CAPÍTULO 6 ABBAS RESUMIDO

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CAPÍTULO 6
Apresentação de Antígeno para Linfócitos T e as Funções das Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade – 1° parte
As principais funções dos linfócitos T são erradicar infecções por microrganismos intracelulares e ativar outras células, como macrófagos e linfócitos B. A ativação e as funções das células T têm várias características que refletem as propriedades especiais deste tipo celular. 
Os antígenos são capturados a partir de seu sítio de entrada e concentrados nos órgãos linfoides periféricos (secundários), ao longo dos quais as células T naive circulam constantemente.
As células que capturam antígenos e os exibem aos linfócitos T são chamadas células apresentadoras de antígeno (APCs) 
Os linfócitos T reconhecem e respondem aos antígenos célula-associados e não aos antígenos solúveis livres de célula, diferentemente dos linfócitos B. A tarefa de exibir antígenos associados a uma célula do hospedeiro para serem reconhecidos por células T CD4 + e CD8 + é realizada por proteínas especializadas chamadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), as quais são expressas nas superfícies das células do hospedeiro. As moléculas do MHC também exibem antígenos de diferentes compartimentos celulares a diferentes classes de células T, garantindo assim que o tipo “correto” de célula T reconheça o tipo de microrganismo que a célula T melhor elimina. As moléculas do MHC exercem papel decisivo na segregação dos antígenos internalizados oriundos do meio externo versus antígenos produzidos dentro das células, e os exibe a diferentes populações de célula T.
Propriedades dos Antígenos Reconhecidos Pelos Linfócitos T
· A maioria das células T reconhece peptídeos (como é o caso das células T CD4 + e CD8 +) e não outras moléculas, pois apenas peptídeos se ligam a moléculas do MHC. Esses peptídeos reconhecidos são majoritariamente curtos (antígenos proteicos estranhos), porém existem outras pequenas populações de células T capazes de reconhecer antígenos não proteicos.
· As células T reconhecem peptídeos lineares e não determinantes conformacionais de antígenos proteicos, pois peptídeos lineares se ligam às fendas das moléculas do MHC, e a conformação proteica é perdida durante a geração desses peptídeos.
· As células T reconhecem antígenos associados à célula e não antígenos solúveis, pois a maioria dos receptores de célula T reconhecem apenas complexos peptídeo-MHC, e as moléculas do MHC são proteínas de membrana que exibem peptídeos ligados de maneira estável nas superfícies celulares.
· As células T CD4 + e CD8 + reconhecem preferencialmente antígenos ingeridos a partir do ambiente extracelular contidos em vesículas, e antígenos produzidos no citosol, respectivamente, pois as vias de montagem de moléculas do MHC asseguram que as moléculas de classe II exibam peptídeos que são proteoliticamente degradados em vesículas nas APCs, e que as moléculas de classe I apresentem peptídeos de proteínas citosólicas que são degradadas por proteassomos citosólicos.
As moléculas do MHC são altamente polimórficas e as variações nas moléculas do MHC existentes entre os indivíduos influenciam tanto a ligação do peptídeo como o reconhecimento pela célula T. Uma única célula T pode reconhecer um peptídeo específico exibido por apenas uma em meio a um amplo número de diferentes moléculas do MHC existentes, e esse fenômeno é chamado restrição do MHC.
As células T CD4 + reconhecem peptídeos exibidos pelo MHC de classe II, enquanto as células T CD8 + reconhecem peptídeos exibidos pelo MHC de classe I.
Captura do Antígeno e as Funções das Células Apresentadoras de Antígeno
Todas as células nucleadas podem exibir antígenos peptídicos aos linfócitos T CD8 +, porém nem todas são chamadas APCs.
Diferentes tipos celulares atuam como células apresentadoras de antígeno para ativar células T naive ou células T efetoras previamente diferenciadas. As DCs são as APCs mais efetivas para ativação de células T naive e, portanto, para iniciar as respostas de células T. Os macrófagos e linfócitos B também atuam como APCs, todavia principalmente para células T auxiliares CD4 + previamente ativadas, em vez de células T naive. DCs, macrófagos e linfócitos B expressam moléculas do MHC classe II e outras moléculas envolvidas na estimulação de células T, sendo, portanto, capazes de ativar linfócitos T CD4 +. Por esse motivo, esses três tipos celulares foram chamados APCs profissionais.
