas฀a฀Pacientes฀Hospitali-฀
฀ ฀ zados,฀1049
฀ ฀ 27.4฀Carga฀de฀Carboidratos฀e฀Resistência฀฀
฀ ฀ Atlética,฀1052
฀ ฀ 27.5฀Dietas฀Ricas฀em฀Carboidratos฀Versus
฀ ฀ ฀ Dietas฀Ricas฀em฀Gorduras฀para฀฀
฀ ฀ Diabéticos,฀1053
฀ ฀ 27.6฀Ácidos฀Graxos฀Poliinsaturados฀e฀฀
฀ ฀ Fatores฀de฀Risco฀para฀Doença฀฀ ฀
฀ ฀ Cardíaca,฀1055
฀ ฀ 27.7฀Adaptação฀Metabólica:฀฀ ฀
฀ ฀ Relação฀entre฀Ingestão฀de฀Carboi-฀
฀ ฀ dratos฀e฀Triacilgliceróis฀no฀Soro,฀฀
฀ ฀ 1059
28฀฀|฀฀PRINCÍPIO฀DE฀NUTRIÇÃO฀II:฀MICRONUTRIENTES,฀1063
฀ 28.1฀ VISÃO฀GERAL,฀1064
฀ 28.2฀ AVALIAÇÃO฀DE฀MÁ฀NUTRIÇÃO,฀1064
฀ 28.3฀ INGESTÃO฀DIETÉTICAS฀DE฀REFERÊNCIAS,฀฀
฀ 1064
฀ 28.4฀ VITAMINAS฀LIPOSSOLÚVEIS,฀1066
฀ 28.5฀ VITAMINAS฀HIDROSSOLÚVEIS,฀1073
฀ 28.6฀ VITAMINAS฀HIDROSSOLÚVEIS฀฀ ฀
฀ LIBERADORAS฀DE฀ENERGIA,฀1074
฀ 28.7฀ VITAMINAS฀HIDROSSOLÚVEIS฀฀ ฀
฀ HEMATOPOIÉTICAS,฀1079
฀ 28.8฀ OUTRAS฀VITAMINAS฀HIDROSSOLÚVEIS,฀฀
฀ 1082
฀ 28.9฀ MACROMINERAIS,฀1084
฀ 28.10฀MINERAIS฀TRAÇOS,฀1084
BioQ.00 18 22.01.07 16:25:05
CONTEÚDO฀฀฀|฀฀฀XIX
฀ 28.11฀DIETA฀AMERICANA:฀FATO฀E฀FALÁCIA,฀฀
฀ 1087
฀ 28.12฀AVALIAÇÃO฀DO฀ESTADO฀NUTRICIONAL฀฀
฀ NA฀PRÁTICA฀CLÍNICA,฀1087
฀ BIBLIOGRAFIA,฀1089
฀ QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀1091
฀ CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
฀ ฀ 28.1฀Considerações฀Nutricionais฀na฀฀฀
฀ ฀ Fibrose฀Cística,฀1068
฀ ฀ 28.2฀Osteodistrofia฀Renal,฀1069
฀ ฀ 28.3฀Considerações฀Nutricionais฀em฀฀
฀ ฀ Recém-Nascidos,฀1073
฀ ฀ 28.4฀Drogas฀Anticonvulsivantes฀e฀฀ ฀
฀ ฀ Necessidades฀Vitamínicas,฀1074
฀ ฀ 28.5฀Considerações฀Nutricionais฀em฀฀
฀ ฀ Alcoólatras,฀1076
฀ ฀ 28.6฀Necessidades฀de฀Vitamina฀B6฀em฀฀
฀ ฀ Usuários฀de฀Contraceptivos฀Orais,฀฀
฀ ฀ 1078
฀ ฀ 28.7฀Polimorfirmos฀Genéticos฀e฀฀ ฀
฀ ฀ Necessidades฀de฀Ácido฀Fólico,฀1081
฀ ฀ 28.8฀Dieta฀e฀Osteoporose,฀1085
฀ ฀ 28.9฀Necessidades฀Nutricionais฀de฀฀ ฀
฀ ฀ Idosos,฀1089
APÊNDICE฀
฀ REVISÃO฀DE฀QUÍMICA฀ORGÂNICA,฀1094
GLOSSÁRIO,฀1107
ÍNDICE,฀1134
BioQ.00 19 22.01.07 16:25:06
CAPÍTULO฀1฀฀ESTRUTURA฀DA฀CÉLULA฀EUCARIÓTICA฀฀฀|฀฀฀1
ESTRUTURA฀DA฀CÉLULA฀
EUCARIÓTICA
Thomas฀M.฀Devlin
PARTE฀1฀ESTRUTURAS฀DE฀MACROMOLÉCULAS
104.5o�+ �+
O
�–
H H 1
1.1฀ VISÃO฀GERAL:฀CÉLULAS฀E฀COMPARTIMENTOS฀
CELULARES,฀2
1.2฀ ÁGUA,฀pH฀E฀SOLUTOS:฀O฀AMBIENTE฀AQUOSO฀
DAS฀CÉLULAS,฀3
Pontes฀de฀hidrogênio฀formam-se฀entre฀moléculas฀
de฀água,฀3
Água฀tem฀propriedades฀singulares฀como฀solvente,฀
4
Algumas฀moléculas฀dissociam-se฀formando฀cátions฀
e฀ânions,฀5
Água฀é฀um฀eletrólito฀fraco,฀6
Muitas฀moléculas฀biologicamente฀importantes฀são฀
ácidos฀ou฀bases฀fracos,฀6
฀ Ácido฀carbônico,฀7
Equação฀de฀Henderson-Hasselbalch฀define฀a฀rela-
ção฀entre฀pH฀e฀concentrações฀de฀ácido฀e฀base฀
conjugados,฀8
Tamponamento฀é฀importante฀para฀controlar฀o฀pH,฀
9
1.3฀ COMPOSIÇÃO฀DE฀CÉLULAS฀EUCARIÓTICAS:฀
PAPÉIS฀FUNCIONAIS฀DE฀ORGANELAS฀SUBCE-
LULARES฀E฀SISTEMAS฀DE฀MEMBRANAS,฀11
Composição฀química฀geral฀das฀células,฀12
Papel฀funcional฀de฀organelas฀subcelulares฀e฀siste-
mas฀de฀membranas,฀13
฀ Membrana฀Plasmática฀é฀a฀fronteira฀de฀uma฀฀
฀ célula,฀13
฀ Núcleo฀é฀local฀de฀síntese฀de฀DNA฀e฀RNA,฀13
฀ Retículo฀endoplasmático฀participa฀da฀síntese฀฀
฀ protéica฀e฀de฀muitas฀vias฀de฀síntese,฀13
Complexo฀de฀Golgi฀está฀envolvido฀na฀secreção฀de฀
proteínas,฀14
Mitocôndria฀fornece฀a฀maior฀parte฀do฀ATP฀de฀que฀
a฀célula฀necessita,฀14
Lisossomos฀são฀necessários฀para฀digestão฀intrace-
lular,฀15
฀ Peroxissomos฀desempenham฀papel฀importante฀฀
฀ no฀metabolismo฀de฀lipídeos,฀17
฀ Citoesqueleto฀organiza฀o฀conteúdo฀intracelular,฀฀
฀ 18
฀ Citosol฀contém฀componentes฀celulares฀solúveis,฀฀
฀ 18
1.4฀ INTEGRAÇÃO฀E฀CONTROLE฀DAS฀FUNÇÕES฀
CELULARES,฀19
BIBLIOGRAFIA,฀20
QUESTÕES฀E฀RESPOSTAS,฀20
CORRELAÇÕES฀CLÍNICAS
1.1฀ Concentração฀Sangüínea฀de฀Bicarbonato฀na฀
Acidose฀Metabólica,฀10
1.2฀ Doenças฀Mitocondriais,฀15
1.3฀ Enzimas฀Lisossomais฀e฀Gota,฀16
1.4฀ Deficiência฀de฀Lipase฀Ácida฀Lisossomal,฀18
1.5฀ Doenças฀da฀Biogênese฀de฀Peroxissomos฀
(PBDs),฀19
BioQ.01 1 22.01.07 16:09:40
CAPÍTULO฀1฀฀ESTRUTURA฀DA฀CÉLULA฀EUCARIÓTICA฀฀฀|฀฀฀11
1.3฀
|
฀COMPOSIÇÃO฀
DE฀CÉLULAS฀
EUCARIÓTICAS:฀
PAPÉIS฀FUNCIONAIS฀
DE฀ORGANELAS฀
SUBCELULARES฀
E฀SISTEMAS฀DE฀
MEMBRANAS
Células฀ eucarióticas฀ contêm฀ organelas฀ celulares฀
bem฀definidas,฀como฀núcleo,฀mitocôndrias,฀ lisossomos฀
e฀peroxissomos,฀todos฀delimitados฀por฀uma฀membrana฀
(Figura฀1.9).฀Membranas฀formam฀uma฀rede฀tubular฀por฀
toda฀a฀célula,฀o฀retículo฀endoplasmático฀e฀o฀complexo฀
de฀Golgi,฀englobando฀um฀espaço฀interconectado฀ou฀cis-
ternas,฀ respectivamente.฀ A฀ natureza฀ lipídeo-proteína฀
das฀membranas฀celulares฀(ver฀p.฀455)฀ impede฀rápi-
do฀movimento฀de฀muitas฀moléculas,฀incluindo฀água,฀de฀
um฀compartimento฀para฀outro.฀Mecanismos฀específicos฀
para฀deslocamento฀de฀moléculas฀pequenas฀e฀grandes,฀
carregadas฀ou฀não-carregadas,฀permitem฀que฀as฀várias฀
membranas฀modulem฀concentrações฀de฀substâncias฀em฀
seus฀ compartimentos.฀ Citosol฀ e฀ compartimento฀ fluido฀
de฀organelas฀têm฀composição฀distinta฀em฀íons฀inorgâni-
cos,฀moléculas฀orgânicas,฀proteínas฀e฀ácidos฀nucléicos.
Partição฀ de฀ atividades฀ e฀ componentes฀ em฀ espaços฀
delimitados฀por฀membranas฀tem฀muitas฀vantagens฀para฀
a฀economia฀da฀célula,฀incluindo฀(a)฀seqüestro฀de฀subs-
tratos,฀ cofatores฀ e฀ enzimas฀ para฀ maior฀ eficiência฀ me-
tabólica฀ e฀ (b)฀ ajuste฀ de฀ pH฀ e฀ composição฀ iônica฀ para฀
máxima฀atividade฀de฀processos฀biológicos.
