MHC e Apresentação de antígenos

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MHC e Apresentação de antígenos 
MHC: Moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade 
-Quando se tem uma infecção local → célula capta o antígeno → miga para o linfonodo aferente → lá ele mostra 
esse antígeno para as células B e T → inicia-se as funções efetoras 
COMO FUNCIONAM AS MHC 
• As células apresentadoras de antígeno (APCs) são responsáveis por capturar e apresentar os antígenos para a a fim 
de ativar os linfócitos T 
• Os linfócitos T precisa interagir com outras células para realizar suas funções: células dendríticas, macrófagos, 
linfócitos B ou células hospedeiras infectadas →para isso, os receptores de antígeno das células T precisam de uma 
conformação diferenciada (a fim de não haver confusão e se acoplar às células erradas) → ai está o papel das MHC, 
que estão expressas na superfície das células hospedeiras 
• Quando as células T precisam de auxiliares CD4+: em devesas contra vírus → caso esse vírus infectar uma célula de 
tecido, o vírus se torna inacessível ao anticorpo → ai precisa dos linfócitos T citotóxicos CD8+ (CLTs) para matar as 
células infectadas 
-Isso é possível pois as APCs lidam com antígenos derivados de locais extra ou intracelulares e, ainda, se apresenta 
nas diferentes células T em diferentes formas e funções 
PROPRIEDADES DE ANTÍGENOS RECONHECIDAS POR LINFÓCITOS 
 
• Células T reconhecem peptídeos pequenos → por isso suas respostas são induzidas por antígenos de 
proteína exógena 
-Há células T específicas para sub. Pequenas → os haptenos (sub química) se liga a proteínas próprias (MHC), 
e também, os T reconhecem os peptídios hapteno-conjugados ou MHC alteradas 
• Células B reconhecem peptídios, proteínas, NA, carboidratos, lipídios ou pequenas substancia químicas→ 
sua resposta imune pode ser induzida tanto por antígeno proteico quanto não proteicos 
• Receptores de antígenos das células CD4 e CD8 são específicos para antígenos peptídicos que são 
apresentados pelas MHC 
Ainda, o reconhecimento das MHC é necessário para a maturação dessas células e que elas fiquem restritas 
apenas ao reconhecimento de MHC com antígenos ligados 
 
 
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• MHC pode ligar-se para apresentar somente peptpidios → por esse motivo as células T só reconhecem 
peptídeos 
-MHC são altamente polimórficas 
-As variações de moléculas do MHC entre os indivíduos influencia a ligação peptídio e células T 
• RESTRIÇÃO DO MHC: quando uma única célula T é capaz de reconhecer um único peptídio especíco, 
apresentado por apenas uma MHC específica 
 
CAPTURA DE ANTÍGENOS E FUNÇÕES DAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO 
• DIFERENTES TIPOS DE CÉLULAS ATUAM COMO APCs PARA ATIVAR AS CÉLULAS T IMATURAS OU CÉLULAS T 
EFETORAS PREVIAMENTE 
DIFERENCIADAS 
-As células dendríticas são as APCs mais 
eficazes na ativação de cel. T imaturas 
-Macrófago e linfócitos b: APCs 
principalmente de cel. T auxiliares CD4+ 
previamente ativadas → logo, não servem 
para T imaturas 
Os res APCs acima expressam moléculas 
MHC de classe II e também moléculas 
envolvidas na estimulação de cel. T → logo, 
são capazes de ativas os CD4 
-Por isso são chamadas de APCs 
profissionais: mas, muitas vezes o termo 
pode ser usado para se referir apenas as 
dendríticas 
• AS APCS APRESENTAM COMPLEXOS PEPTÍDIO-MHC → tanto para reconhecimento por cél. T quanto para 
proporcionar estímulos adicionais necessários para que as células T tenham resposta completa 
-Mol. Ligadas a membranas das APCs destinadas a ativar T: chamadas de coestimuladoras → elas funcionam 
em conjunto com o antígeno 
-APCs também secretam citocinas 
 
 
 
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• A FUNÇÃO DE APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENO DAS APCs É AUMENTADA PELA EXPOSIÇÃO A PRODUTOS 
MICROBIANOS 
-Por isso o sistema imune responde melhor a microrganismos 
-Cel. Dendríticas e macrófagos expressam receptores tipo Toll e outros sensores microbianos que 
respondem a microrganismos através do aumento da expressão de moléculas MHC e coestimuladores → 
isso melhora a eficiência da apresentação de antígeno 
e ativa APC para produção de citocina 
-Celulas dendríticas ativadas por microrganismos 
expressam receptores de quimiocinas → estimulam 
sua migração para onde células T estão 
-ADJUVANTES: são produtos de 
microsganismos/micobacterias mortas induzem uma 
resposta ótima das células T 
• AS APCS QUE APRESENTAM ANTÍGENOS AS CELULAS 
T TAMBÉM RECEBEM SINAIS DESTES LINFÓCITOS QUE 
MELHORAM SUA FUNÇÃO DE APRESENTAÇÃO DE 
ANTÍGENO 
-CD4 (ativadas por reconhecimento de antígeno e 
coestimulação) expressam moléculas de superfície 
chamada de ligante CD40 (CD154) que se lida à CD40 
de células dendríticas e macrófagos 
-Ainda, células T secretam citocinas (IFN-gama) que se 
ligam as APCs 
-Combinação dos sinais CD40 e das citocinas: ativam 
APCs → aumento da capacidade de processar e apresentar antígenos → atua como uma retroalimentação 
positiva que maximiza a resposta imune 
 