As moléculas ligadas à membrana das APCs que atuam junto com os antígenos para estimular células T são chamadas coestimuladores. As APCs também secretam citocinas que exercem papéis decisivos na diferenciação das células T naive em células efetoras. DCs precisam de 3 estímulos para apresentar o antígeno ao linfócito T naive: Ligação TCR-MCH, citocinas e co-estimulador.
· As DCs como APCs possuem função de apresentação antigênica para células T naive na iniciação das respostas de célula T a antígenos proteicos.
· Os macrófagos reconhecem e fagocitam MO e possuem função de apresentação antigênica para células T CD4 + efetoras na fase efetora das respostas imunes mediadas por células (killing de microrganismos fagocitados intensificado por célula T).
· Os linfócitos B reconhecem e possuem função de apresentação antigênica para células T auxiliares CD4 + em respostas imunes humorais (interações célula T auxiliar-célula B).
As moléculas do MHC também são expressas em células epiteliais tímicas, onde dirigem a seleção de células T em maturação.
As células apresentadoras de antígeno exibem complexos peptídeo-MHC para serem reconhecidos pelas células T e também fornecem estímulos adicionais que são requeridos para respostas integrais de células T.
A função de apresentação de antígeno das APCs é intensificada pela exposição aos produtos microbianos. 
As células apresentadoras de antígeno que apresentam antígenos para células T também recebem sinais de volta desses linfócitos, os quais intensificam a função de apresentação antigênica das APCs. As células T CD4+ ativadas pelo reconhecimento do antígeno e coestimulação expressam moléculas de superfície chamada CD40-ligante (CD154) que se liga ao CD40 presente nas DCs e macrófagos, enquanto as células T também secretam citocinas, como o IFN-γ, que se liga aos seus receptores presentes nessas APCs. A combinação dos sinais de CD40 com as citocinas ativa as APCs, resultando em habilidade aumentada de processar e apresentar antígenos, expressão aumentada de coestimuladores e secreção de citocinas que ativam células T. Essa interação bidirecional entre as APCs exibindo o antígeno e os linfócitos T reconhecendo o antígeno atua como uma alça de feedback positivo que tem papel importante na maximização da resposta imune.
Microrganismos e antígenos proteicos que entram através dos epitélios são concentrados nos linfonodos, enquanto os antígenos transportados pelo sangue são capturados principalmente no baço. A linfa contém uma amostra de todos os antígenos solúveis e célula-associados que entram no corpo através dos epitélios e estão presentes nos tecidos. Os antígenos que entram na corrente sanguínea podem ser amostrados pelas DCs residentes no baço, ou capturados por DCs circulantes (principalmente as plasmacitoides) e levados ao baço.
Figura de rotas de entrada de antígeno: Os antígenos microbianos comumente entram pela pele, tratos gastrintestinal e respiratório, onde são capturados pelas células dendríticas e transportados para os linfonodos regionais. Os antígenos que entram na corrente sanguínea são capturados pelas APCs no baço.
As células dendríticas residentes nos epitélios e tecidos capturam antígenos proteicos. As DCs em repouso residentes (imaturas) nos tecidos expressam numerosos receptores de membrana, como as lectinas tipo C, que se ligam aos MO. As DCs usam esses receptores para capturar e endocitar microrganismos ou proteínas microbianas e, então, processam as proteínas ingeridas em peptídeos capazes de se ligar a moléculas do MHC. Além da endocitose mediada por receptor e da fagocitose,as DCs podem ingerir antígenos por pinocitose, um processo que não envolve receptores de reconhecimento específico, mas que serve para internalizar quaisquer moléculas que possam estar na fase fluida nas vizinhanças das DCs. 