As฀atividades฀e฀a฀composição฀de฀estruturas฀e฀organe-
las฀celulares฀são฀determinadas฀em฀células฀intactas฀por฀
métodos฀ histoquímicos,฀ imunológicos฀ e฀ de฀ coloração฀
fluorescente.฀Observações฀contínuas฀em฀tempo฀real฀de฀
eventos฀celulares฀em฀células฀intactas฀viáveis฀são฀possí-
veis.฀Por฀exemplo,฀mudanças฀de฀pH฀e฀de฀concentração฀
de฀ íon฀cálcio฀podem฀ser฀estudadas฀no฀citosol฀pelo฀uso฀
de฀ indicadores฀ íon-específicos.฀ Organelas฀ individuais,฀
membranas฀e฀componentes฀do฀citosol฀podem฀ser฀isola-
dos฀e฀analisados฀após฀rompimento฀da฀membrana฀plas-
mática.฀Técnicas฀para฀romper฀membranas฀incluem฀uso฀
de฀detergentes,฀choque฀osmótico฀ou฀homogeneização฀de฀
tecidos,฀onde฀o฀atrito฀quebra฀a฀membrana฀plasmática.฀
Em฀meios฀de฀isolamento฀apropriados,฀organelas฀celula-
res฀e฀sistemas฀de฀membranas฀podem฀ser฀separados฀por฀
centrifugação,฀graças฀a฀diferenças฀em฀tamanho฀e฀densi-
dade.฀Essas฀técnicas฀permitiram฀isolamento฀de฀frações฀
celulares฀ da฀ maioria฀ dos฀ tecidos฀ de฀ mamíferos.฀ Além฀
disso,฀componentes฀de฀organelas,฀como฀mitocôndrias฀e฀
peroxissomos,฀podem฀ser฀isolados฀após฀rompimento฀da฀
membrana฀da฀organela.฀Pelo฀uso฀dessas฀várias฀técnicas,฀
as฀atividades฀e฀as฀ funções฀dos฀vários฀compartimentos฀
celulares฀foram฀estudadas.
Núcleo
Nucléolo
Membrana฀nuclear
Cromatina
Ribossomos
livres
Retículo
endoplasmático
Lisossomos Membrana฀celular
Mitocôndria
Vacúolo
Complexo
de฀Golgi
Centríolos
(b)
(a)
Ly
G
ER
P
M
Núcleo
Nucléolo
ER
M
FIGURA฀1.9
(a)฀Micrografia฀eletrônica฀de฀uma฀célula฀de฀fígado฀de฀rato,฀
marcada฀para฀indicar฀os฀principais฀componentes฀estruturais฀de฀
células฀eucarióticas฀e฀(b)฀desenho฀esquemático฀de฀uma฀célula฀
animal.฀Note฀o฀número฀e฀a฀variedade฀de฀organelas฀subcelulares฀
e฀a฀rede฀de฀membranas฀interconectadas฀que฀delimitam฀
canais฀ou฀cisternas.฀Nem฀todas฀as฀células฀eucarióticas฀são฀
tão฀complexas฀em฀sua฀aparência,฀mas฀a฀maioria฀contém฀as฀principais฀estruturas฀mostradas.฀ER,฀retículo฀endoplasmático;฀
G,฀zona฀do฀Golgi;฀Ly,฀lisossomo;฀P,฀peroxissomo;฀M,฀
mitocôndria.
Fotografia฀(a)฀reimpressa฀com฀permissão฀de฀Dr.฀K.฀R.฀Porter฀
de฀Porter,฀K.฀R.,฀e฀Bonneville,฀M.฀A.฀Em:฀Fine฀Structure฀of฀
Cells฀and฀Tissues.฀Philadelphia:฀Lea฀&฀Febiger,฀1972;฀esquema฀
(b)฀reimpresso฀com฀permissão฀de฀Voet,฀D.,฀e฀Voet,฀J.฀G.฀
Biochemistry,฀2ª฀ed.,฀New฀York,฀Wiley,฀1995.฀©฀(1995)฀John฀
Wiley฀&฀Sons,฀Inc.
Núcleo
Nucléolo
Membrana฀nuclear
Cromatina
Ribossomos
livres
Retículo
endoplasmático
Lisossomos Membrana฀celular
Mitocôndria
Vacúolo
Complexo
de฀Golgi
Centríolos
(b)
(a)
Ly
G
ER
P
M
Núcleo
Nucléolo
ER
M
BioQ.01 11 22.01.07 16:09:57
CAPÍTULO฀1฀฀ESTRUTURA฀DA฀CÉLULA฀EUCARIÓTICA฀฀฀|฀฀฀15
pendência฀mútua.฀Estima-se฀que฀esse฀evento฀possa฀ter฀
ocorrido฀ há฀ cerca฀ de฀ três฀ bilhões฀ de฀ anos.฀ A฀ herança฀
mitocondrial฀ ocorre฀ por฀ transmissão฀ materna฀ e฀ tem฀
sido฀possível฀estudar฀o฀movimento฀global฀humano฀por฀
avaliação฀das฀variações฀em฀mtDNA.฀Mitocôndrias฀tam-
bém฀ têm฀ os฀ RNAs฀ (ver฀ p.฀ 66)฀ e฀ enzimas฀ necessárias฀
para฀catalisar฀a฀síntese฀de฀algumas฀proteínas.฀A฀maioria฀
das฀proteínas฀mitocondriais,฀entretanto,฀derivaram฀de฀
genes฀presentes฀no฀DNA฀nuclear฀e฀são฀sintetizadas฀em฀
ribossomos฀livres฀no฀citosol,฀depois฀importadas฀para฀a฀
organela.฀Há฀várias฀centenas฀de฀doenças฀genéticas฀de฀
atividades฀ mitocondriais;฀ algumas฀ resultam฀ de฀ muta-
ções฀no฀DNA฀nuclear฀que฀ codifica฀proteínas฀mitocon-
driais,฀enquanto฀outras฀resultam฀de฀mutações฀no฀DNA฀
mitocondrial฀(ver฀Corr.฀Clín.฀1.2).
Lisossomos฀São฀Necessários฀para฀Digestão฀
Intracelular
Lisossomos฀são฀responsáveis฀pela฀digestão฀intrace-
lular฀ de฀ substâncias฀ extracelulares฀ e฀ intracelulares.฀
Com฀uma฀única฀membrana฀delimitante,฀mantêm฀uma฀
matriz฀com฀pH฀ácido฀de฀cerca฀de฀5.฀Encapsulada฀nes-
sas฀organelas฀está฀uma฀classe฀de฀enzimas฀glicoprotéi-
cas฀–฀hidrolases฀–฀que฀catalisam฀clivagem฀hidrolítica฀de฀
ligações฀ carbono-oxigênio,฀ carbono-nitrogênio,฀ carbo-
no-enxofre฀ e฀ oxigênio-fósforo฀ em฀ proteínas,฀ lipídeos,฀
carboidratos฀e฀ ácidos฀nucléicos.฀Uma฀ lista฀parcial฀das฀
enzimas฀ lisossomais฀ é฀ apresentada฀ na฀ Tabela฀ 1.7.฀ Hi-
drolases฀ lisossomais฀ são฀ mais฀ ativas฀ em฀ pHs฀ ácidos฀ e฀
quebram฀ moléculas฀ complexas฀ em฀ compostos฀ simples฀
de฀baixo฀peso฀molecular฀que฀podem฀ser฀reutilizados.฀A฀
relação฀entre฀pH฀e฀atividade฀enzimática฀é฀discutida฀na฀
p.฀368.
O฀conteúdo฀enzimático฀dos฀lisossomos฀varia฀em฀di-
ferentes฀tecidos฀e฀depende฀das฀funções฀específicas฀do฀
tecido.฀ A฀ membrana฀ lisossomal฀ contém฀ mediadores฀ e฀
receptores฀protéicos฀específicos,฀bem฀como฀transporta-
dores฀para฀deslocamento฀de฀ substâncias฀ através฀dela.฀
Lisossomos฀ isolados฀ só฀ catalisam฀ hidrólise฀ de฀ subs-
tratos฀ adicionados฀ quando฀ a฀ membrana฀ lisossomal฀ é฀
rompida.฀Rompimento฀da฀membrana฀em฀células฀leva฀à฀
digestão฀celular.฀Várias฀condições฀patológicas฀têm฀sido฀
atribuídas฀à฀liberação฀de฀enzimas฀lisossomais,฀incluin-
do฀artrite,฀respostas฀alérgicas,฀várias฀doenças฀muscula-
res฀e฀destruição฀tecidual฀induzida฀por฀drogas฀(ver฀Corr.฀
Clín.฀1.3).
CORRELAÇÃO฀CLÍNICA฀1.2
Doenças฀Mitocondriais
A฀primeira฀doença฀(doença฀de฀Luft)฀envolvendo฀es-
pecificamente฀transdução฀de฀energia฀mitocondrial฀
foi฀relatada฀em฀1962.฀Uma฀paciente฀de฀30฀anos฀de฀
idade฀apresentava฀ fraqueza฀generalizada,฀ transpi-
ração฀ excessiva,฀ alta฀ ingesta฀ calórica฀ sem฀ ganho฀
de฀peso฀e฀taxa฀de฀metabolismo฀basal฀muito฀elevada฀
(uma฀medida฀da฀utilização฀de฀oxigênio).฀Ela฀tinha฀
um฀defeito฀no฀mecanismo฀que฀controla฀a฀utilização฀
de฀ oxigênio฀ pela฀ mitocôndria฀ (ver฀ Capítulo฀ 14).฀
Desde฀ então,฀ várias฀ centenas฀ de฀ anomalias฀ gené-
ticas฀ foram฀ identificadas฀ que฀ levam฀ a฀ alterações฀
em฀ enzimas,฀ ácidos฀ ribonucléicos,฀ componentes฀
do฀transporte฀de฀elétrons฀e฀sistemas฀de฀transporte฀
de฀membranas฀mitocondriais.฀Mutações฀no฀mtDNA฀
bem฀como฀no฀DNA฀nuclear฀levam฀a฀doenças฀gené-
ticas฀mitocondriais.฀A฀primeira฀doença฀identificada฀
que฀se฀deve฀a฀uma฀mutação฀no฀mtDNA฀foi฀Neuropa-
tia฀Óptica฀Hereditária฀de฀Leber,฀que฀leva฀a฀ceguei-
ra฀súbita฀no฀início฀da฀idade฀adulta.฀Muitas฀doenças฀
mitocondriais฀envolvem฀músculo฀esquelético฀e฀sis-
tema฀nervoso฀central.฀Lesões฀no฀DNA฀mitocondrial฀
podem฀ocorrer,฀devido฀a฀radicais฀livres฀(superóxi-
dos)฀ formados฀ nas฀ mitocôndrias.฀ Anomalias฀ nas฀
mitocôndrias฀têm฀sido฀implicadas฀na฀patofisiologia฀
de฀ esquisofrenia,฀ doença฀ bipolar฀ e฀ doenças฀ dege-
nerativas฀ relacionadas฀ com฀ idade,฀ como฀ a฀ doença฀
de฀Parkinson,฀de฀Alzheimer฀e฀cardiomiopatias.฀Re-
centemente,฀sugeriu-se฀que฀uma฀única฀mutação฀em฀
um฀ tRNA฀ mitocondrial฀ levaria฀ a฀ uma฀ constelação฀
de฀sintomas,฀incluindo฀hipertensão,฀colesterol฀ele-
vado฀no฀sangue฀e฀níveis฀baixos฀de฀Mg2+฀no฀plasma.฀
Ver฀as฀seguintes฀Correlações฀Clínicas฀para฀detalhes฀
de฀doenças฀mitocondriais:฀6.5,฀p.฀217;฀14.4,฀p.฀564;฀
14.5,฀p.฀564;฀14.6,฀p.฀565;฀e฀14.7,฀p.฀567.
