FUNDAMENTOS DA QUIMICA MEDICINAL AOL4

Prévia do material em texto

1 Doença 
Segundo dados da OMS, as doenças cardiovasculares são a maior causa de 
morte no mundo, responsáveis por 31,8% das mortes por causas naturais. Além 
do alto índice de mortalidade, essas doenças são as principais causas de 
afastamento do trabalho, o que gera um impacto econômico e social importante. 
Essas doenças tem uma série de fatores de risco já muito bem descritos, tais 
como hipertensão, dislipidemias, diabetes mellitus, tabagismo, uso abusivo de 
álcool, obesidade, sedentarismo, estresse, entre outros. Controlar esses fatores 
de risco pode ser feito de duas maneiras: a farmacológica e a não farmacológica. 
A maneira não farmacológica consiste na mudança de hábitos de vida, tais como 
melhora na dieta, com aumento da ingestão e frutas, verduras e legumes; 
redução do estresse; parar de fumar e reduzir a ingestão de bebidas alcoólicas; 
e a pratica frequente de atividade física. A maneira farmacológica, que constitui 
o foco dessa unidade, é o uso de medicamentos que ajudam a manter esses 
fatores fisiológicos, tais como pressão arterial, glicemia, colesterol e triglicérides, 
entre outros, dentro de uma normalidade para que o paciente reduza os fatores 
de risco e consiga manter uma qualidade de vida. Quando há um evento 
cardiovascular obstrutivo, como infarto agudo do miocárdio, alguns fármacos 
ajudam a manter o paciente vivo, entre eles destacamos os anticoagulantes. 
v 
2 Agentes cardiovasculares 
Os agentes cardiovasculares, diferentes dos hipoglicemiantes, diuréticos e anti-
hipercolesterolêmicos, não tratam os fatores de risco, mas ajudam a tratar 
doenças cardiovasculares já estabelecidas, tais como arritmias, anginas e 
insuficiência cardíaca. Os fármacos dessa classe estão entre os mais antigos 
que tratam as doenças que acometem o sistema cardiovascular. A digoxina, por 
exemplo, está na terapêutica há décadas para o tratamento de falência 
cardiovascular e arritmia atrial e é até hoje o único agente ionotrópico. Como 
vocês vão poder perceber, muitos desses fármacos atuam em receptores do tipo 
ionotrópico, ou seja, que são canais iônicos para passagens de íons como cálcio, 
sódio e potássio. Esses íons são responsáveis, entre outras coisas, pela 
contração muscular como acontece nas paredes das artérias. 
2.1 Glicosídeos cardiotônicos 
Os glicosídeos cardiotônicos são uma classe de fármacos muito antiga, existindo 
relatos de seus usos datando de 1500 a.C. Porém, foi somente em 1785, numa 
monografia de William Withering, que esses fármacos começaram a ser 
estudados mais profundamente e utilizados de forma mais racional na 
terapêutica. Esses fármacos são, em sua maioria, de origem natural, ou seja, 
são extraídos de plantas como a digitalis purpurea, da qual se obtém os 
glicosídeos digitoxina e digoxina. Esses compostos são utilizados para 
insuficiência cardíaca, principalmente em condições de emergência, quando o 
coração não está conseguindo manter uma pressão sanguínea adequada. 
O desafio de usar esse tipo de fármaco é a sua estreita janela terapêutica, ou 
seja, a diferença entre a dose terapêutica e a dose tóxica é muito pequena. O 
mecanismo de ação dessa classe é muito amplo, tendo uma ação direta nos nós 
atrioventricular e sinoatrial e uma ação indireta no sistema autônomo que rege 
os reflexos neurais no coração. O mecanismo que gera esses efeitos ainda não 
está completamente elucidado, porém, acredita-se que os glicosídeos tenham 
uma ação inibitória sobre a bomba de Na+/K+/ATPase, responsável por retirar 
sódio do meio intracelular e relaxar o músculo. Sem essa bomba, há um acúmulo 
de cálcio, mantendo a célula despolarizada, o que aumenta a força de contração 
do músculo cardíaco. 
Estruturalmente, esses compostos são divididos entre a parte glicosídica e não-
glicosídica. A figura a seguir traz a estrutura da digitoxina para exemplificar as 
estruturas representativas dessa classe. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 1 - Estrutura da digitoxinaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra a estrutura da digitoxina. 
 