AS CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Respostas primarias de células T imaturas se inicia em órgãos linfoides secundários → os microrganismos e 
antígenos proteícos são transportados para esses órgãos após serem recolhidos de sua vida de entrada 
 
-microrganismos entram pela pele, epitélio do sistema respiratório e gastrointestinal 
-Antígenos microbianos podem ser produzidos em qualquer tecido → que foi colonizado/ infectado 
-Alguns antígenos são transportados na linfa por meio dos APCs (principalmente dendríticas): captura → adentra 
vasos linfáticos →linfa contem amostra de todos antígenos (na forma solúvel e também associado a células) → 
antígenos se concentram nos linfonodos → são interpostos ao longo dos vasos linfáticos 
MORFOLOGIA E POPULAÇÕES DE CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• Estão presentes na maioria dos tecidos 
• São mais ricas nos órgãos linfóides e nas interfaces com o ambiente externo (pele, TGI/TR) 
• São provenientes de precursores da medula óssea (maioria) 
-EXCEÇÃO: células de Langerhans que se desenvolve a partir de precursores embrionários 
 
 
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Há duas grandes populações de células dendríticas com diferentes propriedades 
1. CDs clássicas (convencionais) 
-Capacidade de estimular respostas intensas de células T 
-Subconjunto de CDs mais numeroso nos órgãos linfóides 
-A maioria são derivadas de precursores mieloides que migram da medula óssea para se diferenciarem localmente 
em CD residentes em tecidos linfoides e não linfoides 
-Estão constantemente monitorando o ambiente em que estão (assim como macrófagos teciduais) 
-Células de Langerhans são CD que povoam a epiderme e atuam da mesma forma em relação aos antígenos 
encontrados na pele 
-AUSÊNCIA DE INFECÇÕES: CD captura antígeno do tecidos e levam aos linfonodos de drenagem → não produzem 
citocinas e nem moléculas de membrana → sem resposta imune → logo, esse mecanismo tem a função de 
apresentar antígenos próprios a células T autorreativas e provocar a inativação ou morte das células T e, ainda, gerar 
T reguladoras → importante para autotolerancia e prevenção de autoimunidade 
-ENCONTRO DE CITOCINAS /MICRORGANISMO: CD torna-se ativa → regula positivamente moléculas 
coestimuladoras, produzem citocinas inflamatórias e migram dos tecidos para linfonodos → início da resposta das 
células T 
a) Subgrupo BDCA-1/CD1c: mais eficaz em dirigir as respostas das células T CD4+ 
b) Subgrupo BDCA-3: eficiente no processo de apresentação cruzada 
 
2. CDs plasmocitoides 
-Assemelha-se morfologicamente as células plasmáticas 
-Adquirem morfologia e propriedades funcionais das células dendríticas somente após a ativação 
-Desenvolvem-se na medula óssea e são encontradas no sangue e, em pequenas quantidades, nos órgãos linfóides 
-São pobremente fagocíticas e não monitoram a presença de antígenosambientais 
-PRINCIPAL FUNÇÃO: secreção de grandes quantidades de inferferons tipo I nas infecções virais 
-em infecções virais também podem se diferenciar em células q se assemelham a células dendríticas clássicas e 
desempenham um papel na apresentação de antígenos as células T específicas para vírus 
CAPTURA E TRANSPORTE DE ANTÍGENOS POR CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• As células dendríticas residentes em epitélio e tecidos captam antígenos proteícos transportam os antígenos 
para linfonodos de drenagem 
-CD em repouso → tecidos (muitas cezes são chamadas de CD imaturas) → elas expressam receptores de membrana 
( lectinas C) que se ligam a microrganismos 
-CD usa estes receptores para capturar/endocitar → processao as proteínas ingeridas em peptídeos → se ligar as 
MHC 
 