Fonte:฀Luft,฀R.฀The฀development฀of฀mitochondrial฀medicine.฀Proc.฀Natl.฀Acad.฀Sci.฀USA฀91:8731,฀1994;฀Chalmers,฀
R.M.฀e฀Schapira,฀A.H.V.฀Clinical,฀biochemical฀and฀molecular฀genetic฀features฀of฀Leber’s฀hereditary฀optic฀neuropathy.฀
Biochim.฀Biophys.฀Acta฀1410:147,฀1999;฀Wallace,฀D.C.฀Mitochondrial฀DNA฀in฀aging฀and฀disease.฀Sci.฀Am.฀280:40,฀1997;฀
e฀Wallace,฀D.C.฀Mitochondrial฀diseases฀in฀man฀and฀mouse.฀Science฀283:1482,฀1999.
BioQ.01 15 22.01.07 16:10:00
CAPÍTULO฀1฀฀ESTRUTURA฀DA฀CÉLULA฀EUCARIÓTICA฀฀฀|฀฀฀19
1.4฀|฀INTEGRAÇÃO฀E฀CON-TROLE฀DAS฀FUNÇÕES฀CELULARES
Uma฀célula฀eucariótica฀é฀uma฀estrutura฀complexa฀que฀
mantém฀ um฀ ambiente฀ intracelular฀ que฀ permite฀ que฀
muitas฀ reações฀ complexas฀ e฀ funções฀ ocorram฀ com฀ a฀
máxima฀eficiência฀possível.฀Células฀de฀organismos฀mul-
ticelulares฀também฀participam฀da฀manutenção฀do฀bem-
estar฀de฀todo฀o฀organismo,฀exercendo฀influências฀umas฀
sobre฀as฀outras฀para฀manter฀equilíbrio฀entre฀atividades฀
tissulares฀ e฀ celulares.฀ Processos฀ intracelulares฀ e฀ vias฀
metabólicas฀ são฀ muito฀ bem฀ controlados฀ e฀ integrados฀
para฀ conseguir฀ esse฀ equilíbrio.฀ Pouquíssimas฀ funções฀
operam฀de฀modo฀totalmente฀ independente;฀mudanças฀
em฀uma฀função฀podem฀exercer฀uma฀influência,฀positiva฀
ou฀negativa,฀sobre฀outras฀funções.฀Como฀será฀descrito฀
ao฀longo฀deste฀livro,฀controles฀de฀função฀são฀mediados฀
em฀muitos฀níveis,฀desde฀a฀expressão฀de฀um฀gene฀para฀
alterar฀a฀concentração฀de฀uma฀enzima฀ou฀proteína฀efe-
tora,฀ até฀mudanças฀em฀níveis฀de฀ substrato฀ou฀coenzi-
ma฀para฀ajustar฀a฀velocidade฀de฀uma฀reação฀enzimática฀
específica.฀A฀integração฀de฀muitos฀processos฀celulares฀
é฀controlada฀por฀proteínas฀que฀funcionam฀como฀ativa-
dores฀ ou฀ inibidores,฀ que฀ mantêm฀ homeostase฀ celular.฀
Muitos฀processos฀celulares฀são฀programados฀para฀ocor-
rerem฀em฀condições฀específicas;฀por฀exemplo,฀divisão฀
Peroxissomos฀ são฀ responsáveis฀ por฀ várias฀ reações฀
metabólicas฀importantes,฀incluindo฀síntese฀de฀glice-
rol฀éteres,฀encurtamento฀de฀ácidos฀graxos฀de฀cadeia฀
muito฀ longa฀para฀que฀as฀mitocôndrias฀possam฀oxi-
dá-los฀completamente,฀e฀oxidação฀da฀cadeia฀lateral฀
do฀ colesterol฀ necessária฀ à฀ síntese฀ de฀ ácidos฀ bilia-
res.฀Doenças฀de฀biogênese฀de฀peroxissomos฀(PBDs)฀
compreendem฀mais฀de฀25฀doenças฀genética฀e฀fenoti-
picamente฀relacionadas฀que฀envolvem฀atividades฀en-
zimáticas฀de฀peroxissomos.฀São฀doenças฀autossômi-
cas฀recessivas฀raras฀que฀se฀caracterizam฀por฀níveis฀
diminuídos฀ de฀ lipídeos฀ glicerol-éteres฀ (plasmalo-
gênios),฀níveis฀aumentados฀de฀ácidos฀graxos฀de฀ca-
deias฀muito฀longas฀(C24฀e฀C26)฀e฀de฀derivados฀do฀áci-
do฀colestanóico฀(precursores฀de฀ácidos฀biliares).฀As฀
Fonte:฀Wanders,฀R.฀J.,฀Schutgens,฀R.฀B.,฀e฀Barth,฀P.฀G.฀Peroxissomal฀disorders:฀A฀review.฀J.฀Neuropathol.฀Exp.฀Neu-
rol.฀54:฀726,฀1995;฀FitzPatrick,฀D.฀R.,฀Zellweger฀syndrome฀and฀associated฀phenotypes.฀J.฀Med.฀Genet.฀33:863,฀1996;฀e฀
Warren,฀D.S.,฀Wolfe,฀B.฀D.฀e฀Gould,฀S.฀J.฀Phenotype-genotype฀relationships฀in฀PEX10-deficient฀peroxisome฀biogenesis฀
disorder฀patients.฀Hum.฀Mutat.฀15:509,฀2000.
CORRELAÇÃO฀CLÍNICA฀1.5
Doenças฀de฀Biogênese฀de฀Peroxissomos฀(PBDs)
doenças฀podem฀afetar฀fígado,฀rim,฀cérebro฀e฀sistema฀esquelético.฀A฀mais฀grave฀é฀síndrome฀de฀Zellweger,฀
que฀se฀deve฀à฀ausência฀de฀peroxissomos฀funcionais;฀
morte฀freqüentemente฀ocorre฀por฀volta฀dos฀6฀meses฀
de฀idade.฀Nessa฀condição,฀o฀defeito฀genético฀está฀no฀
mecanismo฀ para฀ importar฀ enzimas฀ para฀ a฀ matriz฀
dos฀peroxissomos.฀Algumas฀condições฀PBD฀são฀cau-
sadas฀por฀mutações฀de฀splice฀doador฀ou฀de฀sentido฀
errado฀(missense)฀(ver฀p.฀158);฀em฀algumas,฀há฀au-
sência฀de฀uma฀única฀enzima฀metabólica฀ou฀defeito฀
em฀ um฀ componente฀ do฀ transporte฀ de฀ membranas.฀
Em฀alguns฀casos,฀a฀doença฀pode฀ser฀diagnosticada฀
antes฀do฀nascimento฀por฀ensaio฀de฀enzimas฀de฀pero-
xissomos฀ou฀de฀ácidos฀graxos฀em฀células฀do฀líquido฀
amniótico.
celular฀ em฀ células฀ normais฀ só฀ ocorre฀ quando฀ os฀ pro-
cessos฀ necessários฀ à฀ divisão฀ celular฀ são฀ ativados฀ (ver฀
p.฀989).฀Então,฀e฀ somente฀então,฀ocorre฀uma฀série฀de฀
reações฀ordenadas฀e฀integradas,฀culminando฀na฀divisão฀
de฀uma฀célula฀em฀duas฀células฀filhas.฀Um฀processo฀fas-
cinante฀ é฀ apoptose,฀ morte฀ celular฀ programada,฀ tam-
bém฀ chamada฀ suicídio฀ celular฀ (ver฀ p.฀ 993).฀ Esse฀ pro-
cesso฀ cuidadosamente฀ regulado฀ ocorre฀ em฀ células฀ de฀
todos฀os฀tecidos฀de฀mamíferos,฀mas฀etapas฀individuais฀
do฀processo฀variam฀de฀tecido฀para฀tecido.฀Muitas฀doen-
ças฀devem-se฀a฀erro฀em฀mecanismos฀específicos฀de฀con-
trole.฀ À฀ medida฀ que฀ alguém฀ amplia฀ sua฀ compreensão฀
da฀complexidade฀de฀células฀biológicas,฀esse฀alguém฀fica฀
admirado฀ de฀ que฀ não฀ ocorram฀ muito฀ mais฀ erros฀ e฀ de฀
que฀não฀existam฀muito฀mais฀indivíduos฀com฀condições฀
anormais.฀Assim,฀à฀medida฀que฀prosseguimos฀para฀o฀es-
tudo฀de฀componentes฀químicos฀separados฀e฀atividades฀
de฀células฀em฀capítulos฀subseqüentes,฀é฀importante฀não฀
esquecer฀as฀atividades฀concomitantes฀e฀vizinhas,฀limi-
tações฀e฀ influência฀do฀ambiente.฀Só฀conciliando฀ todas฀
as฀partes฀e฀atividades฀de฀uma฀célula฀–฀isto฀é,฀montando฀
o฀quebra-cabeça฀–฀é฀que฀apreciaremos฀a฀maravilha฀das฀
células฀vivas.