Simultaneamente, porém de modo independente da apresentação de antígeno, as DCs são ativadas pelos produtos microbianos e amadurecem em APCs potentes que transportam antígenos capturados até os linfonodos drenantes. As DCs ativadas (DCs maduras) perdem sua adesividade pelos epitélios ou tecidos e começam a expressar um receptor de quimiocina CCR7, específico para duas quimiocinas, CCL19 e CCL21, produzidas nos vasos linfáticos e nas zonas de célula T dos linfonodos. Essas quimiocinas atraem as DCs que contêm antígenos microbianos para dentro dos linfáticos drenantes e, por fim, para dentro das zonas de célula T dos linfonodos regionais. As células T naive também expressam CCR7 e é por isso que as células T naive circulam ao longo das mesmas regiões dos linfonodos onde as DCs contendo antígeno estão concentradas. A colocalização das DCs ativadas contendo antígeno e das células T naive maximiza a probabilidade de células T com receptores para o antígeno encontrarem esse antígeno.
Figura do Papel das células dendríticas na captura e apresentação antigênica. DCs imaturas na pele (células de Langerhans) ou na derme (DCs dérmicas) capturam antígenos que entram pela epiderme e os transportam para os linfonodos regionais. Durante essa migração, as células dendríticas amadurecem e se tornam APCs eficientes. B, A tabela resume algumas das alterações ocorridas durante a maturação da célula dendrítica que são importantes nas funções dessas células.
A ativação também converte as células dendríticas do estado de células cuja função primária é capturar antígeno para o estado de células capazes de apresentar antígenos para células T naive e ativar os linfócitos. As DCs ativadas expressam altos níveis de moléculas do MHC com peptídeos ligados, bem como de coestimuladores necessários à ativação da célula T. Dessa forma, no momento em que essas células chegam aos linfonodos, já se desenvolveram em APCs potentes com capacidade de ativar linfócitos T. As células T naive que recirculam pelos linfonodos encontram estas APCs, e as células T específicas para os complexos peptídeo-MHC exibidos são ativadas. 
Na ausência de infecção ou inflamação, as DCs clássicas capturam antígenos nos tecidos, mas não produzem altos níveis de citocinas e coestimuladores requeridos para induzir respostas imunes efetivas. A função dessas DCs pode ser apresentar autoantígenos para células T autorreativas e, dessa forma, causar inativação ou morte das células T ou gerar células T reguladoras. Esses mecanismos são importantes para a manutenção da autotolerância e prevenção da autoimunidade.
As DCs residentes nos linfonodos e no baço podem capturar antígenos transportados pela linfa e pelo sangue, respectivamente, e também podem ser direcionadas para a maturação por produtos microbianos.
Várias propriedades das DCs as tornam as APCs mais eficientes para iniciar respostas primárias de células T. 
· As DCs estão estrategicamente localizadas em sítios de entrada comuns de microrganismos e antígenos estranhos (nos epitélios), bem como em tecidos que podem ser colonizados por microrganismos. 
· As DCs expressam receptores que as capacitam a capturar e responder aos microrganismos. 
· As DCs migram a partir dos epitélios e tecidos via linfáticos, preferencialmente para dentro das zonas de células T nos linfonodos, e os linfócitos T naive também circulam pelas mesmas regiões dos linfonodos. 
· DCs maduras expressam altos níveis de complexos peptídeo-MHC, coestimuladores e citocinas, todos necessários à ativação dos linfócitos T naive.
Os macrófagos apresentam os antígenos de microrganismos fagocitados para células T efetoras que respondem ativando os macrófagos para que destruam os microrganismos ingeridos. Os monócitos circulantes conseguem migrar para qualquer sítio de infecção e inflamação, onde se diferenciam em macrófagos e fagocitam microrganismos como um prelúdio à destruição. As células T CD4 + reconhecem antígenos microbianos apresentados pelos macrófagos e fornecem sinais que intensificam as atividades microbicidas destes macrófagos. 
Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B internalizam antígenos proteicos e apresentam peptídeos derivados destas proteínas às células T auxiliares. Essa função de apresentação de antígenos das células B é essencial à produção de anticorpo dependente de célula T auxiliar.
Todas as células nucleadas podem apresentar peptídeos, que derivam de antígenos proteicos citosólicos, aos CTLs CD8+.