 
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as CD são capazes, ainda, de endocitar antígenos por micropinocitose e macropinocitose → não envolvem 
receptores de reconhecimento específico → capturam tudo que possa estar na fase fluida próximo a CD 
• Antígenos capturados → produtos microbianos reconhecidos por receptores Toll e outras receptores de 
reconhecimento padrão → gerar respostas imunes inatas 
• CD são ativadas por: fator de necrosetumoral (TNF) e outras citocinas 
• CD ativadas (maduras) perdem sua capacidade de adesão a epitélio ou tecidos → migram para linfonodos 
• CD começam a expressam receptor de quimiocinas CCR7 que é específico para as quimiocinas CCL19 e CCL21 
→ essas quimiocinas são produzidas em vasos linfátivos e zonas das células T dos linfonodos 
-as quimiocinas atraem cpelulas dendríticas que carregam antígeno para vasos linfáticos de drenagem 
• Células T imaturas também expressam CCR7 → migram para as mesmas regiões dos linfonodos 
• A ativação também converte CD → viram células capazes de apresentar antígenos a células T imaturas e 
ativas os linfócitos 
• CD ativadas expressam elevado MHC + coestimulantes → quando chega ao linfonodo já se desenvolveram 
em potentes APCs com capacidade ativadora de linfócitos T 
• 
• Células T imaturas recirculam os linfonodos até encontrarem APC; enquanto células T específicas para 
compexo de peptídio-MHC apresentados são ativados 
-ESSE PROCESSO É A ETAPA INICIÇÃO PARA INDUÇÃO DE RESPOSTAS DE CELULAS T CONTRA ANTÍGENOS 
PROTEICOS 
• Ainda, antígenos podem ser transportados para órgãos linfoides na forma solúvel 
FUNÇÃO DE APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS PELAS CÉLULAS DENDRÍTICAS 
• a indução de respostas imunes primárias dependentes de células T contra proteínas antigênicas requer a 
presença de células dendríticas para capturar e apresentar antígenos às células T 
• Diversas propriedades das células dendríticas tornam-nas as APCs mais eficientes para iniciar respostas 
primárias de células T: 
1. CD estão localizadas em locais mais comuns de entrada de microrganismos 
2. CD expressam receptores que lhes permitem capturar e responder aos microrganismos 
3. CD migram preferencialmente pela via linfática dos epitélios e tecidos para as zonas de células T dos 
linfonodos 
4. CD maduras expressam altos níveis de complexos peptídio-MHC 
-Células dendríticas são capazes de endocitar células infectadas e apresentar antígenos destas células para os 
linfócitos T CD8 + 
FUNÇÕES DE OUTRAS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS 
• Nas respostas imunes mediadas por células, os macrófagos apresentam os antígenos de microrganismos 
fagocitados para células T efetoras, que respondem ativando os macrófagos para matar os microrganismos. 
-Processo fundamental para imunidade mediada por células e hipersensibilidade retardada 
• Nas respostas imunes humorais, os linfócitos B internalizam as proteínas antigênicas e apresentam peptídios 
derivados destas proteínas para células T auxiliares → essencial para produção de anticorpor dependentes 
de T auxiliares 
• Todas as células nucleadas são capazes de apresentar peptídios derivados de proteínas antigênicas 
citossólicas para CTL CD8 + 
COMPLEXO PRINCIPAL DE HISTOCOMPATIBILIDADE (MHC) 
• Proteínas reconhecidas pelos anticorpos que reconhecem células dos doadores → HLA (antígeno de 
leucócitos humanos) 
• MHC fundamental para todas as respostas imunes a proteínas antigênicas 
 
 
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• GENES RELEVANTES: chamados de IR (genes da resposta imune) 
-genes IR soa os genes de MHC que codificam moléculas do MHC que diferem na sua capacidade de se ligar e 
apresentar peptídios derivados de várias proteínas antigênicas 
• FENÔMENO DE RESTRIÇÃO DO MHC 
► Se um camundongo fosse infectado por um vírus, CTLs CD8 + específicas para o vírus desenvolviam-se no 
animal. 
► Estas CTLs reconheciam e matavam as células infectadas por vírus somente se as células infectadas 
expressassem os alelos de moléculas do MHC expressas no animal no qual as CTLs fossem geradas 
► Através do uso de linhagens isogênicas de camundongos para o MHC, cuja derivação foi descrita 
anteriormente (camundongos idênticos em cada lócus genético exceto para o MHC), foi demonstrado que as 
CTLs e a célula-alvo infectada deveriam ser derivadas de camundongos que partilhavam um alelo do MHC de 
classe I 
► Assim, o reconhecimento de antígenos por células CTLs CD8 + era restringido pelos alelos próprios do MHC 
de classe I. Experimentos subsequentes demonstraram que as respostas dos linfócitos T auxiliares CD4 + 
para antígenos eram restringidas por alelos próprios do MHC de classe II. 
 
 
• O lócus MHC contém dois tipos de genes polimórficos do MHC, os genes do MHC da classe I da classe II, que 
codificam dois grupos de proteínas estruturalmente distintas, mas homólogas, e outros genes não 
polimórficos, cujos produtos estão envolvidos na apresentação de antígenos 
 
 
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• Os genes do MHC da classe I e classe II são os genes mais polimórficos presentes em qualquer genoma de 
mamífero 
• As moléculas da classe I são expressas em virtualmente todas as células nucleadas, enquanto as moléculas 
da classe II são expressas apenas em células dendríticas, linfócitos B, macrófagos e alguns outros tipos de 
células 
-esse padrão de expressão está ligado as funções das céulas T restritas a classe I ou II 
A. CTL CD8 + restritas à classe Imatam células infectadas com microrganismos intracelulares, tais como 
vírus, e tumores que expressam antígenos tumorais, e qualquer célula nucleada pode abrigar um vírus ou 
evoluir para um câncer 
B. Os linfócitos T auxiliares CD4 + diferenciados atuam principalmente na ativação (ou no auxílio) de 
macrófagos para a eliminação dos microrganismos extracelulares que foram fagocitados, e no auxílio dos 
linfócitos B na produção de anticorpos que também eliminam microrganismos extracelulares. As 
moléculas de classe II são expressas principalmente nestes tipos de células e promovem um sistema de 
apresentação de peptídios derivados de microrganismos e proteínas extracelulares 
• A expressão de moléculas do MHC é aumentada pelas citocinas produzidas durante as respostas imunes 
inata e adaptativa. 
-Classe I: interferons IFN-α, IFN-β e IFN-γ → presenta na resposta imune inata 
-Classe II: IFN-y → produzidas pelas NK (reposta inata) e células T (adaptativas) → porém, a capacidade do 
IFN-y de aumentar a expressão do MHC na classe II corresponde a um mecanismo de amplificação na 
imunidade adaptativa 
 