BioQ.01 19 22.01.07 16:10:03
CAPÍTULO฀2฀฀DNA฀E฀RNA:฀COMPOSIÇÃO฀E฀ESTRUTURA฀฀฀|฀฀฀23
DNA฀E฀RNA:฀COMPOSIÇÃO฀
E฀ESTRUTURA
Stephen฀A.฀Woski฀e฀Francis฀J.฀Schmidt
PARTE฀1฀ESTRUTURAS฀DE฀MACROMOLÉCULAS
2
2.1฀ VISÃO฀GERAL,฀24
฀ Dogma฀central฀da฀biologia฀molecular,฀24
฀ DNA฀pode฀transformar฀células,฀24
฀ Capacidade฀de฀informação฀do฀DNA฀é฀enorme,฀25
2.2฀ COMPONENTES฀ESTRUTURAIS฀DOS฀ÁCIDOS฀
NUCLÉICOS:฀NUCLEOBASES,฀NUCLEOSÍDEOS฀E฀
NUCLEOTÍDEOS,฀26
฀ Propriedades฀físicas฀de฀nucleosídeos฀e฀nucleotí-฀
฀ deos,฀26
฀ Propriedades฀estruturais฀de฀nucleosídeos฀e฀nu-฀
฀ cleotídeos,฀27
2.3฀ ESTRUTURA฀DO฀DNA,฀28
฀ Estrutura฀polinucleotídica,฀28
฀ ฀ Conformações฀dos฀polinucleotídeos,฀29
฀ ฀ Estabilidade฀do฀Esqueleto฀polinucleotídico,฀฀
฀ 30
฀ DNA฀dupla-hélice,฀31
฀ ฀ Fatores฀que฀estabilizam฀DNA฀dupla-hélice,฀฀
฀ 34
฀ ฀ Desnaturação฀e฀renaturação,฀35
฀ ฀ Hibridização,฀36
฀ ฀ Conformações฀do฀DNA฀dupla-hélice,฀39
฀ Estruturas฀não-canônicas฀de฀DNA,฀40
฀ ฀ DNA฀dobrado,฀41
฀ ฀ DNA฀cruciforme,฀41
฀ ฀ DNA฀tripla-fita,฀43
฀ ฀ DNA฀quatro-fitas,฀44
฀ ฀ DNA฀deslocado,฀46
2.4฀ ORDEM฀SUPERIOR฀DA฀ESTRUTURA฀DO฀DNA,฀47
฀ DNA฀genômico฀pode฀ser฀linear฀ou฀circular,฀47
฀ DNA฀é฀super-hélice,฀49
฀ Topoisomerases,฀50
฀ Empacotamento฀do฀DNA฀procariótico,฀51
฀ Organização฀da฀cromatina฀eucariótica,฀54
฀ ฀ Nucleossomos฀e฀polinucleossomos,฀55
฀ ฀ Empacotamento฀de฀polinucleossomos฀em฀฀
฀ estruturas฀superiores,฀56
2.5฀ SEQÜÊNCIA฀E฀FUNÇÃO฀DO฀DNA,฀57
฀ Endonucleases฀de฀restrição฀e฀palíndromes,฀57
฀ A฀maior฀parte฀do฀DNA฀procariótico฀codifica฀pro-฀
฀ teínas฀específicas,฀58
฀ Apenas฀uma฀pequena฀percentagem฀do฀DNA฀euca-฀
฀ riótico฀consisde฀de฀genes฀funcionais,฀59
฀ Seqüências฀repetidas,฀60
2.6฀ ESTRUTURA฀DO฀RNA,฀61
฀ RNA฀é฀um฀polímero฀de฀ribonucleosídeos฀5�-mono฀
฀ fosfato,฀61
฀ Estrutura฀secundária฀do฀RNA฀envolve฀pareamen-฀
฀ to฀de฀bases฀intramolecular,฀61
฀ Moléculas฀de฀RNA฀têm฀estruturas฀terciárias,฀62
2.7฀ TIPOS฀DE฀RNA,฀64
฀ RNA฀transportador฀tem฀duas฀funções:฀ativar฀฀
฀ aminoácidos฀e฀reconhecer฀códons฀no฀mRNA,฀฀
฀ 64
฀ RNA฀ribossômico฀é฀parte฀do฀aparelho฀de฀síntese฀฀
฀ protéica,฀65
฀ RNAs฀mensageiros฀carregam฀a฀informação฀para฀a฀฀
฀ estrutura฀primária฀de฀proteínas,฀66
฀ Mitocôndrias฀contêm฀espécies฀peculiares฀de฀฀
฀ RNA,฀66
฀ RNA฀em฀partículas฀ribonucleoprotéicas,฀67
฀ RNA฀catalítico:฀ribozimas,฀67
฀ RNAs฀podem฀ligar฀outras฀moléculas,฀68
฀ RNAs฀controlam฀tradução,฀69
BioQ.02 23 22.01.07 16:20:49
28฀฀฀|฀฀฀PARTE฀1฀฀ESTRUTURA฀DE฀MACROMOLÉCULAS
os฀átomos฀de฀carbono฀desse฀arranjo฀lembram฀a฀letra฀S;฀
por฀isso,฀essa฀conformação฀é฀às฀vezes฀chamada฀confor-
mação-Sul.฀Na฀segunda฀torção฀comum,฀C3’฀é฀deslocada฀
em฀direção฀à฀face฀endo฀e฀é฀chamada฀C3’-endo.฀Os฀car-
bonos฀da฀pentose฀desenham฀uma฀ letra฀N,฀produzindo฀
a฀conformação-Norte.฀É฀notável฀que฀os฀grupos฀ligados฀
ao฀açúcar฀fiquem฀em฀orientações฀muito฀diferentes฀em฀
cada฀ uma฀ dessas฀ conformações.฀ Por฀ exemplo,฀ grupos฀
5’-฀ e฀ 3’-fosfatos฀ ficam฀ muito฀ mais฀ afastados฀ na฀ torção฀
C2’-endo฀do฀que฀na฀C3’-endo.฀A฀orientação฀da฀ligação฀
glicosídica฀ também฀muda฀significativamente฀nas฀duas฀
conformações.
Conformações฀C2’-endo฀e฀C3’-endo฀estão฀em฀rápido฀
equilíbrio.฀Um฀substituinte฀eletronegativo฀na฀posição฀2’฀
da฀pentose฀ favorece฀a฀conformação฀C3’-endo.฀Portan-
to,฀ ribonucleosídeos฀em฀RNA฀preferem฀essa฀ torção฀do฀
açúcar.฀Fatores฀adicionais฀como฀pontes฀de฀hidrogênio฀
entre฀o฀grupo฀2’-OH฀e฀o฀átomo฀O4’฀do฀resíduo฀vizinho฀
deslocam฀ o฀ equilíbrio฀ para฀ a฀ conformação฀ C3’-endo.฀
Entretanto,฀ os฀ 2’-desoxinucleosídeos฀ do฀ DNA฀ contêm฀
um฀hidrogênio฀em฀lugar฀do฀grupo฀2’-OH,฀e฀a฀conforma-
ção฀C2’-endo฀é฀preferida.
As฀bases฀em฀nucleosídeos฀são฀planas.฀Embora฀rota-
ção฀livre฀em฀torno฀da฀ligação฀glicosídica฀seja฀possível,฀
duas฀orientações฀da฀base฀em฀relação฀ao฀açúcar฀predo-
minam฀(Figura฀2.7).฀Em฀purinas,฀a฀conformação฀anti฀
coloca฀H8฀sobre฀o฀açúcar,฀enquanto฀a฀conformação฀syn฀
posiciona฀esse฀átomo฀longe฀do฀açúcar฀e฀a฀maior฀parte฀da฀
purina฀bicíclica฀sobre฀o฀açúcar.฀Em฀pirimidinas,฀o฀áto-
mo฀H6฀fica฀acima฀do฀anel฀de฀pentose฀na฀conformação฀
anti,฀e฀o฀átomo฀O2,฀maior,฀fica฀acima฀do฀anel฀na฀confor-
mação฀glicosídica฀syn.฀Pirimidinas,฀portanto,฀mostram฀
uma฀grande฀preferência฀pela฀conformação฀com฀menos฀
impedimento฀ estérico฀ anti.฀ Purinas฀ rapidamente฀ se฀
interconvertem฀entre฀as฀duas฀conformações,฀mas฀favo-
recem฀a฀orientação฀anti.฀Contudo,฀guanina฀5’-nucleotí-
deos฀são฀exceções.฀Nesses฀casos,฀interações฀favoráveis฀
entre฀o฀grupo฀2-NH2฀e฀o฀grupo฀5’-fosfato฀estabilizam฀a฀
conformação฀ syn.฀ 2’-Desoxiguanosina฀ 5’-monofosfato฀
(dGMP),฀ por฀ exemplo,฀ prefere฀ a฀ conformação฀ glicosí-
dica฀ syn.฀ Essa฀ preferência฀ também฀ foi฀ observada฀ em฀
DNA฀fita-dupla฀com฀seqüências฀de฀Gs฀e฀Cs฀alternados.฀
A฀conformação฀syn฀dos฀resíduos฀G฀nesses฀DNAs฀resulta฀
na฀formação฀de฀uma฀hélice฀pouco฀usual,฀que฀gira฀para฀a฀
esquerda฀(ver฀p.฀40).
2.3฀|฀ESTRUTURA฀DO฀DNA
Estrutura฀Polinucleotídica
Ácidos฀ nucléicos฀ são฀ fitas฀ de฀ nucleotídeos฀ ligados฀ por฀
ligações฀ fosfodiéster฀ (Figura฀ 2.8).฀ O฀ comprimento฀
dessas฀fitas฀varia฀consideravelmente,฀de฀dois฀resíduos฀a฀
centenas฀de฀milhões฀de฀resíduos.฀Tipicamente,฀fitas฀de฀
ácidos฀nucléicos฀contendo฀≤50฀nucleotídeos฀são฀chama-
dos฀oligonucleotídeos,฀ enquanto฀os฀mais฀ longos฀ são฀
polinucleotídeos.฀A฀ ligação฀fosfodiéster฀ liga฀o฀grupo฀
5’-hidroxila฀de฀um฀resíduo฀ao฀grupo฀3’-hidroxila฀do฀se-
guinte.฀Ligações฀entre฀dois฀5’-OHs฀ou฀dois฀3’-OHs฀não฀
são฀vistas฀em฀DNA฀de฀ocorrência฀natural.฀A฀direcio-
nalidade฀ dessa฀ ligação฀ significa฀ que฀ oligo-฀ e฀ polinu-
cleotídeos฀ lineares฀ têm฀ uma฀ extremidade฀ que฀ termi-
na฀em฀um฀5’-OH฀e฀outra฀que฀termina฀em฀3’-OH.฀Essas฀
extremidades฀são฀extremidade฀5’฀e฀extremidade฀3’,฀
respectivamente.฀Em฀muitos฀polinucleotídeos,฀uma฀ou฀
ambas฀as฀extremidades฀são฀quimicamente฀modificadas฀
com฀resíduos฀de฀grupos฀fosfatos฀ou฀aminoácidos.฀Poli-
nucleotídeos฀circulares฀não฀têm฀nenhuma฀extremidade฀
livre,฀e฀são฀formados฀unindo-se฀a฀extremidade฀5’฀de฀um฀
polinucleotídeo฀linear฀com฀sua฀própria฀extremidade฀3’฀
por฀uma฀ligação฀fosfodiéster.
FIGURA฀2.6
Conformações฀preferenciais฀de฀açúcares฀pentoses.
Duas฀conformações฀produzem฀variações฀na฀orientação฀relativa฀da฀base฀(com฀relação฀ao฀açúcar)฀e฀na฀distância฀entre฀os฀grupos฀
3’-฀e฀5’-fosfato฀(P).฀Finalmente,฀essas฀diferenças฀afetam฀a฀
conformação฀geral฀do฀complexo฀dupla-hélice.
FIGURA฀2.7
Conformações฀glicosídicas฀de฀purinas฀e฀pirimidinas.