Outros tipos celulares que expressam moléculas do MHC de classe II e podem apresentar antígenos para as células T incluem as células endoteliais e algumas células epiteliais. As células endoteliais vasculares podem apresentar antígenos a células T sanguíneas que aderem às paredes vasculares, e esse processo pode contribuir para o recrutamento e ativação de células T efetoras em reações imunes mediadas por células. As células endoteliais presentes em enxertos também são alvos de células T que reagem contra antígenos do enxerto. Várias células epiteliais e mesenquimais podem expressar moléculas do MHC de classe II em resposta à citocina IFN-γ. A importância fisiológica da apresentação de antígeno por essas populações celulares não é clara.
O Complexo Principal de Histocompatibilidade
O complexo principal de histocompatibilidade (MHC) é uma região genética ampla que codifica moléculas do MHC de classes I e II, altamente polimórficas, expressas de modo codominante. Dito de outro modo, para determinado gene do MHC, cada indivíduo expressa os alelos herdados de ambos os pais. Para o indivíduo, isso maximiza o número de moléculas do MHC disponíveis para se ligarem a peptídeos para apresentação às células T.
· Existem três genes de MHC de classe I, chamados HLA-A, HLA-B e HLAC, os quais codificam três tipos de moléculas do MHC de classe I com os mesmos nomes. 
· Existem três loci genéticos de HLA classe II, chamados HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR. 
· Cada molécula de MHC de classe II é composta por um heterodímero de polipeptídeos α e β. 
· Os locis DP, DQ e DR em cada cromossomo contêm genes separados designados A e B, que codificam as cadeias α e β, respectivamente. 
· Todo indivíduo tem dois genes HLA-DP (chamados DPA1 e DPB1), dois genes HLA-DQα (DQA1, 2), um gene HLA-DQβ (DQB1), um gene HLA-DRα gene (DRA1), e um ou dois genes HLA-DRβ (DRB1 e DRB3, 4 ou 5).
As moléculas de classe I são expressas em praticamente todas as células nucleadas, enquanto as moléculas de classe II são expressas apenas em células dendríticas, linfócitos B, macrófagos, células epiteliais tímicas e em outros poucos tipos celulares.
O IFN-γ, produzido pelas células NK e outros tipos celulares durante as reações imunes inatas aos microrganismos, ou por células T durante as reações imunes adaptativas, estimula a expressão do MHC de classe II em APCs e, portanto, intensifica a ativação das células T CD4 +. O IFN-γ e os interferons tipo I produzem efeito similar sobre a expressão de moléculas do MHC de classe I e na ativação de células T CD8 +
· Ambas as classes de moléculas do MHC consistem em uma fenda extracelular de ligação ao peptídeo, uma região tipo Ig não polimórfica, uma região transmembrana e uma região citoplasmática. 
· A molécula de classe I totalmente montada é um complexo trimérico que consiste em uma cadeia α, β2-microglobulina e um peptídeo ligado. Além disso, a expressão estável das moléculas de classe I nas superfícies celulares requer a presença de todos os três componentes do complexo. E a molécula de MHC de classe II totalmente montada é um trímero, consistindo em uma cadeia α, uma cadeia β e um peptídeo antigênico ligado. A expressão estável da molécula de classe II nas superfícies celulares requer a presença de todos os três componentes do complexo.
· A fenda de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC possui lateraisα- helicoidais e um assoalho em folha β-pregueada antiparalela com oito alças. Os resíduos polimórficos estão localizados dentro e ao redor da fenda de ligação ao peptídeo em ambas as classes de MHC (nos segmentos α1 e α2 – MHC 1 e α1 e β1 – MHC 2).
· A fenda de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC de classe I conseguem acomodar peptídeos que têm 6-16 aminoácidos resíduos de comprimento, enquanto a fenda das moléculas do MHC de classe II permite a ligação de peptídeos maiores (até 30 resíduos de aminoácidos ou mais de comprimento). Alguns resíduos de MHC polimórficos determinam as especificidades de ligação para os peptídeos via formação de estruturas denominadas bolsos que podem interagir com resíduos complementares do peptídeo ligado, chamados resíduos âncora. Outros resíduos de MHC polimórficos e alguns resíduos de peptídeo não estão envolvidos na ligação às moléculas do MHC, mas formam a estrutura reconhecida pelas células T.
· Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC de classes I e II contêm sítios de ligação para as moléculas CD8 e CD4 da célula T, respectivamente.
· É importante notar que as moléculas do MHC de classe I adquirem os peptídeos a partir de proteínas citosólicas que são digeridas em peptídeos por um complexo enzimático citosólico, enquanto as moléculas do MHC de classe II adquirem os peptídeos a partir de proteínas extracelulares que são ingeridas e digeridas em vesículas endocíticas.
· A ligação de peptídeos a moléculas do MHC é uma interação não covalente mediada por resíduos presentes tanto nos peptídeos como nas fendas das moléculas do MHC.
· As moléculas do MHC se ligam a apenas um peptídeo de cada vez, e todos os peptídeos que se ligam a uma molécula particular de MHC compartilham motivos estruturais comuns. Toda molécula de MHC tem uma ampla especificidade para peptídeos diferentes.
· A associação de peptídeos e moléculas do MHC é uma interação saturável com uma taxa de dissociação bastante lenta, permitindo que o MHC apresente este peptídeo por um tempo, aumentando as chances de linfócitos T o reconhecerem. 
· Os receptores antigênicos das células T reconhecem ambos, peptídeo antigênico e moléculas do MHC, sendo o peptídeo responsável pela especificidade fina do reconhecimento antigênico e os resíduos de MHC respondendo pela restrição das células T ao MHC.
Como as moléculas do MHC podem se ligar somente a peptídeos, contudo a maioria dos antígenos são proteínas grandes, é necessário haver um mecanismo pelo qual essas proteínas sejam quebradas em peptídeos capazes de se ligar às moléculas do MHC. O mecanismo é chamado processamento antigênico
2° PARTE 
As vias de processamento antigênico convertem antígenos proteicos grandes presentes no citosol ou internalizados a partir do ambiente extracelular em peptídeos, e carregam esses peptídeos em moléculas do MHC para exibição aos linfócitos T. Os mecanismos de processamento antigênico são destinados a gerar peptídeos com as características estruturais requeridas para associação com moléculas do MHC, bem como a colocar esses peptídeos na mesma localização celular que as proteínas de MHC recém-sintetizadas contendo fendas de ligação ao peptídeo disponíveis. A ligação do peptídeo às moléculas do MHC ocorre antes da expressão na superfície celular e é um componente integral da biossíntese e montagem das moléculas do MHC.
As proteínas presentes no citosol são degradadas pelos proteassomos, para produzir peptídeos que são exibidos em moléculas do MHC de classe I, enquanto as proteínas ingeridas a partir do meio extracelular e aprisionadas em vesículas são degradadas em lisossomos (ou endossomos tardios), para gerar peptídeos que são apresentados em moléculas do MHC de classe II. A função dos CTLs CD8 + é matar células que produzem antígenos estranhos no citosol, enquanto a função das células T CD4 + é ativar macrófagos e células B, que podem ter ingerido microrganismos e antígenos proteicos.
MHC de classe I: As proteínas microbianas presentes no citosol que sofrem degradação proteassômica derivam de microrganismos (tipicamente vírus) que se replicam e sobrevivem no citosol das células, bactérias extracelulares que injetam proteínas no citosol, e vários organismos extracelulares que são fagocitados e têm suas proteínas transportadas a partir de vesículas para dentro do citosol. Todos os vírus codificam proteínas que são sintetizadas no citoplasma da célula infectada e processadas pelo proteassomo e apresentadas em moléculas do MHC de classe I. Porém, os peptídeos também podem ser derivados de microrganismos e outros antígenos particulados que são internalizados em fagossomos, mas escapam para o citosol. Alguns microrganismos conseguem danificar as membranas do fagossomo e criam poros através dos quais os microrganismos e seus antígenos entram no citosol. 