• A taxa de transcrição é o principal determinante do nível da síntese de moléculas do MHC e expressão na 
superfície da célula. 
-citocinas aumentam expressão do MHC → estimulam transcrição dos genes classe I e II → esses efeitos são 
mediados pela ligação de fatores de transcrição ativados por citocinas ás regiões promotoras de genes do 
MHC nas sequencias de DNA 
-Se ligam a proteína ativador de transcrição da classe II (CIITA) e todo o complexo se liga ao promotor da 
classe II → promovem transcrição eficiente 
-por mantertodo o complexo unido, CIITA atua como principal regulador da expressão do gene classe II 
-Mutações em vários destes fatores de transcrição → causa de doenças da imunodeficiência humana 
(síndrome do linfócito nu) 
 
 
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MOLÉCULAS DO MHC 
 
PROPRIEDADES GERAIS DAS MOLÉCULAS DO MHC 
• Cada molécula do MHC é constituída por uma fenda de ligação a peptídios extracelulares, seguida de 
domínios tipo imunoglobulina (Ig) e domínios transmembrana e citoplasmáticos 
• Os resíduos de aminoácidos polimórficos de moléculas do MHC estão localizados no interior e nas 
adjacências da fenda de ligação do peptídio 
• Os domínios tipo Ig não polimórficos das moléculas do MHC contêm locais de ligação para as moléculas CD4 
e CD8 das células T 
MHC DA CLASSE I 
• Composta por duas cadeias polipeptídicas ligadas de forma não covalente, por uma cadeia alfa (pesada) 
codificada no MHC e outra não codificada 
• As extremidades da fenda de ligação do peptídio 
da classe I são fechadas, de modo que peptídios 
maiores não podem ser acomodados → as 
proteínas globulares nativas devem ser 
convertidas em fragmentos suficientemente 
pequenos, em forma linear prolongada, para que 
possam ligar-se a moléculas do MHC e ser 
reconhecidas pelas células T 
• A molécula da classe I totalmente montada 
corresponde a um trímero constituído por uma 
cadeia α, uma microglobulina β2 e um peptídio 
ligado, e a expressão estável das moléculas da 
classe I nas superfícies celulares requer a 
presença dos três componentes do complexo 
trimérico 
• A maioria dos indivíduos são heterozigóticos para 
os genes do MHC e, portanto, expressam seis 
moléculas de classe I distintas em cada célula, as 
quais contêm cadeias α codificadas pelos dois 
alelos herdados dos genes HLA-A, B e C. 
 
 
 
 
 
 
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MOLÉCULAS DO MHC DA CLASSE II 
• As moléculas do MHC da classe II são compostas por duas 
cadeias polipeptídicas não covalentemente associadas, 
uma cadeia α de 32 a 34 kD e uma cadeia β de 29 a 32 Kd 
• Ao contrário das moléculas da classe I, os genes que 
codificam ambas as cadeias de moléculas da classe II são 
polimórficos e estão presentes no lócus do MHC. 
• A molécula da classe II totalmente montada corresponde 
a um trímero constituído por uma cadeia α, uma cadeia β 
e um peptídio antigênico ligado, e a expressão estável das 
moléculas da classe II na superfície das células requer a 
presença de todos os três componentes do trímero 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CARACTERÍSTICAS DE MOLÉCULAS DE PEPTÍDIO-MHC 
• As moléculas do MHC mostram uma ampla especificidade de ligação a peptídios, em contraste com a fina 
especificidade de reconhecimento de antígenos dos receptores de antígenos dos linfócitos 
-isso significa que: um único alelo do MHC pode apresentar qualquer dos muitos peptídios para células T 
• Cada molécula do MHC da classe I ou da classe II tem uma única fenda de ligação do peptídio que se liga a 
um peptídio de cada vez, mas cada molécula do MHC pode se ligar a diversos peptídios diferentes. 
• Os peptídios que se ligam a moléculas do MHC possuem características estruturais semelhantes que 
promovem esta interação 
• As moléculas do MHC adquirem sua carga peptídica durante a sua biossíntese e montagem no interior das 
células 
• A associação de peptídios e moléculas do MHC é uma interação saturável com uma taxa de dissociação 
muito lenta 
• Um número muito pequeno de complexos peptídio-MHC é capaz de ativar linfócitos T específicos 
 