Em฀pirimidinas,฀fatores฀estéricos฀entre฀o฀açúcar฀e฀O2฀da฀base฀
desfavorecem฀fortemente฀a฀conformação฀syn.฀Em฀purinas,฀as฀
conformações฀anti฀e฀syn฀se฀interconvertem฀facilmente,฀com฀
anti฀sendo฀mais฀estável฀na฀maioria฀dos฀casos.฀A฀conformação฀
syn฀é฀estabilizada฀em฀guanosina฀5’-fosfato,฀devido฀a฀interações฀
favoráveis฀entre฀o฀grupo฀2-NH2฀e฀os฀oxigênios฀do฀fosfato.
baseO
OP
OP
7.0 ŠC-2� ����
“Sul”
O baseOP
OP5.9 Å
C-3� ����
“Norte”
N
H
H
H
HO
OH
anti syn
HO
H 8
26
N
O
O
O
NH2
NH2
H2N
NN
HO
anti
O O
N
N
OH
HO
OH
O N
N
N
N
HO
H
H
H
HO
NH2
syn
O H
N
OH
O
N
BioQ.02 28 22.01.07 16:20:54
42฀฀฀|฀฀฀PARTE฀1฀฀ESTRUTURA฀DE฀MACROMOLÉCULAS
A฀ estrutura฀ local฀ tridimensional฀ do฀ DNA฀ é฀ impor-
tante฀ em฀ interações฀ com฀ proteínas฀ envolvidas฀ em฀
reparo,฀ transcrição,฀ recombinação฀ e฀ condensação฀
da฀cromatina.฀Foi฀proposto฀que฀antibióticos฀possam฀
induzir฀formação฀de฀estruturas฀de฀DNA฀que฀podem฀
recrutar฀essas฀proteínas฀com฀resultados฀citotóxicos.฀
O฀exemplo฀melhor฀estudado฀é฀a฀droga฀antitumoral฀
cisplatina,฀ um฀ complexo฀ tetracoordenado฀ de฀ plati-
na฀ [cis-Pt(NH2)2CL2].฀ Cisplatina฀ é฀ usada฀ sozinha฀
ou฀em฀combinação฀com฀outros฀agentes฀antitumorais฀
para฀ tratar฀ uma฀ variedade฀ de฀ tumores,฀ incluindo฀
câncer฀testicular,฀ovariano,฀ósseo฀e฀pulmonar.฀For-
ma฀ ligações฀ cruzadas฀ inter-฀ e฀ intra-fitas฀ em฀ DNA฀
dupla-fita฀com฀o฀último฀aducto฀compreendendo฀90%฀
das฀lesões฀do฀DNA.฀Essas฀ligações฀surgem฀do฀deslo-
camento฀de฀cloretos฀ligados฀à฀platina฀por฀átomos฀N7฀
de฀duas฀guaninas฀vizinhas.฀Estudos฀estruturais฀de฀
DNA฀com฀aducto฀fazendo฀ligação฀cruzada฀intra-fita฀
mostra฀que฀a฀dupla฀hélice฀é฀fortemente฀dobrada฀em฀
direção฀à฀fenda฀maior.
Estruturas฀dobradas฀de฀aductos฀DNA-cisplatina฀
são฀reconhecidas฀especificamente฀por฀várias฀proteí-
nas฀que฀se฀ligam฀ao฀DNA,฀tais฀como฀proteínas฀do฀re-
paro฀por฀excisão฀de฀nucleotídeos฀(NER)฀e฀proteínas฀
não-histonas฀que฀se฀ligam฀ao฀DNA฀como฀HMG-1.฀A฀
citotoxicidade฀da฀cisplatina฀é฀um฀processo฀compli-
cado฀mediado฀por฀interações฀específicas฀com฀essas฀
proteínas.฀ Processos฀ celulares฀ como฀ transcrição฀ e฀
apoptose฀ são฀ afetados฀ e฀ os฀ complexos฀ aducto-pro-
teína฀ provavelmente฀ interferem฀ com฀ transcrição.฀
Proteínas฀NER฀são฀recrutadas฀para฀reparar฀a฀lesão,฀
mas฀reparo฀por฀excisão฀está฀sujeito฀a฀introduzir฀que-
bras฀de฀fita฀no฀DNA.฀Acúmulo฀dessas฀quebras฀indu-
zirá,฀finalmente,฀apoptose,฀quando฀o฀DNA฀se฀tornar฀
danificado฀demais฀para฀ funcionar.฀Mecanismos฀ se-
melhantes฀foram฀propostos฀como฀responsáveis฀pela฀
citotoxicidade฀de฀outras฀drogas฀que฀ligam฀ao฀DNA,฀
como฀ditercalinium,฀uma฀molécula฀bifuncional฀que฀
forma฀ aductos฀ não-covalentes฀ com฀ DNA฀ que฀ tam-
bém฀fica฀fortemente฀dobrado.฀Acredita-se฀que฀cito-
toxicidade฀surja฀da฀indução฀da฀via฀de฀reparo฀aborti-
vo,฀que฀leva฀a฀quebras฀da฀fita฀de฀DNA.฀Interações฀do฀
aducto฀cisplatina-DNA฀com฀proteínas฀HMG฀também฀
podem฀ contribuir฀ para฀ sua฀ citotoxicidade.฀ Ligação฀
de฀ proteínas฀ HMG฀ pode฀ sinalizar฀ incorretamente฀
que฀a฀ região฀danificada฀do฀DNA฀é฀ transcripcional-
mente฀ ativa฀ e฀ impedir฀ condensação฀ em฀ estruturas฀
de฀cromatina฀enovelada.฀Esses฀complexos฀ também฀
perpetuam฀a฀lesão,฀porque฀bloqueiam฀o฀aducto฀DNA-
cisplatina฀impedindo฀reparo.
Fonte:฀Zamble,฀D.B.฀e฀Lippard,฀S.J.฀The฀response฀of฀cellular฀proteins฀to฀cisplatin-damaged฀DNA.฀In:฀B.฀Lippert฀
(Ed.)฀Cisplatin:฀Chemistry฀and฀Biochemistry฀of฀a฀Leading฀Anticancer฀Drug.฀New฀York:฀Wiley-VCH,฀1999,฀pp.฀73-
134;฀e฀Lambert,฀B.,฀Segal-Bendirjian,฀E.,฀Esnault,฀C.,฀Le฀Pecq,฀J.-B.,฀Roques,฀B.P.,฀Jones,฀B.฀e฀Yeunf,฀A.T.฀Recognition฀
by฀the฀DNA฀repair฀system฀of฀DNA฀structural฀alterations฀induced฀by฀reversible฀drug-DNA฀interactions.฀Anti-Cancer฀
Drug฀Des.฀5:43,฀1990.
��� ���
��
CORRELAÇÃO฀CLÍNICA฀2.3
Antibióticos฀Antitumorais฀que฀Mudam฀a฀Forma฀do฀DNA
BioQ.02 42 22.01.07 16:21:15
CAPÍTULO฀2฀฀DNA฀E฀RNA:฀COMPOSIÇÃO฀E฀ESTRUTURA฀฀฀|฀฀฀61
mente฀300฀pb฀de฀comprimento฀e฀são฀repetidas฀mais฀de฀
500.000฀vezes.฀As฀estruturas฀das฀repetições฀dispersas฀
curtas,฀ incluindo฀ família฀ Alu,฀ são฀ remanescentes฀ de฀
transposons.
Aproximadamente฀1-15%฀do฀DNA฀genômico฀eucari-
ótico฀consiste฀de฀seqüências฀tipicamente฀menores฀do฀
que฀ 20฀ nucleotídeos฀ reiteradas฀ milhares฀ ou฀ milhões฀
de฀ vezes.฀ A฀ maioria฀ das฀ seqüências฀ altamente฀ reite-
radas฀ tem฀ uma฀ composição฀ em฀ bases฀ característica,฀
e฀elas฀podem฀ser฀isoladas฀fragmentando-se฀o฀DNA฀em฀
segmentos฀de฀algumas฀centenas฀de฀nucleotídeos฀e฀se-
parando-se฀os฀ fragmentos฀por฀centrifugação฀em฀gra-
diente฀de฀densidade.฀Esses฀fragmentos฀são฀chamados฀
DNA฀ satélite,฀ porque฀ aparecem฀ como฀ satélites฀ das฀
bandas฀que฀contêm฀a฀maior฀parte฀do฀DNA฀após฀centri-
fugação.฀Outras฀seqüências฀altamente฀reiteradas,฀que฀
não฀podem฀ser฀isoladas฀por฀centrifugação,฀podem฀ser฀
identificadas฀ por฀ sua฀ propriedade฀ de฀ rápido฀ reanela-
mento.฀Esses฀DNAs฀altamente฀reiterados฀são฀também฀
chamados฀ DNAs฀ de฀ seqüência฀ simples.฀ Seqüências฀
simples฀estão฀tipicamente฀presentes฀no฀DNA฀da฀maio-
ria฀dos฀eucariotos,฀se฀não฀de฀todos.฀Em฀algumas฀espé-
cies,฀uma฀seqüência฀principal฀está฀presente,฀enquanto฀
em฀outras,฀várias฀seqüências฀simples฀são฀repetidas฀até฀
um฀milhão฀de฀vezes.฀DNAs฀de฀seqüência฀simples฀po-
dem฀freqüentemente฀ser฀isolados,฀como฀DNA฀satélite.฀
O฀encontrado฀no฀centrômero฀de฀eucariotos฀superiores฀
consiste฀de฀milhares฀de฀cópias฀em฀seqüência฀de฀uma฀
ou฀de฀algumas฀poucas฀seqüências฀curtas.฀Seqüências฀
satélites฀têm฀apenas฀5-10฀pb฀de฀comprimento฀e฀são฀um฀
constituinte฀ dos฀ telômeros,฀ onde฀ têm฀ um฀ papel฀ bem฀
definido฀ na฀ replicação฀ do฀ DNA.฀ Alguns฀ DNAs฀ de฀ se-
qüência฀simples฀mais฀ longos฀ foram฀ identificados.฀Por฀
exemplo,฀ no฀ genoma฀ do฀ macaco฀ verde฀ africano,฀ um฀
segmento฀ de฀ 172฀ pb฀ que฀ contém฀ algumas฀ repetições฀
de฀seqüências฀é฀altamente฀reiterado.
Repetições฀ invertidas฀ são฀ motivos฀ estruturais฀ do฀
DNA.฀Repetições฀ invertidas฀curtas,฀consistindo฀de฀até฀
seis฀nucleotídeos฀de฀comprimento฀(p.฀ex.,฀a฀seqüência฀
palindrômica฀GAATTC),฀ocorrem฀por฀acaso฀uma฀vez฀a฀
cada฀3.000฀nucleotídeos.฀Tais฀repetições฀curtas฀não฀po-
dem฀formar฀uma฀estrutura฀cruciforme฀estável,฀como฀a฀
formada฀por฀seqüências฀palindrômicas฀mais฀longas.฀Se-
qüências฀repetitivas฀invertidas฀que฀são฀suficientemente฀
longas฀para฀formar฀cruciformes฀estáveis,฀é฀pouco฀prová-
vel฀que฀ocorram฀por฀acaso,฀e฀deveriam฀ser฀classificadas฀
como฀uma฀classe฀separada฀de฀seqüências฀eucarióticas.฀
No฀DNA฀humano,฀cerca฀de฀dois฀milhões฀de฀repetições฀
invertidas฀estão฀presentes,฀com฀um฀comprimento฀mé-
dio฀de฀cerca฀de฀200฀pb;฀entretanto,฀seqüências฀inverti-
das฀com฀mais฀de฀1.000฀pb฀já฀foram฀detectadas.฀A฀maio-
ria฀das฀seqüências฀repetidas฀invertidas฀é฀repetida฀1.000฀
ou฀mais฀vezes฀por฀célula.