A parte não-glicosídica, marcada em vermelho, é um núcleo esteroide com uma 
lactona ligado a esse núcleo. As substituições nesse núcleo podem variar entre 
metilas e hidroxilas nas posições dentro da estrutura esteroide. Além disso, a 
insaturação da lactona também pode variar. Já, a parte glicosídica, destacada 
em verde, pode ser um monossacarídeo ou polissacarídeo que varia de tipo, 
podendo ser uma glicose, digitoxose, cimarose, entre outros. Esses açúcares 
podem ou não ser acetilados, porém, quando acetilados, aumentam 
consideravelmente a lipofilicidade da molécula, aumentando a taxa de absorção 
oral. 
Quanto à REA dessa classe de fármacos, destacam-se três pontos: 
1. 
 
2. 
 
3. 
a presença da lactona insaturada; 
PreviousNext 
Estudos iniciais da relação estrutura-atividade mostravam que a lactona 
insaturada era essencial para atividade, já que sem ela o glicosídeo perdia 
completamente a atividade. Porém, estudos recentes mostram que substituições 
que não utilizam uma lactona, porém com as mesmas características físico-
químicas, podem manter a atividade, como é o caso da substituição por uma 
nitrila alfa-beta-insaturada. 
A presença do núcleo esteroide na forma em que ele é apresentado é 
fundamental para a atividade, uma vez que tentativas de se ligar a lactona a 
outros núcleos extinguiram a atividade. Isso pode ser explicado por um possível 
encaixe ideal que essa formação tem no bolsão de ligação dos glicosídeos 
quando o núcleo esteroide tem essa conformação, aumentando os pontos de 
ligação e, consequentemente, a atividade. Por fim, a hidroxila tem um papel 
importante, mas não indispensável, podendo ser substituída. 
https://sereduc.blackboard.com/courses/1/7.4582.87754/content/_5262439_1/index.html#carousel_0
https://sereduc.blackboard.com/courses/1/7.4582.87754/content/_5262439_1/index.html#carousel_0
2.2 Fármacos para o tratamento de angina 
A angina pectoris é uma doença crônica causada pelo estreitamento das artérias 
que irrigam o coração. Esse estreitamento leva a uma baixa oxigenação tecidual 
e a falta de nutrientes para o músculo cardíaco. Vale lembrar que a angina é um 
dos sintomas de eventos mais graves como o infarto agudo do miocárdio. O 
tratamento farmacológico da angina consiste em aumentar o aporte de oxigênio 
para os tecidos afetados, além de tentar dilatar as coronárias. 
2.3 Nitratos orgânicos 
Assim como os glicosídeos, os nitratos orgânicos são muito antigos, estando na 
terapêutica por, pelo menos, 100 anos. Hoje em dia, existem outras classes que 
são mais utilizadas como bloqueadores de canais de cálcio e os bloqueadores 
beta, mas os nitratos ainda são utilizados em casos de anginas agudas. O 
mecanismo farmacológico dos nitratos é o relaxamento da camada muscular que 
reveste as artérias, fazendo com que essas dilatem e aumentem o aporte de 
oxigênio para o tecido cardíaco. Esse maior aporte reduz os sintomas como dor 
e aperto no peito. 
Estruturalmente, os nitratos são bem simples, sendo ésteres derivados de 
álcoois primários de baixo peso molecular. Um exemplo é o tetranitrato de 
pentaeritritol, representado na figura a seguir, que foi sintetizado a partir do 
pentaeritritol, um poliálcool com quatro hidroxilas que foram esterificadas usando 
ácido nítrico. Esses ésteres são usualmente muito voláteis, e por serem ésteres 
nitratos são potencialmente explosivos, o que torna a sua formulação difícil. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 2 - Síntese do fármaco tetranitrato de pentaeritritolFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra a síntese do fármaco tetranitrato de 
pentaeritritol. 
 