 
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• As moléculas do MHC de um indivíduo não discriminam entre peptídios exógenos (p. ex., aqueles derivados 
de proteínas microbianas) e peptídios derivados de proteínas do próprio indivíduo (autoantígenos) 
-as moléculas do MHC apresentam tanto peptídios próprios como peptídios exógenos 
BASE ESTRTURAL DA LIGAÇÃO DE PEPTÍDIOS A MOLÉCULAS DO MHC 
• A ligação dos peptídios às moléculas do MHC corresponde a 
uma interação não covalente mediada pelos resíduos dos 
peptídios e da fenda das moléculas do MHC 
• os antígenos proteicos são proteoliticamente clivados nas 
APCs para gerar os peptídios que serão ligados e 
apresentados por moléculas do MHC 
• Estes peptídios ligam-se às fendas das moléculas do MHC 
sob conformação estendida → quando estão ligados, os 
peptidios e suas moléculas de água preenchem as fissuras 
→ faz contato com resíduos de aminoácidos que formam as 
cadeias beta da base e as alfa-hélices das paredas da fenda 
• Muitas moléculas da classe I possuem um bolso hidrofóbico 
que reconhece um dos seguintes aminoácidos hidrofóbicos 
— valina, isoleucina, leucina, ou metionina — na 
extremidade C-terminal do peptídio 
• outros resíduos de aminoácidos de um peptídio podem 
conter cadeias laterais que se encaixam em bolsões 
específicos e se ligam aos aminoácidos complementares na molécula do MHC por meio de interações 
eletrostáticas (pontes iônicas), ligações de hidrogênio ou interações de van der Waals → RESÍDUOS DE 
ANCORAGEM 
• cada peptídio ligado ao MHC contem apenas um ou dois resíduos de ancoragem 
• Os receptores de antígenos das células T reconhecem o peptídio antigênico e as moléculas do MHC, sendo o 
peptídio responsável pela fina especificidade do reconhecimento do antígeno e os resíduos do MHC 
contribuindo para restrição das células T ao MHC. 
PROCESSAMENTO DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS 
• As vias de processamento de 
antígenos convertem 
antígenos de proteínas 
presentes no citosol ou 
internalizadas a partir do 
meio extracelular em 
peptídios e ligam estes 
peptídios a moléculas do MHC 
para apresentação aos 
linfócitos T 
 
 
• Os mecanismos do 
processamento de antígenos 
têm por objetivo produzir 
peptídios que possuem as 
características estruturais 
necessárias para a associação 
com moléculas do MHC 
 
 
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• A ligação de peptídios a moléculas do MHC ocorre antes de expressão na superfície das células e é um 
componente integral da biossíntese e montagem de moléculas do MHC 
• Os antígenos de proteínas presentes no citosol (geralmente sintetizados na célula) dão origem a peptídios 
associados à classe I que são reconhecidos por células T CD8 + , ao passo que os antígenos interiorizados do 
meio extracelular para as vesículas das APCs geralmente dão origem a peptídios apresentados pelas 
moléculas do MHC da classe II e reconhecidos pelas células T CD4 + 
• Se um antígeno de proteína é produzido no citoplasma de APCs como produto de um gene transfectado 
(modificado de modo que seu produto proteico não seja capaz de entrar na via de secreção) ou introduzido 
diretamente no citoplasma das APCs por choque osmótico, os peptídios derivados da proteína são 
apresentados por moléculas do MHC da classe I e são reconhecidos pelas células T CD8 + 
 
 
 
 
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1. VIA DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE PROTEÍNAS CITOSSÓLICAS DO MHC DA CLASSE I 
• Os peptídios associados ao MHC 
da classe I são produzidos pela 
degradação proteolítica em 
proteassomas principalmente das 
proteínas citossólicas, e os 
peptídios produzidos são 
transportados para o retículo 
endoplasmático (ER), onde se 
ligam a moléculas da classe I 
recém-sintetizadas 
 
 
 
 
 
 
 
FONTES DE ANTÍGENOS DE PROTEÍNAS CITOSSÓLICAS 
► A maioria dos antígenos de proteínas citossólicas é sintetizada dentro das células, alguns são injetados no 
citosol através mecanismos secretores bacterianos e outros são fagocitados e transportados de vesículas 
para o citosol 
► Os peptídios apresentados em associação a moléculas da classe I também podem ser derivados de 
microrganismos e outros antígenos particulados que são internalizados em fagossomas, mas escapam para o 
citosol 
► Uma vez queos antígenos dos microrganismos fagocitados estão no citosol, são processados como outros 
antígenos citossólicos 
► proteínas de outros compartimentos celulares também podem entrar na via de processamento de antígenos 
do MHC da classe I 
DIGESTÃO DE PROTEÍNAS EM PROTEASSOMAS 
► O mecanismo principal para a produção de peptídios a partir de proteínas antigênicas citossólicas e 
nucleares é a proteólise pelo proteassoma 
-os proteassomas são organelas celulares cuja função básica foi adaptada para um papel especializado na 
apresentação de antígenos 
► O proteassoma desempenha uma função de limpeza básica nas células degradando muitas proteínas 
danificadas ou mal dobradas 
► polipeptídios recémtraduzidos, mas defeituosos, bem como as proteínas danificadas por estresse celular, 
são direcionados para a degradação proteassômica por ligação covalente a muitas cópias de um pequeno 
polipeptídio chamado ubiquitina 
► células tratadas com a citocina IFN-γ, há um aumento da transcrição e síntese de três novas subunidades 
catalíticas do proteassoma conhecido como β1i, β2i e β5 
TRANSPORTE DE PEPTÍDIOS DO CITOSOL PARA O RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO 
► Peptídios gerados em proteassomas são translocados por um transportador especializado para o RE, onde as 
moléculas do MHC da classe I recentemente sintetizadas estão disponíveis para ligar aos peptídios 
 
