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Patologia LESÃO CELULAR: CAUSAS E MECANISMOS INTRODUÇÃO Se os limites da reposta adaptativa forem ultrapassados ou se as células forem expostas a agentes lesivos ou estresse, privadas de nutrientes essenciais ou ficarem comprometidas por mutações que afetam os constituintes celulares essenciais ocorrerá uma sequência de eventos, chamada lesão celular. Essa lesão será reversível até certo ponto. Porém, se o estímulo persistir ou for intenso o suficiente desde o início, a célula sofrerá uma lesão irreversível e, por fim, morte celular. Existem duas vias principais de morte celular: necrose e apoptose. Enquanto a necrose trata-se de um processo patológico, a apoptose auxilia muitas funções normais e não é, necessariamente, associada à lesão celular. CAUSAS DE LESÃO CELULAR A lesão celular pode ocorrer a partir de diversas causas e pelos mais variados mecanismos, a saber: Privação de Oxigênio: A hipóxia é uma deficiência de oxigênio que causa lesão celular por reduzir a respiração oxidativa aeróbica. As causas da hipóxia incluem a redução do fluxo sanguíneo (isquemia), a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória e a redução da capacidade de transporte de oxigênio no sangue, como na anemia ou no envenenamento por CO (monóxido de carbono), ou após grave perda sanguínea (hemorragias). Dependendo da gravidade e intensidade do estado hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou morrer. Por exemplo, se uma artéria for estreitada, o tecido suprido por esse vaso pode, inicialmente, diminuir de tamanho (atrofia), enquanto uma hipóxia súbita e mais acentuada poderá induzir lesão e morte celular. Agentes Físicos: incluem traumatismos mecânicos, extremos de temperatura, alterações bruscas da pressão atmosférica, radiação e choque elétrico; Agentes Químicos e Drogas: Substância simples, como glicose ou sal em concentrações hipertônicas, oxigênio em altas concentrações, quantidades residuais de venenos, são exemplos de agentes químicos que podem produzir lesão celular. Agentes infecciosos: esses agentes variam desde os vírus às tênias grandes, que podem causar alteração na estrutura afetada e provocar sua lesão. Podendo modificar sua função ou induzir à morte celular. Reações Imunológicas: o sistema imune também pode causar lesão à célula. As reações lesivas aos próprios antígenos endógenos ou reações imunes a muitos agentes externos e substâncias ambientais são causas importantes de lesão celular e tecidual; Defeitos Genéticos: causam lesão por causa da deficiência em proteínas funcionais, como os defeitos enzimáticos nos erros inatos do metabolismo ou a acumulação de DNA danificado ou proteínas anormalmente dobradas, ambos disparando a morte celular quando são irreparáveis. Desequilíbrios Nutricionais: podem ser auto infligidos, como na anorexia nervosa, deficiências de vitaminas específicas, ou ainda, excesso nutricional também são causa de lesão celular. MECANISMOS DE LESÃO CELULAR Depleção de ATP: as principais causas de depleção de ATP são a redução do suprimento de oxigênio e nutrientes, danos mitocôndrias e a ação de algumas toxinas. A depleção de 5% a 10% dos níveis normais de ATP produz extensos efeitos em muitos sistemas celulares críticos: (1) a atividade da bomba de sódio é reduzida, a falha deste sistema leva à entrada de sódio e seu acúmulo dentro das células e difusão do potássio para fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho isosmótico de água, causando tumefação celular e dilatação do RE (retículo endoplasmático); (2) metabolismo de energia celular é alterado, com pouco ATP e consequentemente muito AMP, ocorre o estímulo das atividades da fosforutocinase e fosforilase, levando a uma taxa aumentada de glicólise anaeróbica, exaurindo rapidamente as reservas de glicogênio. Isso também resulta em acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos que diminui o pH intracelular, resultando na redução da atividade de muitas enzimas; (3) falência na bomba de Ca2+ que leva ao influxo de Ca2+, com efeitos danosos em vários componentes celulares; (4) ocorre um rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica, resultando em desprendimento dos ribossomos do REG (retículo endoplasmático granular) e dissociação dos polissomos, com consequente redução da síntese; (5) ocorre um anormal dobramento de proteínas devido à falta de oxigênio ou glicose, iniciando uma reação chamada de resposta de proteína não dobrada que pode culminar em lesão e morte; (6) finalmente há dano irreversível às mitocôndrias e membranas lisossômicas e a célula sofre necrose. Danos Mitocondriais: a lesão mitocondrial resulta na formação de um canal de alta condutância na membrana mitocondrial chamado de poro de transição de permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria, resultando em falha na fosforilação oxidativa e depleção progressiva de ATP, culminando em necrose. As mitocôndrias também sequestram entre suas membranas várias proteínas que ativam as vias apoptóticas, incluindo o Citocromo C e proteínas Caspases. O aumento da permeabilidade da membrana externa pode resultar em extravasamento destas proteínas para o citosol e morte por apoptose. Influxo de Cálcio e perda da Homeostasia do Cálcio: O cálcio livre no citosol é mantido em concentrações muito baixas, em comparação com os níveis extracelulares, e a maior parte do cálcio intracelular está sequestrada nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático. O aumento de Ca2+ intracelular causa lesão celular por vários mecanismos: (1) o acúmulo de Ca2+ nas mitocôndrias leva à abertura dos poros de transição de permeabilidade mitocondrial e à deficiência na geração de ATP; (2) O aumento do cálcio ativa um número de enzimas, como fosfolipases (que causam danos à membrana), endonucleases (que são responsáveis pela fragmentação da cromatina e do DNA) e as ATPases (acelerando, assim a depleção de ATP); (3) o aumento dos níveis de Ca2+ resulta, também, na indução da apoptose, através da ativação direta das Caspases e pelo aumento da permeabilidade mitocondrial. Acúmulo de radicais livres: Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron não pareado em uma órbita externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas adjacentes. Os radicais livres podem: (1) causar peroxidação dos lipídios dentro das membranas, gerando peróxidos que são instáveis e reativos, e sobrevém uma reação em cadeia autocatalítica que pode resultar em lesão extensa das membranas; (2) promover a oxidação das cadeias laterais de aminoácidos, formação de ligações cruzadas proteína-proteína e oxidação do esqueleto da proteína. A modificação oxidativa das proteínas pode lesar os sítios ativos das enzimas, romper a conformação de proteínas estruturais e intensificar a degradação pelos proteassomas, gerando destruição em toda célula; (3) causar a quebra dos filamentos únicos e duplos do DNA, da ligação cruzada dos filamentos e a formação de complexos de adição.
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