Os nitratos exercem a sua atividade biológica por serem doadores de óxido 
nítrico (NO) a um neurotransmissor que, por sua vez, também tem uma função 
de relaxamento do músculo liso das artérias. O óxido nítrico estimula a enzima 
guanilato ciclase, aumentandoos níveis de GMPc, levando à vasodilatação. Vale 
ressaltar que existem doadores de óxido nítrico que não são nitratos orgânicos, 
como, por exemplo, a molsidomina. 
2.4 Bloqueadores de canais de cálcio 
Como vimos anteriormente, os glicosídeos cardiotônicos, cuja função é 
aumentar a contração muscular do coração, têm como mecanismo de ação 
manter os íons de cálcio no meio intracelular. Portanto, se a ideia é relaxar o 
músculo, seria racional evitar que os íons de cálcio entrem nas células do 
musculo liso. Pensando nisso, os cientistas começaram a estudar os canais de 
cálcio, que são receptores ionotrópicos. Com isso, começaram a se desenvolver 
os primeiros antagonistas de canais de cálcio (ou bloqueadores de canal de 
cálcio). O mecanismo de ação desses fármacos, como o próprio nome diz, 
antagonizam o canal de influxo de cálcio para dentro da célula. Esse íon gera a 
contração muscular por se ligar e inibir uma enzima chamada troponina, cuja 
função é evitar a ligação da actina com a miosina, responsáveis pela contração 
muscular. Em outras palavras, o cálcio inibe a inibição e, sem ele, a troponina 
consegue inibir a contração muscular. Nos músculos lisos que revestem as 
artérias, o cálcio se liga a uma enzima chamada calmodulina pra formar um 
complexo que inicia a contração muscular. Vale destacar que essa classe é 
muito mais utilizada na terapêutica do que os nitratos orgânicos. 
Estruturalmente, os bloqueadores de canal de cálcio são muito variados entre si, 
o que impede uma construção de uma relação estrutura-atividade profunda. Para 
dar uma dimensão das diferenças estruturais dos bloqueadores de canal de 
cálcio, a figura abaixo traz o anlodipino, o verapamil e a nicardipina. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 3 - Estruturas do anlodipino, verapamil e nicardipinaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas do anlodipino, verapamil e 
nicardipina. 
2.5 Fármacos para o tratamento de arritmia 
Arritmia é o nome da doença que se caracteriza pela alteração do ritmo cardíaco. 
O ritmo cardíaco é dado por uma sequência de impulsos elétricos vindo 
principalmente do nó sinoatrial (SA), que funciona como um marca-passo, 
mandando um potencial elétrico para o coração que responde se contraindo, 
gerando o batimento. Uma pessoa normal, em repouso, tem uma frequência 
cardíaca de 60 a 100 batimentos por minuto (bpm). Esse estímulo elétrico vai 
causar uma onda de despolarização nas células do músculo, levando à 
contração. Esse processo acontece, obviamente, de modo automático e 
sincronizado, mas quando há uma disfunção no SA, esse ritmo pode se alterar, 
levando ao que chamamos de arritmia. 
O tratamento farmacológico da arritmia é feito por quatro grupos de fármacos: 
os inibidores de canais de sódio, os betabloqueadores, os bloqueadores de 
canais de potássio e os bloqueadores de canais de sódio. Os inibidores de 
canais de sódio como a procaína, que também são anestésicos locais, já foram 
explorados anteriormente e os inibidores de canal de cálcio já foram descritos no 
tópico anterior. Portanto, nesse tópico, abordaremos somente os 
betabloqueadores e os inibidores de canal de potássio. 
2.6 Inibidores de canal de potássio 
O uso dos inibidores de canal de potássio é muito limitado a ambientes 
hospitalares quando há uma ação refratária ao uso de outros fármacos 
antiarrítmicos. Seu mecanismo de ação funciona através da inibição dos canais 
de potássio, mantendo o período refratário o maior tempo possível. 
Estruturalmente, os inibidores de canal de potássio são muito diversos, o 
primeiro da classe a ser lançado foi o tosilato de bretílio, um sal quaternário de 
amônio. Grande parte dos outros fármacos foram inicialmente desenvolvidos 
para outros usos e acabaram tendo sua atividade como antiarrítmico 
posteriormente. Não existem muitos dados de relação estrutura-atividade para 
essa classe de fármacos. 
2.7 Betabloqueadores 
Para se entender a fundo os betabloqueadores, é necessário entender como 
funciona o sistema parassimpático e seus neurotransmissores, sendo os 
principais a acetilcolina e a noradrenalina. Além disso, é necessário conhecer os 
diferentes receptores do sistema colinérgico e adrenérgico e seus efeitos 
fisiológicos frente à ligação de agonistas e antagonistas. Como o foco aqui é a 
parte de química medicinal, a seção “Fique de Olho” vai trazer alguns textos e 
artigos para aprofundar o conhecimento na fisiologia e na farmacologia desse 
sistema. Recomenda-se, assim, a sua leitura. 
Os receptores adrenérgicos são uma classe de receptores que tem como seu 
ligante a adrenalina ou a noradrenalina. Esses receptores são divididos em duas 
classes, os alfa-adrenérgicos e os beta-adrenérgicos, e seus efeitos biológicos 
diferem no tipo de receptor e no tecido no qual esse receptor está localizado. 
Portanto, os efeitos biológicos dos receptores adrenérgicos são extremamente 
amplos e não serão aprofundados aqui (para isso, vale a pena checar a seção 
“Fique de Olho”). Tanto para o subtipo alfa quanto o beta, os agonistas e os 
antagonistas utilizam a estrutura da noradrenalina como protótipo para o 
desenvolvimento de novos compostos. 
Historicamente, o primeiro composto sintético a ser usado nos receptores 
adrenérgicos foi o isoproterenol, um agonista inespecífico. A partir daí, os 
estudos estruturais foram feitos dependendo do efeito esperado 
(antagonista/agonista) e o subtipo de receptor alvo (alfa/beta). Para os 
antagonistas do subtipo beta (ou betabloqueadores), o primeiro composto a 
apresentar um efeito antagonista foi o derivado dicloro do isoproterenol. As 
estruturas da noradrenalina, do isoproterenol e do dicloroisoproterenol estão 
expostas na figura abaixo. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 4 - Estruturas da noradremalina, isoproterenol e dilcloroisoproterenolFonte: Elaborado pelo 
autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas da noradremalina, isoproterenol 
e dilcloroisoproterenol. 
 