O proteassomo realiza uma função de manutenção básica nas células, degradando muitas proteínas danificadas ou incorretamente dobradas. Tem ampla especificidade de substrato e pode gerar uma grande variedade de peptídeos a partir de proteínas citosólicas. Os peptídeos gerados pelos proteassomos no citosol são translocados por um transportador especializado (TAP: transportador associado ao processamento antigênico) para dentro do RE, onde moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas estão disponíveis para ligação aos peptídeos. Os peptídeos translocados para dentro do RE se ligam a moléculas do MHC de classe I associadas ao dímero TAP por meio da tapasina, que aproxima o transportador TAP a um complexo contendo moléculas do MHC de classe I que aguardam a chegada de peptídeos. 
Os peptídeos que entram no RE via TAP, e também os peptídeos produzidos no RE, como os peptídeos sinalizadores oriundos da membrana ou proteínas secretadas, são frequentemente aparados até o tamanho apropriado para ligação do MHC pela ERAP (aminopeptidase RE-residente). Uma vez que as moléculas do MHC de classe I estejam carregadas com o peptídeo, perdem a afinidade pela tapasina, por isso o complexo peptídeo-classe I é liberado e consegue sair do RE e ser transportado para a superfície celular. 
Os peptídeos transportados para o interior do RE preferencialmente se ligam a moléculas do MHC de classe I e não as de classe II, por dois motivos. Primeiro, as moléculas de classe I recém-sintetizadas são fixas ao aspecto luminal do complexo TAP e capturam peptídeos rapidamente, conforme os peptídeos vão sendo transportados para dentro do RE pela TAP. Em segundo lugar, como já discutido, as fendas de ligação ao peptídeo das moléculas de classe II recém-sintetizadas no RE são bloqueadas por uma proteína chamada cadeia invariante
MHC de classe II: Diferentes APCs podem se ligar a antígenos proteicos de várias formas e com eficiências e especificidades variáveis. DCs e macrófagos expressam uma variedade de receptores de superfície, que reconhecem estruturas compartilhadas por muitos microrganismos. Essas APCs usam os receptores para se ligar e internalizar microrganismos de maneira eficiente. Outro exemplo de receptores específicos presentes em APCs é a Ig de superfície nas células B. Após sua internalização, os antígenos proteicos se tornam localizados em vesículas intracelulares ligadas à membrana chamadas endossomos. A via endossômica de trânsito de proteínas intracelulares se comunica com os lisossomos, os quais são vesículas mais densas ligadas à membrana que contêm enzimas. Os microrganismos particulados são internalizados para dentro dos fagossomos, as quais podem se fundir aos lisossomos, produzindo vesículas (fagolisossomos ou lisossomos secundários). 
Outras proteínas, que não aquelas ingeridas a partir do meio extracelular, também podem entrar na via do MHC de classe II. Algumas moléculas proteicas destinadas à secreção podem terminar nas mesmas vesículas que as moléculas do MHC de classe II, e podem ser processadas em vez de serem secretadas. Menos frequentemente, proteínas citoplasmáticas e de membrana podem ser processadas e exibidas por moléculas de classe II. 
As proteínas internalizadassão degradadas enzimaticamente nos endossomos tardios e lisossomos, para gerar peptídeos que são capazes de se ligar às fendas de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC de classe II.A degradação de antígenos proteicos em vesículas é mediada por proteases que têm pH ideal ácido (catepsinas).
As moléculas do MHC de classe II são sintetizadas no RE e transportadas para os endossomos com uma proteína associada, a cadeia invariante (Ii), que ocupa as fendas de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC de classe II recém-sintetizadas. As cadeias α e β das moléculas do MHC de classe II são coordenadamente sintetizadas e se associam umas com as outras no RE. O dobramento e a montagem das moléculas do MHC de classe II são auxiliados por chaperonas residentes no RE, como a calnexina. A cadeia invariante Ii se associa aos dímeros de MHC de classe II recém-formados no RE e direciona estas moléculas a trafegarem do trans-Golgi para os endossomos tardios e lisossomos, onde as proteínas internalizadas foram proteoliticamente degradadas em peptídeos. Por conta disso, as moléculas do MHC de classe II não podem se ligar e apresentar os peptídeos que encontram no RE, deixando-os se associar a moléculas de classe I. 