2.6฀|฀ESTRUTURA฀DO฀RNA
RNA฀é฀um฀Polímero฀de฀
Ribonucleosídeo฀5’-Monofosfatos
RNA฀é฀um฀polímero฀ linear฀de฀ribosídeos฀monofosfatos.฀
As฀bases฀púricas฀do฀RNA฀são฀adenina฀e฀guanina;฀as฀piri-
mídicas฀são฀citosina฀e฀uracil.฀Exceto฀por฀uracil,฀que฀subs-
titui฀timina,฀são฀as฀mesmas฀bases฀encontradas฀no฀DNA.฀
Nucleotídeos฀de฀A,฀C,฀G฀e฀U฀são฀ incorporados฀no฀RNA฀
durante฀transcrição.฀Muitos฀RNAs฀também฀contêm฀nu-
cleotídeos฀modificados,฀que฀são฀produzidos฀por฀proces-
samento.฀ Nucleotídeos฀ modificados฀ são฀ especialmente฀
característicos฀de฀espécies฀de฀RNAs฀estáveis฀(i.é,฀tRNA฀
e฀rRNA);฀contudo,฀alguns฀nucleotídeos฀metilados฀estão฀
também฀presentes฀em฀mRNA฀eucariótico.฀Na฀sua฀maior฀
parte,฀ nucleotídeos฀ modificados฀ no฀ RNA฀ têm฀ papel฀ no฀
“ajuste฀fino”,฀e฀não฀funções฀indispensáveis฀na฀célula.
As฀ligações฀3’,5’-fosfodiéster฀do฀RNA฀formam฀um฀es-
queleto,฀a฀partir฀do฀qual฀as฀bases฀se฀estendem฀(Figura฀
2.51).฀ RNAs฀ eucarióticos฀ variam฀ de฀ aproximadamente฀
20฀nucleotídeos฀de฀comprimento฀a฀mais฀de฀200.000฀nu-
cleotídeos.฀ Cada฀ RNA฀ é฀ complementar฀ à฀ seqüência฀ de฀
bases฀de฀porções฀específicas฀de฀apenas฀uma฀das฀fitas฀do฀DNA.฀฀Portanto,฀ao฀contrário฀da฀composição฀em฀bases฀do฀
DNA,฀as฀relações฀molares฀(A฀+฀U)฀e฀(G฀+฀C)฀no฀RNA฀não฀
são฀iguais.฀RNA฀celular฀é฀linear฀e฀de฀fita-única,฀mas฀RNA฀
fita-dupla฀está฀presente฀em฀certos฀genomas฀virais.
Quimicamente,฀ RNA฀ é฀ semelhante฀ a฀ DNA.฀ Ambos฀
contêm฀ ligações฀ fosfodiéster฀carregadas฀negativamen-
te,฀e฀as฀bases฀são฀quimicamente฀muito฀semelhantes.฀As฀
diferenças฀químicas฀entre฀DNA฀e฀RNA฀devem-se฀prin-
cipalmente฀a฀dois฀fatores.฀Primeiro,฀RNA฀contém฀ribose฀
em฀lugar฀de฀2’-desoxirribose฀como฀açúcar฀componente฀
do฀nucleotídeo,฀ e฀ segundo,฀RNAs฀geralmente฀ são฀fita-
única฀em฀lugar฀de฀dupla-fita.
O฀ grupo฀ 2’-hidroxila฀ torna฀ as฀ ligações฀ fosfodiéster฀
de฀uma฀molécula฀de฀RNA฀mais฀susceptível฀à฀hidrólise฀
química,฀especialmente฀em฀soluções฀alcalinas,฀do฀que฀
as฀do฀DNA.฀A฀instabilidade฀química฀do฀RNA฀reflete-se฀
em฀ sua฀ instabilidade฀ metabólica.฀ Alguns฀ RNAs,฀ como฀
mRNA฀bacteriano,฀são฀sintetizados,฀usados฀e฀degrada-
dos฀em฀minutos.฀Outros,฀como฀rRNA฀humano,฀são฀mais฀
estáveis฀metabolicamente,฀com฀tempo฀de฀vida฀medido฀
em฀dias.฀Entretanto,฀mesmo฀os฀RNAs฀mais฀estáveis,฀são฀
menos฀estáveis฀que฀o฀DNA.
Estrutura฀Secundária฀do฀RNA฀
Envolve฀Pareamento฀de฀Bases฀
Intramolecular฀
Como฀ moléculas฀ de฀ RNA฀ são฀ fita-única,฀ geralmente฀
não฀ formam฀ extensas฀ duplas-hélices.฀ Em฀ vez฀ disso,฀ a฀
estrutura฀secundária฀de฀uma฀molécula฀de฀RNA฀resul-
ta฀de฀regiões฀relativamente฀curtas฀com฀pareamento฀de฀
BioQ.02 61 22.01.07 16:21:40
CAPÍTULO฀3฀฀PROTEÍNAS฀I:฀COMPOSIÇÃO฀E฀ESTRUTURA฀฀฀|฀฀฀73
PROTEÍNAS฀I:฀COMPOSIÇÃO฀
E฀ESTRUTURA
Richard฀M.฀Schultz฀e฀Michael฀N.฀Liebman
PARTE฀1฀ESTRUTURAS฀DE฀MACROMOLÉCULAS
3
3.1฀ PAPÉIS฀ FUNCIONAIS฀ DE฀ PROTEÍNAS฀ NO฀ HO-
MEM,฀74
3.2฀ COMPOSIÇÃO฀EM฀AMINOÁCIDOS฀DE฀PROTEÍ-
NAS,฀75
฀ Aminoácidos฀comuns,฀75
฀ ฀ Cadeias฀laterais฀definem฀a฀natureza฀química฀e฀฀
฀ ฀ as฀estruturas฀de฀α-aminoácidos,฀76
฀ ฀ Cistina฀é฀um฀aminoácido฀derivado,฀78
฀ ฀ Aminoácidos฀têm฀um฀centro฀de฀assimetria,฀
฀ ฀ 78
฀ Aminoácidos฀São฀Polimerizados฀em฀Peptídeos฀e฀฀
฀ ฀ Proteínas,฀78
3.3฀ PROPRIEDADES฀DE฀CARGAS฀E฀QUÍMICAS฀DE฀
AMINOÁCIDOS฀E฀PROTEÍNAS,฀81
฀ Grupos฀ionizáveis฀de฀aminoácidos฀e฀proteínas฀são฀฀
฀ críticos฀para฀a฀função฀biológica,฀81
฀ ฀ Forma฀iônica฀de฀um฀aminoácido฀ou฀uma฀pro-฀
฀ ฀ teína฀pode฀ser฀determinada฀em฀dado฀pH,฀
฀ ฀ 82
฀ ฀ Titulação฀de฀um฀ácido฀monoamino-monocar-฀
฀ ฀ boxílico:฀determinação฀do฀pH฀isoelétrico,฀
฀ ฀ 82
฀ ฀ Titulação฀de฀um฀ácido฀monoamino-dicarboxí-฀
฀ ฀ lico,฀83
฀ Relação฀geral฀entre฀as฀propriedades฀de฀carga฀de฀฀
฀ aminoácidos฀e฀proteínas,฀e฀pH,฀83
฀ Aminoácidos฀e฀proteínas฀podem฀ser฀separados฀฀
฀ com฀base฀em฀valores฀de฀pI,฀84
฀ Cadeias฀laterais฀de฀aminoácidos฀têm฀proprieda-฀
฀ des฀polares฀e฀apolares,฀84
฀ Aminoácidos฀sofrem฀várias฀reações฀químicas,฀87
3.4฀ ESTRUTURA฀PRIMÁRIA฀DE฀PROTEÍNAS,฀88
3.5฀ NÍVEIS฀SUPERIORES฀DE฀ORGANIZAÇÃO฀PRO-
TÉICA,฀90
฀ Estrutura฀secundária,฀90
฀ ฀ Estrutura฀em฀α-hélice,฀91
฀ ฀ Estrutura-β,฀92
฀ ฀ Motivos฀estruturais฀e฀dobras฀das฀proteínas,฀
฀ ฀ 92
฀ Estrutura฀terciária,฀93
฀ Estrutura฀quaternária,฀94
฀ Bioinformática฀relaciona฀estrutura฀e฀função฀das฀฀
฀ proteínas฀como฀produtos฀gênicos,฀95
฀ Estruturas฀de฀dobras฀homólogas฀são฀freqüente-฀
฀ mente฀formadas฀a฀partir฀de฀seqüências฀de฀฀฀
฀ aminoácidos฀não-homólogas,฀96
3.6฀ OUTROS฀TIPOS฀DE฀PROTEÍNAS,฀97
฀ Proteínas฀fibrosas:฀colágeno,฀elastina,฀queratina฀e฀฀
฀ tropomiosina,฀98
฀ Colágeno,฀98
฀ ฀ Composição฀em฀aminoácido฀do฀colágeno,฀98
฀ ฀ Seqüência฀de฀aminoácido฀do฀colágeno,฀98
฀ ฀ Estrutura฀do฀colágeno,฀99
฀ ฀ Formação฀de฀ligações฀covalentes฀cruzadas฀no฀฀
฀ ฀ colágeno,฀100
฀ Elastina฀é฀uma฀proteína฀fibrosa฀com฀ligações฀cru-฀
฀ zadas฀geradas฀por฀alisina,฀100
฀ Queratina฀e฀tropomiosina,฀102
฀ Lipoproteínas฀plasmáticas฀são฀complexos฀de฀lipí-฀
฀ deos฀com฀proteínas,฀102
฀ Glicoproteínas฀contêm฀carboidratos฀ligados฀cova-฀
฀ lentemente,฀107
฀ ฀ Ligações฀covalentes฀carboidrato-proteína,฀107
BioQ.03 73 22.01.07 16:30:59
CAPÍTULO฀3฀฀PROTEÍNAS฀I:฀COMPOSIÇÃO฀E฀ESTRUTURA฀฀฀|฀฀฀81
3.3฀|฀PROPRIEDADES฀DE฀CARGAS฀E฀QUÍMICAS฀DE฀AMINOÁCIDOS฀E฀
PROTEÍNAS
Grupos฀Ionizáveis฀de฀Aminoácidos฀e฀
Proteínas฀São฀Críticos฀para฀a฀Função฀
Biológica
Grupos฀ ionizáveis฀ comuns฀ a฀ proteínas฀ e฀ aminoácidos฀
são฀mostrados฀na฀Tabela฀3.3.฀As฀formas฀ácidas฀estão฀à฀
esquerda฀do฀sinal฀de฀equilíbrio,฀e฀as฀formas฀básicas฀do฀
lado฀direito.฀Ao฀formar฀sua฀base฀conjugada,฀a฀forma฀áci-
da฀libera฀um฀próton.฀Ao฀contrário,฀a฀forma฀básica฀asso-
cia-se฀com฀um฀próton฀para฀formar฀o฀respectivo฀ácido.฀A฀
dissociação฀de฀um฀ácido฀é฀caracterizada฀por฀uma฀cons-
tante฀de฀dissociação฀ácida฀(K�a)฀e฀seu฀valor฀de฀pK�a:฀pK�a฀
=฀log10฀(1/K�a).฀Tabela฀3.3฀mostra฀a฀faixa฀de฀valores฀de฀
pK ’a฀para฀cada฀grupo฀ácido,฀porque฀o฀pK�a฀real฀depende฀
do฀meio฀no฀qual฀o฀grupo฀ácido฀está฀colocado.฀Por฀exem-
plo,฀quando฀um฀grupo฀amônio฀carregado฀positivamente฀
(−NH3
+)฀é฀colocado฀perto฀de฀um฀grupo฀carregado฀nega-
tivamente฀em฀uma฀proteína,฀a฀carga฀negativa฀estabiliza฀
a฀forma฀ácida฀carregada฀positivamente,฀tornando฀mais฀
difícil฀a฀dissociação฀do฀seu฀próton.฀O฀pK�a฀do฀−NH3
+฀terá฀
um฀valor฀maior฀do฀que฀o฀normal฀para฀um฀grupo฀amônio฀
na฀ausência฀de฀uma฀estabilização฀por฀uma฀carga฀nega-
tiva฀próxima.