 
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► enquanto as moléculas do MHC da classe I são sintetizadas no RE, é necessário um mecanismo para levar os 
peptídios citossólicos ao RE → é mediano pela proteína denominada transportador associado ao 
processamento de antígenos (TAP) 
-TAP está localizada na membrana do RE →medeia o transporte dependente de ATP ativo de peptídios do 
citosol para o lúmen do RE 
MONGETEM DOS COMPLEXOS PEPTÍDIO-MHC DA CLASSE I NO RE 
► Os peptídios translocados para o RE se associam a moléculas do MHC da classe I ligadas ao dímero TAP 
através da tapasina 
► dobramento adequado das cadeias α nascentes é assistido por proteínas chaperonas 
► Dentro do RE, os dímeros da classe I recémformados e não associados a peptídios permanecem ligados ao 
complexo TAP 
► MHC da classe I não associadas a peptídios, a tapasina e o TAP são parte de um complexo de carregamento 
de peptídios maior no RE 
► Peptídios inseridos no RE pelo TAP e peptídios produzidos no RE, tais como os peptídios de sinal, são 
geralmente clivados no tamanho apropriado para ligação ao MHC pela aminopeptidase RE-residente 
► O peptídio é então capaz de se ligar à fenda de moléculas da classe I adjacentes 
► Uma vez que as moléculas do MHC da classe I são associadas a um peptídio, elas já não possuem afinidade 
com a tapasina → COMPLEXO PEPTÍDIO-CLASSE i É LIBERADO → PODE SAIR DO re E TRNASPORTADO PARA A 
SUPERFÍCIE DA CÉLULA 
Os peptídios transportados para o RE ligam-se preferencialmente às moléculas do MHC da classe I, mas não classe II, 
por duas razões: 
a. moléculas da classe I recém-sintetizadas são ligadas ao aspecto luminal do complexo TAP e capturam 
peptídios rapidamente conforme os peptídios são transportados ao RE pelo TAP 
b. no RE as fendas de ligação do peptídio das moléculas da classe II recém-sintetizadas são bloqueadas por uma 
proteína denominada cadeia invariante 
EXPRESSÃO NA SUPERFÍCIE DE COMPLEXOS PEPTÍDIO-MHC DA CLASSE I 
► As moléculas do MHC da classe I ligadas a peptídios são estruturalmente estáveis e são expressas na 
superfície da célula 
► Complexos peptídio-MHC da classe I estáveis que foram produzidos no RE se movimentam através do 
complexo de Golgi → vao para superfície da célula 
► . Uma vez expressados na superfície da célula, os complexos peptídio-classe I podem ser reconhecidos por 
células T CD8 + específicas para peptídios antigênicos 
VIA DE PROCESSAMENTO E APRESENTAÇÃO DE PROTEÍNAS VESICULARES PELO MHC DA CLASSE II 
► A geração de peptídios associados ao MHC da classe II a partir de antígenos endocitados envolve a 
degradação proteolítica das proteínas internalizadas em vesículas endocíticas e ligação de peptídios a 
moléculas do MHC da classe II nas vesículas 
► A maioria dos peptídios associados ao MHC da classe II é derivada de proteínas antigênicas capturadas do 
meio extracelular e internalizadas em endossomas por APCs especializadas 
► As etapas iniciais na apresentação de um antígeno proteico extracelular são a ligação do antígeno nativo a 
uma APC e a internalização do antígeno 
► Diferentes APCs são capazes de se ligar a antígenos proteicos de várias formas e diferentes eficiências e 
especificidades 
► Estas APCs utilizam receptores para ligar-se aos microrganismos e internalizá-los eficientemente 
► Após sua internalização, os antígenos proteicos ficam localizados em vesículas ligadas à membrana 
intracelular chamadas de endossomas 
► A via endossomal do tráfego intracelular de proteínas se comunica com os lisossomos, que são vesículas 
contendo enzimas ligadas a membranas densas 
 
 
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► s. Um subconjunto de endossomas tardios ricos em MHC da classe II desempenha um papel especial no 
processamento e apresentação de antígenos pela via da classe II 
► Microrganismos particulados são internalizados em vesículas chamadas de fagossomos, que podem se fundir 
a lisossomos produzindo vesículas denominadas fagolisossomos ou lisossomos secundários 
► Alguns microrganismos, tais como as micobactérias e Leishmania, são capazes de sobreviver e até mesmo se 
replicar dentro de fagossomos ou endossomos, proporcionando uma fonte persistente de antígenos em 
compartimentos vesiculares. 
► Proteínas diferentes daquelas ingeridas do meio extracelular também podem entrar na via do MHC da classe 
I →moléculas de proteínas destinadas à secreção podem acabar nas mesmas vesículas das moléculas do 
MHC da classe II e serem processadas em vez de secretadas 
ainda, proteínas citoplasmáticas e de membrana podem ser processadas e apresentadas por moléculas da 
classe I
 