A substituição das hidroxilas por cloros indica que existe um bolsão hidrofóbico 
próximo ao anel benzênico que é muito importante para a atividade antagonista. 
De fato, quando se troca os cloros por um outro anel benzênico conjugado, a 
atividade antagonista aumenta consideravelmente. O pronetalol, por exemplo, 
tem um naftaleno ao invés de um anel benzênico e tem uma atividade muito 
maior que o dicloroisoproterenol, porém só não foi encaminhado para a 
terapêutica porque apresentou efeitos teratogênicos em ratos. 
Com a continuidade dos estudos nessa classe, descobriu-se que uma ponte 
oximetilênica (OCH2) tem um papel chave na atividade, além da posição da 
substituição no anel, que também é crucial para atividade antagonista. Com isso, 
foi planejado o primeiro betabloqueador lançado na terapêutica e que, até hoje, 
é um dos mais utilizados: o propranolol. Esse fármaco, pensado originalmente 
para tratar angina, tem uma atividade muito ampla pra tratar sintomas e fatores 
de risco para doenças cardiovasculares. Seu uso mais amplo é no tratamento da 
hipertensão, mas também trata arritmias e anginas. Estruturalmente, o 
propranolol tem a ponte oximetilênica, destacada em vermelho na figura abaixo, 
e tem a posição da substituição do anel naftalênico no carbono 1 e não no 
carbono 2, como acontece no protenalol. Com o desenvolvimento do propranolol, 
chegou-se ao grupo que, de modo geral, aparece em quase todos os compostos 
(com exceção do timolol e do nebivolol). A figura a seguir, portanto, mostra as 
estruturas do pronetalol, propranolol e a estrutura geral dos betabloqueadores. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 5 - Estruturas do pronetalol, propranolol e a estrutura geral dos betabloqueadoresFonte: 
Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas do pronetalol, propranolol e a 
estrutura geral dos betabloqueadores. 
 