Outros฀ fatores,฀ além฀ da฀ carga,฀ que฀ afetam฀ o฀ pK�a฀
incluem฀ polaridade฀ do฀ meio,฀ ausência฀ ou฀ presença฀ de฀
água฀e฀potencial฀para฀formação฀de฀pontes฀de฀hidrogê-
nio.฀ Além฀ disso,฀ grupos฀ ácidos฀ (α-COOH฀ ou฀ α-NH3
+)฀
nas฀ extremidades฀ dos฀ polipeptídeos฀ tipicamente฀ têm฀
um฀valor฀de฀pK�a฀mais฀baixo฀do฀que฀os฀mesmos฀tipos฀de฀
grupos฀ácidos฀nas฀cadeias฀laterais฀(Tabela฀3.4).฀Os฀ami-
noácidos฀cujos฀grupos฀R฀contêm฀átomos฀de฀nitrogênio฀
(Lys฀e฀Arg)฀são฀os฀aminoácidos฀básicos,฀uma฀vez฀que฀
suas฀ cadeias฀ laterais฀ têm฀ valores฀ relativamente฀ altos฀
de฀pK�a฀e฀funcionam฀como฀bases฀em฀pH฀fisiológico.฀Eles฀
estão฀geralmente฀em฀sua฀forma฀ácida฀e฀carregada฀posi-
tivamente฀em฀pH฀fisiológico.฀Aminoácidos฀cujas฀cadeias฀
laterais฀ contêm฀ um฀ grupo฀ carboxílico฀ têm฀ valores฀ de฀
pK�a฀relativamente฀baixos฀que฀facilmente฀perdem฀seus฀
prótons฀e฀são฀aminoácidos฀acídicos.฀Estão฀predomi-
TABELA฀3.3฀Valores฀de฀pK�a฀característicos฀para฀os฀Grupos฀Ácidos฀Comuns฀em฀Proteínas
Onde฀o฀Grupo฀Ácido฀É฀Encontrado Forma฀Ácida Forma฀Básica Faixa฀Aproximada฀de฀pK�a฀฀
Para฀o฀Grupo
NH2-terminal฀ou฀cadeia฀lateral฀de฀
lisina
R—NH3
+
Amônia ↔
R—NH2฀+฀H
+
Amina 7,6–10,6
COOH-terminal฀฀ou฀cadeias฀laterais฀
de฀glutamato฀e฀aspartato
R—COOH
Ácido฀carboxílico ↔
R—COO–฀+฀H+
Carboxilato 3,0–5,5
Cadeia฀lateral฀de฀arginina R—NH—C
+฀
—…฀NH2
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀|
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀NH2
Guanidínio
↔
R—NH—C=NH฀+฀H
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀|฀
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀ ฀NH2
Guanidino
11,5–12,5
Cadeia฀lateral฀de฀cisteína R—SH
Tiol ↔
R—S–฀+฀H+฀
Tiolato 8,0–9,0
Cadeia฀lateral฀de฀histidina R—C=CH
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀|฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀ |
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀HN฀฀฀฀฀฀฀+NH
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀C
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀H
฀฀฀฀฀฀฀฀Imidazólio
↔
R—C=CH
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀|฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀ |
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀HN฀฀฀฀฀฀฀ ฀฀N+H+
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀C
฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀฀H
฀฀฀฀฀฀฀฀฀Imidazol
6,0–7,0
Cadeia฀lateral฀de฀tirosina
R— —OH
Fenol
↔
R— —OH–+H+
Fenolato
9,5–10,5
TABELA฀3.฀4฀pK�a฀da฀Cadeia฀Lateral฀e฀Grupos฀
Ácidos฀Terminais฀em฀Ribonuclease
—NH3
+ —COOH
Cadeia฀lateral Lisina฀฀10,2 Glu฀e฀Asp฀฀฀4,6
Final฀da฀cadeia N-terminal฀=฀7,8 C-terminal฀=฀3,8
nantemente฀ em฀ sua฀ forma฀ desprotonada฀ e฀ carregada฀
negativamente฀em฀pH฀fisiológico.฀Proteínas฀nas฀quais฀a฀
razão฀(∑Lys฀+฀∑Arg)/(∑Glu฀+฀∑Asp)฀é฀maior฀do฀que฀1฀
são฀proteínas฀básicas.฀Proteínas,฀nas฀quais฀a฀razão฀é฀
menor฀do฀que฀1,฀são฀proteínas฀ácidas.
BioQ.03 81 22.01.07 16:31:12
98฀฀฀|฀฀฀PARTE฀1฀฀ESTRUTURA฀DE฀MACROMOLÉCULAS
Proteínas฀Fibrosas:฀Colágeno,฀
Elastina,฀Queratina฀e฀Tropomiosina
Proteínas฀ fibrosas฀ caracteristicamente฀ têm฀ quanti-
dades฀ maiores฀ de฀ estrutura฀ secundária฀ regular,฀ uma฀
forma฀cilíndrica฀longa฀(tipo฀bastão),฀baixa฀solubilidade฀
em฀água฀e฀uma฀função฀estrutural฀em฀lugar฀de฀um฀papel฀
dinâmico.฀Exemplos฀de฀proteínas฀fibrosas฀com฀essas฀ca-
racterísticas฀são฀colágeno,฀queratina฀e฀tropomiosina.Colágeno฀
Colágeno฀é฀uma฀família฀de฀proteínas฀presente฀em฀to-
dos฀os฀ tecidos฀e฀órgãos฀e฀ fornece฀o฀arcabouço฀que฀dá฀
aos฀tecidos฀sua฀forma฀e฀resistência.฀A฀porcentagem฀de฀
colágeno฀por฀peso฀para฀alguns฀tecidos฀e฀órgãos฀huma-
nos฀ representativos฀ é:฀ fígado฀ 4%,฀ pulmão฀ 10%,฀ aorta฀
12-24%,฀cartilagem฀50%,฀córnea฀64%,฀osso฀cortical฀to-
tal฀23%฀e฀pele฀74%฀(ver฀Corr.฀Clín.฀3.4).
Composição฀em฀Aminoácidos฀do฀
Colágeno
A฀composição฀do฀colágeno฀tipo฀I฀de฀pele฀e฀das฀proteí-
nas฀ globulares฀ ribonuclease฀ e฀ hemoglobina฀ são฀ dadas฀
na฀Tabela฀3.10.฀Colágeno฀de฀pele฀é฀rico฀em฀glicina฀(33%฀
de฀seus฀aminoácidos),฀prolina฀(13%)฀e฀aminoácidos฀de-
rivados฀4-hidroxiprolina฀(9%)฀e฀5-hidroxilisina฀(0,6%)฀
(Figura฀3.37).฀Hidroxiprolina฀é฀exclusiva฀de฀colágenos,฀
sendo฀formada฀enzimaticamente฀a฀partir฀de฀prolina.฀A฀
maior฀parte฀das฀hidroxiprolinas฀tem฀o฀grupo฀hidroxila฀
na฀posição฀4฀(carbono฀γ),฀embora฀uma฀pequena฀quanti-
dade฀de฀3-hidroxiprolina฀também฀seja฀formada฀(Tabela฀
3.10).฀ Colágenos฀ são฀ glicoproteínas฀ com฀ carboidratos฀
ligados฀a฀5-hidroxilisina฀por฀uma฀ligação฀O-glicosídica฀
por฀meio฀do฀grupo฀hidroxila฀do฀carbono-δ.
Seqüência฀de฀Aminoácidos฀do฀
Colágeno
A฀família฀colágeno฀é฀composta฀por฀polipeptídeos฀deriva-
dos฀de฀40฀genes฀conhecidos฀de฀cadeias฀de฀colágeno,฀que฀
produzem฀cerca฀de฀20฀tipos฀de฀colágeno.฀Cada฀molécula฀
de฀colágeno฀maduro฀ou฀tropocolágeno฀contém฀três฀ca-
deias฀polipeptídicas.฀Alguns฀tipos฀de฀colágeno฀contêm฀
três฀cadeias฀polipeptídicas฀idênticas.฀No฀tipo฀I฀(Tabela฀
3.11),฀há฀duas฀cadeias฀α1(I)฀e฀uma฀α2(I).฀Colágeno฀tipo฀
V฀contém฀α1(V),฀α2(V)฀e฀α3(V).฀Colágenos฀diferem฀em฀
seqüência฀de฀aminoácidos,฀mas฀há฀grandes฀regiões฀de฀
seqüências฀ homólogas฀ entre฀ todos฀ os฀ diferentes฀ tipos฀
de฀colágeno.฀Em฀todos฀os฀tipos฀de฀colágeno฀há฀regiões฀
com฀os฀tripeptídeos฀Gly-Pro-Y฀e฀Gly-X-Hyp฀(onde฀X฀e฀
Y฀são฀quaisquer฀aminoácidos)฀repetidos฀em฀seguida฀vá-
CORRELAÇÃO฀CLÍNICA฀3.4
Doenças฀de฀Síntese฀de฀
Colágeno
Colágeno฀ está฀ presente฀ em฀ praticamente฀ todos฀
os฀tecidos฀e฀é฀a฀mais฀abundante฀proteína฀do฀cor-
po.฀ Certos฀ órgãos฀ dependem฀ muito฀ dele฀ para฀
funcionar฀fisiologicamente.฀Síntese฀ou฀estrutura฀
anormal฀de฀colágeno฀causa฀disfunção฀em฀órgãos฀
cardiovasculares฀(aneurisma฀da฀aorta฀e฀arterial฀e฀
defeitos฀de฀válvulas฀cardíacas),฀ossos฀(fragilidade฀
e฀fratura฀fácil),฀pele฀(cicatrização฀difícil฀e฀disten-
sibilidade฀ incomum),฀articulações฀(hipermobili-
dade฀e฀artrite)฀e฀olhos฀(deslocamento฀do฀crista-
lino).฀Doenças฀causadas฀por฀síntese฀anormal฀de฀
colágeno฀ incluem฀ síndrome฀ de฀ Ehlers-Danlos,฀
osteogênese฀ imperfeita฀ e฀ escorbuto.฀ Essas฀ do-
enças฀podem฀resultar฀de฀genes฀anormais฀de฀co-
lágeno,฀ modificações฀ pós-tradução฀ anormais฀ do฀
colágeno฀ou฀deficiência฀de฀cofatores฀necessários฀
às฀ enzimas฀ responsáveis฀ por฀ modificações฀ pós-
tradução฀de฀colágeno.