► Nesta via, as proteínas citossólicas são aprisionadas no interior de vesículas ligadas à membrana chamadas 
de autofagossomos; estas vesículas fundem-se com os lisossomos e as proteínas citoplasmáticas são 
degradadas proteoliticamente 
► Os peptídios gerados por esta via podem ser entregues ao mesmo compartimento vesicular contendo a 
classe II, pois são peptídios derivados de antígenos ingeridos 
DIGESTÃO PROTEOLÍTICA DAS PROTEÍNAS NAS VESÍCULAS 
► Proteínas internalizadas são degradadas enzimaticamente em endossomos e lisossomos tardios para gerar 
peptídios capazes de se ligar às fendas de ligação do peptídio das moléculas do MHC da classe I 
► A degradação de antígenos proteicos em vesículas é um processo ativo mediado por proteases que possuem 
pH ótimo ácido 
 
 
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► Proteínas parcialmente degradadas ou clivadas se ligam às fendas abertas de moléculas do MHC da classe II 
e são, então, clivadas enzimaticamente ao seu tamanho final 
BISSÍNTESE E TRANSPORTE DE MOLÉCULAS DO MHC DA CLASSE II PARA ENDOSSOMAS 
► As moléculas do MHC da classe II estão sintetizadas no RE e transportadas para os endossomas associadas a 
uma proteína, a cadeia invariante, que ocupa as fendas de ligação do peptídio das moléculas do MHC da 
classe II recém-sintetizadas 
► Os dímeros nascentes do MHC da classe II são estruturalmente instáveis e seu dobramento e montagem são 
auxiliados por chaperonas residentes no RE 
► as moléculas do MHC da classe II perdem a capacidade de se ligar e apresentar peptídios que encontram no 
RE, possibilitando que tais peptídios se associem a moléculas da classe I 
► As moléculas do MHC da classe II são transportadas para vesículas exocíticas em relação à superfície da 
célula 
► Durante esta passagem, as vesículas que retiram as moléculas do MHC da classe II do RE encontram-se e 
fundem-se com vesículas endocíticas contendo antígenosinternalizados e processados 
 
ASSOCIAÇÃO DE PEPTÍDIOS PROCESSADOS A MOLÉCULAS DO MHC DA CLASSE II EM VESÍCULAS 
► No interior das vesículas endossomais, a cadeia invariante se dissocia das moléculas do MHC da classe II 
através da ação combinada entre as enzimas proteolíticas e a molécula do HLA-DM, e os peptídios 
antigênicos tornam-se, então, capazes de ligar-se às fendas de ligação do peptídio disponíveis nas moléculas 
da classe II 
► Como a cadeia invariante bloqueia o acesso à fenda de ligação do peptídio das moléculas do MHC da classe 
II, ela precisa ser removida antes que os complexos de peptídios e moléculas do MHC da classe II possam se 
formar 
► As mesmas enzimas proteolíticas que dão origem a peptídios a partir de proteínas internalizadas 
 
 
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► As mesmas enzimas proteolíticas que dão origem a peptídios a partir de proteínas internalizadas, tais como 
as catepsinas, também atuam sobre a cadeia invariante, degradando-a e deixando apenas um remanescente 
de 24 aminoácidos chamado de peptídio de cadeia invariante associado à classe II (CLIP), que se liga à fenda 
de ligação do peptídio de maneira semelhante àquela com que outros peptídios se ligam às moléculas do 
MHC da classe II 
► Em seguida, o CLIP deve ser removido para que a fenda se torne acessível a peptídios antigênicos produzidos 
a partir de proteínas extracelulares 
► Esta remoção é conseguida através da ação de uma molécula chamada de HLA-DM que é codificada no MHC, 
tem uma estrutura semelhante àquela das moléculas do MHC da classe II e se localiza, juntamente com as 
moléculas do MHC da classe II, no compartimento endossomal do MIIC 
-Ao contrário das moléculas do MHC da classe II, as moléculas do HLA-DM não são polimórficas e não são 
expressas na superfície da célula 
► Se peptídios com maior afinidade para a fenda do MHC da classe II em relação ao CLIP estiverem disponíveis 
nos endossomas, eles serão capazes de deslocar o CLIP devido ao mecanismo de permutação mediado pelo 
HLA-DM. 
► Se peptídios com maior afinidade não estiverem disponíveis, o CLIP permanecerá na fenda do MHC da classe 
II e estas moléculas não sofrerão a alteração e estabilização conformacional presumida, que são necessárias 
para que possam se deslocar de forma eficiente até a superfície celular 
► Como as extremidades da fenda de ligação do peptídio do MHC da classe II estão abertas, peptídios grandes 
podem ligar-se, sendo, então, clivados por enzimas proteolíticas ao tamanho apropriado para o 
reconhecimento das células T 
► Como resultado, os peptídios realmente apresentados ligados à superfície celular das moléculas do MHC da 
classe II possuem, normalmente, de 10 a 30 aminoácidos de comprimento e, geralmente, foram gerados por 
esta etapa de clivagem 
EXPRESSÃO DE COMPLEXOS PEPTÍDIO-MHC DA CLASSE II NA SUPERFÍCIE CELULAR 
► As moléculas do MHC da classe II são estabilizadas pelos peptídios ligados e os complexos peptídio-classe II 
estáveis são apresentados na superfície da APC, onde são apresentados para reconhecimento pelas células T 
CD4 + 
► o transporte dos complexos peptídio-MHC da classe II à superfície celular ocorre por meio da fusão das 
extensões vesiculotubulares do lisossomo à membrana plasmática, resultando na apresentação dos 
complexos do MHC da classe II carregados na superfície da célula 
► Uma vez expressos na superfície da APC, os complexos peptídio-classe II são reconhecidos por células T CD4 
+ específicas para peptídios antigênicos, com o correceptor CD4 desempenhando um papel essencial, 
ligando-se a regiões não polimórficas das moléculas da classe II 
APRESENTAÇÃO CRUZADA 
► Algumas células dendríticas possuem a capacidade de captar e endocitar células infectadas por vírus ou 
células tumorais e apresentar os antígenos virais ou tumorais aos linfócitos T CD8 + virgens 
► Nesta via, os antígenos endocitados são transportados das vesículas para o citosol, onde os peptídios entram 
na via da classe I. 
► apresentação cruzada, ou cross-priming, para indicar que um tipo de célula (a célula dendrítica) é capaz de 
apresentar antígenos de outra célula (a célula infectada com vírus ou células tumorais) e prepara, ou ativa, 
as células T específicas para estes antígenos. 
► os antígenos endocitados são degradados em proteossomas e entram na via da classe I. 
► A apresentação cruzada envolve a fusão dos fagossomas contendo os antígenos endocitados com o RE 
► As proteínas endocitadas são, então, translocadas do RE para o citosol por vias mal definidas, que 
provavelmente estão envolvidas na apresentação de proteínas degradadas no RE 
► As proteínas que foram inicialmente internalizadas no fagossoma, por conseguinte, são liberadas para o 
compartimento (citosol) onde a proteólise para a via da classe I ocorre normalmente 
 