Dentro das vesículas endossômicas, a Ii se dissocia das moléculas do MHC de classe II via ação combinada de enzimas proteolíticas e da molécula HLA-DM, e os peptídeos derivados dos antígenos proteicos são, então, capazes de se ligar às fendas de ligação ao peptídeo das moléculas do MHC de classe II. As mesmas enzimas proteolíticas geradoras de peptídeos a partir das proteínas internalizadas, como as catepsinas, também atuam na Ii , deixando apenas um remanescente de 24 aminoácidos chamado peptídeo Ii associado à classe II (CLIP) o qual se assenta na fenda de ligação ao peptídeo. O deslocamento do CLIP e sua substituição por um peptídeo antigênico de maior afinidade nos lisossomos ocorre por meio da ação de uma molécula chamada HLA-DM (codificada dentro do locus do MHC). A molécula DM também edita o repertório de peptídeos que são apresentados, favorecendo a exibição de peptídeos que se ligam a moléculas do MHC de classe II com alta afinidade. As moléculas do MHC de classe II são estabilizadas pelos peptídeos ligados, e os complexos peptídeo-classe II estáveis são distribuídos para a superfície da APC, onde são exibidos para o reconhecimento por células T CD4 +. O transporte dos complexos MHC de classe II-peptídeo para a superfície celular ocorra por fusão das extensões vesiculotubulares do lisossomo com a membrana plasmática, resultando na distribuição de complexos de MHC de classe II carregados à superfície celular.
Algumas células dendríticas têm a capacidade de capturar e ingerir células infectadas por vírus ou células tumorais, e apresentar os antígenos virais ou tumorais aos linfócitos T CD8 + naive. Esse processo é chamado apresentação cruzada ou cross-priming, indicando que um tipo celular (a DC) pode apresentar antígenos de outra célula (a célula infectada por vírus ou a célula tumoral) e condicionar, ou ativar, células T específicas para esses antígenos. A apresentação cruzada envolve a fusão de fagossomos, contendo os antígenos ingeridos, com o RE. As proteínas ingeridas são então translocadas a partir do compartimento de fusão RE-fagossomo para o citosol, através de vias insuficientemente definidas. As proteínas inicialmente internalizadas no fagossomo são, portanto, distribuídas ao citosol onde normalmente ocorre a proteólise para a via de classe I. Essas proteínas fagocitadas seguem, então, para a degradação proteassômica, e os peptídeos delas derivados são transportados pela TAP de volta ao RE, onde são montados com as moléculas do MHC de classe I recém-sintetizadas. O processo de apresentação cruzada é importante para as respostas de célula T CD8+ a vírus, outros microrganismos citosólicos e tumores.
Apresentação de antígenos extracelulares e citosólicos a diferentes subpopulações de células T efetoras: Os antígenos extracelulares são apresentados por macrófagos ou linfócitos B a linfócitos T auxiliares CD4 + , os quais ativam macrófagos ou células B e eliminam os antígenos extracelulares, ou, os antígenos citosólicos são apresentados por células nucleadas aos CTLs CD8 + , os quais matam (lisam) as células que expressam os antígenos. B, Os antígenos extracelulares são apresentados por macrófagos ou linfócitos B a linfócitos T auxiliares CD4+, os quais ativam macrófagos ou células B e eliminam os antígenos extracelulares.
Essas vias de apresentação antigênica MHC-restritas garantem que a maioria das células do corpo passem por uma varredura para detecção da possível presença de antígenos estranhos. As vias também garantem que proteínas de microrganismos extracelulares gerem preferencialmente peptídeos ligados a moléculas do MHC de classe II para serem reconhecidos por células T auxiliares CD4+, as quais ativam mecanismos efetores que eliminam antígenos extracelulares. Reciprocamente, as proteínas sintetizadas por microrganismos intracelulares (citosólicos) geram peptídeos ligados a moléculas do MHC de classe I para serem reconhecidos por CTLs CD8+, os quais atuam eliminando células que abrigam infecções intracelulares. A imunogenicidade dos antígenos de uma proteína estranha depende da habilidade das vias de processamento antigênico de gerar peptídeos de proteínas que se ligam a moléculas do MHC próprias.