Fonte:฀Aronson,฀D.฀Cross-linking฀of฀glycated฀colla-
gen฀in฀the฀pathogenesis฀of฀arterial฀and฀myocardial฀stiff-
ening฀of฀aging฀and฀diabetes.฀J.฀Hypertens.฀21:3,฀2003.฀
Byers,฀ P.฀ H.฀ Disorders฀ of฀ collagen฀ biosynthesis฀ and฀
structure.฀In:฀C.฀R.฀Scriver,฀et฀al.฀(Eds.),฀The฀Metabolic฀
and฀ Molecular฀ Bases฀ of฀ Inherited฀ Disease,฀ 8th฀ ed.฀
McGraw-Hill,฀2001,฀Chapter฀205.฀Hudson,฀B.฀G.,฀et฀al.,฀
Alport’s฀ syndrome,฀Goodpasture’s฀ syndrome฀and฀ type฀
IV฀collagen,฀N.฀Engl฀J฀Med฀348:2543,฀2003.
FIGURA฀3.37
Aminoácidos฀derivados฀encontrados฀no฀colágeno.฀
Carboidrato฀é฀ligado฀a฀5-OH฀de฀hidroxilisina฀por฀uma฀ligação฀
glicosídica฀tipo฀III฀(ver฀Figura฀3.45).
5-Hidroxilisina
OH NH2
COOH
NH2 CH2 CH2 CH2 C HCH
Alisina
NH2
COOH
CH2 CH2 C
H
CO HCH2
4-Hidroxiprolina 3-Hidroxiprolina
CH2HC
CH COOHH2C
N
H
OH
CHH2C
CH COOHH2C
N
H
OH
BioQ.03 98 22.01.07 16:31:51
116฀฀฀|฀฀฀PARTE฀1฀฀ESTRUTURA฀DE฀MACROMOLÉCULAS
tos฀de฀domínios฀e฀mudanças฀de฀estrutura฀quaternária,฀
como฀os฀observados฀em฀hemoglobina฀após฀ligação฀de฀O2฀
(ver฀p.฀344).฀O฀comportamento฀dinâmico฀de฀proteínas฀
é฀a฀base฀para฀(a)฀mudanças฀conformacionais฀induzidas฀
por฀substrato,฀ inibidor฀ou฀droga฀quando฀se฀ liga฀a฀uma฀
enzima฀ou฀receptor,฀(b)฀geração฀de฀efeitos฀alostéricos฀
em฀hemoglobinas,฀(c)฀transferência฀de฀elétrons฀em฀cito-
cromos,฀e฀(d)฀a฀formação฀de฀montagens฀supramolecula-
res฀como฀vírus.฀Os฀movimentos฀também฀podem฀ter฀um฀
papel฀funcional฀na฀ação฀catalítica฀de฀enzimas.
3.9฀
|
฀CARACTERIZAÇÃO,฀PU-
RIFICAÇÃO฀E฀DETERMI-
NAÇÃO฀DA฀ESTRUTURA฀
E฀ORGANIZAÇÃO฀DE฀
PROTEÍNAS
Separação฀de฀Proteínas฀com฀Base฀
em฀Carga
Em฀eletroforese,฀proteína฀dissolvida฀em฀uma฀solução฀
tampão฀em฀um฀pH฀em฀particular฀é฀colocada฀num฀campo฀
elétrico.฀Dependendo฀da฀relação฀entre฀o฀pH฀do฀tampão฀e฀
o฀pI฀da฀proteína,฀a฀proteína฀move-se฀em฀direção฀ao฀cáto-
do฀(–)฀ou฀ao฀ânodo฀(+)฀ou฀permanece฀estacionária฀(pH฀
=฀pI).฀Suportes฀como฀géis฀poliméricos฀(p.฀ex.,฀poliacri-
lamida),฀amido฀ou฀papel฀são฀usados.฀Os฀suportes฀iner-
tes฀são฀saturados฀com฀solução฀tampão,฀uma฀amostra฀de฀
proteína฀é฀colocada฀sobre฀o฀suporte,฀um฀campo฀elétrico฀
é฀aplicado฀ao฀suporte,฀e฀a฀proteína฀carregada฀migra฀no฀
suporte฀em฀direção฀ao฀pólo฀de฀carga฀oposta.
Uma฀técnica฀de฀resolução฀extremamente฀alta฀é฀a฀fo-
calização฀ isoelétrica,฀ na฀ qual฀ misturas฀ de฀ anfolitos฀
poliamino-ácidos฀policarboxílicos฀com฀uma฀faixa฀defi-
nida฀de฀valores฀de฀pI฀são฀usadas฀para฀estabelecer฀um฀
gradiente฀de฀pH฀ao฀ longo฀do฀campo฀elétrico฀aplicado.฀
Uma฀ proteína฀ carregada฀ migra฀ pelo฀ gradiente฀ de฀ pH฀
no฀ campo฀ elétrico฀ até฀ alcançar฀ uma฀ região฀ de฀ pH฀ no฀
gradiente฀igual฀ao฀seu฀valor฀de฀pI.฀Nesse฀ponto,฀a฀pro-
teína฀torna-se฀estacionária฀e฀pode฀ser฀visualizada฀(Fi-
gura฀3.55).฀Proteínas฀que฀diferem฀por฀tão฀pouco฀quanto฀
0,0025฀em฀seus฀valores฀de฀pI฀são฀separadas฀no฀gradien-
te฀apropriado฀de฀pH.
Cromatografia฀de฀troca-iônica฀em฀colunas฀é฀usada฀
para฀separação฀preparativa฀de฀proteínas฀por฀carga.฀Re-
sinas฀de฀troca-iônica฀consistem฀de฀materiais฀insolúveis฀
(agarose,฀poliacrilamida,฀celulose฀e฀vidro)฀que฀contêm฀
grupos฀ carregados฀ (Figura฀ 3.56).฀ Resinas฀ carregadas฀
negativamente฀ligam฀cátions฀fortemente฀e฀são฀resinas฀
de฀troca฀catiônica.฀Resinas฀carregadas฀positivamente฀
ligam฀ânions฀fortemente฀e฀são฀resinas฀de฀troca฀aniô-
nica.฀O฀grau฀de฀retardo฀de฀uma฀proteína฀(ou฀um฀amino-
ácido)฀por฀uma฀resina฀depende฀da฀magnitude฀da฀carga฀
da฀proteína฀no฀pH฀particular฀do฀experimento.฀Moléculas฀
de฀mesma฀carga฀que฀a฀resina฀são฀eluídas฀primeiro,฀em฀
uma฀única฀banda,฀seguidas฀das฀que฀têm฀carga฀oposta฀à฀
da฀resina,฀em฀uma฀ordem฀baseada฀na฀densidade฀de฀car-
gas฀da฀proteína฀(Figura฀3.57).฀Quando฀é฀difícil฀remover฀
uma฀ molécula฀ da฀ resina,฀ devido฀ à฀ força฀ de฀ interação฀
atrativa฀entre฀a฀molécula฀ ligada฀e฀a฀ resina,฀mudanças฀
sistemáticas฀no฀pH฀ou฀na฀força฀iônica฀são฀usadas฀para฀
enfraquecer฀a฀interação.
Por฀exemplo,฀um฀gradiente฀crescente฀de฀pH฀em฀uma฀
resina฀de฀troca฀catiônica฀reduz฀a฀diferença฀entre฀o฀pH฀
da฀solução฀e฀o฀pI฀da฀proteína฀ ligada.฀Essa฀diminuição฀
entre฀pH฀e฀pI฀reduz฀a฀magnitude฀da฀carga฀final฀da฀prote-
ína฀e฀diminui฀a฀força฀da฀interação฀de฀cargas฀entre฀a฀pro-
teína฀e฀a฀resina.฀Um฀gradiente฀crescente฀de฀força฀iônica฀
também฀diminui฀a฀interação฀de฀cargas฀e฀elui฀eletrólitos฀
fortemente฀ligados฀à฀resina.
FIGURA฀3.55
Focalização฀isoelétrica฀de฀hemoglobinas฀de฀um฀paciente฀hete-
rozigoto฀para฀HbS฀e฀β-talassemia.฀
Figura฀mostra฀separação฀por฀focalização฀isoelétrica฀de฀HbA1c฀
(HbA฀glicosilada฀na฀extremidade฀NH2,฀ver฀Corr.฀Clín.฀3.7),฀HbA฀
de฀adulto฀normal,฀HbF฀fetal,฀HbS฀de฀anemia฀falciforme฀(ver฀
Corr.฀Clín฀3.3)฀e฀HbA2฀minoritária฀de฀adulto.฀(a)฀Focalização฀
isoelétrica฀realizada฀por฀eletroforese฀capilar฀com฀anfólito฀na฀
faixa฀de฀pH฀entre฀6,7฀e฀7,7฀e฀detecção฀de฀bandas฀a฀415฀nm.฀(b)฀
Focalização฀isoelétrica฀realizada฀em฀gel฀com฀Pharmacia฀Phast฀
System;฀anfólito฀na฀faixa฀de฀pH฀entre฀6,7฀e฀7,7.
De฀Molteni,฀S.,฀Frischknecht,฀H.฀e฀Thormann,฀W.฀Electrophore-
sis฀15:22,฀1994฀(Figura฀4,฀partes฀A฀e฀B).
FIGURA฀3.56
Dois฀exemplos฀de฀ligantes฀carregados฀usados฀em฀cromatogra-
fia฀de฀troca-iônica.
14 15 16 17 
Ab
so
rb
ân
cia
 (4
15
 n
m
)
Tempo (min)
0.05
A1c
AFS
0
A2
A1c
A
F
S
A2
(a) (b)
R