 
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► Estas proteínas fagocitadas, então, sofrem uma degradação proteossômica e os peptídios derivados delas 
são transportados pela TAP para o RE, onde são ligados a moléculas do MHC da classe I recém-sintetizadas, 
tal como descrito para a via de classe I convencionaL 
 
IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA DA APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS ASSOCIADA AO MHC 
A. NATUREZA DAS RESPOSTAS DA CÉLULAS T 
• A apresentação de proteínas citossólicas contra vesiculares pelas vias do MHC da classe I ou da classe II, 
respectivamente, determina qual subconjunto de células T irá responder aos antígenos encontrados nesses 
dois conjuntos de proteínas e está intimamente ligado às funções dessas células T 
• Os antígenos sintetizados endogenamente, tais como as proteínas virais e tumorais, estão localizados no 
citosol e são reconhecidos pelas CTL CD8 + restritas ao MHC da classe I, que matam as células que produzem 
os antígenos intracelulares. Por outro lado, os antígenos extracelulares normalmente ficam localizados em 
vesículas endossomais e ativam as células T CD4 + restritas ao MHC da classe II, porque as proteínas 
vesiculares são processadas em peptídios de ligação à classe II. As células T CD4 + atuam como auxiliares 
para estimular as células B a produzirem anticorpos e ativarem macrófagos para que suas funções fagocíticas 
aumentem, mecanismos estes que servem para eliminar antígenos extracelulares. Desta forma, antígenos de 
microrganismos que residem em diferentes locais celulares estimulam seletivamente as respostas das 
células T, que são mais eficazes para eliminar esse tipo de microrganismo. Isto é especialmente importante 
porque os receptores de antígenos das CTL e células T auxiliares não são capazes de distinguir entre os 
microrganismos extracelulares e intracelulares. Segregando os peptídios derivados destes tipos de 
microrganismos, as moléculas do MHC orientam os subconjuntos de células T CD4 + e CD8 + a responderem 
aos microrganismos que cada subconjunto combate melhor 
 
 
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B. IMUNOGENICIDADE DE PROTEÍNAS ANTIGÊNICAS 
• Os epítopos de proteínas complexas que provocam respostas mais fortes em células T são os peptídios 
gerados por proteólise em APCs e que se ligam com maior avidez às moléculas do MHC 
-Se um indivíduo for imunizado com uma proteína antigênica, em muitos casos, a maioria das células T que 
respondem são específicas para apenas uma ou algumas sequências de aminoácidos lineares do antígeno 
→Estes são chamados de epítopos imunodominantes ou determinantes. 
• proteases envolvidas no processamento de antígenos produz uma variedade de peptídios de proteínas 
naturais, e apenas alguns destes peptídios possuem características que lhes permitem ligar-se às moléculas 
do MHC presentes em cada indivíduo 
• Uma aplicação de tal conhecimento é o desenho de vacinas 
 
 
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• A expressão de determinados alelos do MHC da classe II um indivíduo determina a capacidade que o 
indivíduopossui para responder a antígenos específicos 
• os genes da resposta imune (Ir) que controlam as respostas dos anticorpos são os genes do MHC da classe II. 
Eles influenciam a capacidade de provocar uma resposta imune porque diversos alelos de moléculas do MHC 
da classe II diferem na capacidade de ligação a diferentes peptídios antigênicos e, por conseguinte, na 
estimulação de células T auxiliares específicas