Como mencionado, os receptores adrenérgicos vão ter uma abrangênciade 
ação muito grande e os receptores beta não são diferentes. Além do coração, há 
receptores beta no pulmão e em outros tecidos. Para diferenciar os receptores, 
eles ganharam números: os receptores beta no coração são chamados de β1, 
mas tem-se o β2 em tecidos como o pulmão e β3 em tecidos adiposos. O 
propranolol não tem uma seletividade, ou seja, ele atua não só em β1, mas 
também em outros tipos de receptores beta. Descobriu-se, porém, que os 
receptores beta não só tinham localidades diferentes, mas também estruturas 
diferentes, o que pôde guiar o planejamento de análogos mais seletivos. Nesse 
planejamento descobriu-se que substituições em R1, que fossem amidas ou 
éteres, poderiam aumentar a seletividade da molécula frente à β1 e, com isso, 
foram sintetizados os primeiros antagonistas seletivos de β1. O mais famoso 
desse grupo é o atanolol, mostrado na figura a seguir, com a amida que faz ele 
ter seletividade destacada em vermelho. Além da seletividade, essa amida 
aumenta a hidrofilicidade da molécula que não passa a barreira hemato-
encefálica, diminuindo os efeitos adversos no Sistema Nervoso Central. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 6 - Estrutura do atenololFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra a estrutura do atenolol. 
 
Entender como funciona o sistema parassimpático e seus receptores 
adrenérgicos e colinégicos é essencial para o bom entendimento dos fármacos 
que atuam neles e seus efeitos esperados e adversos. Dê uma olhada nos textos 
e vídeo a seguir: The airway cholinergic system: physiology and pharmacology, 
de K. Racké e S. Matthiesen; Overview of the Anatomy, Physiology, and 
Pharmacology of the Autonomic Nervous System, de Erica A. Wehrwein, Hakan 
S. Orer e Susan M. Barman; e Receptores Adrenérgicos e Colinérgicos no SNA, 
na plataforma Youtube. 
3 Diuréticos 
Os diuréticos são um grupo de fármacos cuja principal ação é aumentar o volume 
de urina. A ideia por traz disso é aumentar a excreção de íons como sódio e 
cloreto, redução do volume sanguíneo sem que aja perda de proteínas, 
vitaminas, glicose entre outros compostos necessários para a manutenção do 
corpo. Essas propriedades dos diuréticos fazem com eles tenham um amplo 
espectro de uso: insuficiência cardíaca, doenças nefróticas e hepáticas, além do 
tratamento de hipertensão e edema, aos quais eles são mais utilizados. Os 
principais órgãos alvo dos diuréticos são os rins, nos quais esses fármacos vão 
interferir na reabsorção de sódio e outros íons no lúmen dos néfrons. 
Os diuréticos são divididos em quatro classes: os reguladores osmóticos, os 
inibidores de anidrase carbônica, os tiazídicos, os de alça e os poupadores de 
potássio. Algumas classes têm pouquíssimos dados de relação estrutura-
atividade, como o caso dos osmóticos, que são somente moléculas pequenas 
como o manitol que são filtradas e criam uma pressão osmótica pra aumentar a 
quantidade de urina. Os poupadores de potássio são pouco utilizados e têm 
poucos exemplos, então aqui serão abordados os inibidores de anidrase 
carbônica, os tiazídicos e os diuréticos de alça. 
3.1 Inibidores de anidrase carbônica 
Em 1937, foi descoberto que a urina era acidificada utilizando o CO2 do sangue 
e água, formando ácido carbônico. Essa reação é catalisada por uma enzima 
chamada anidrase carbônica. Mais tarde, foi observado que o antibacteriano 
sulfanilamida aumentava o pH das urinas de cachorros e descobriu-se que essa 
atividade se dava pela inibição da anidrase carbônica. Com essa inibição, o 
sódio, que antes era reabsorvido com os prótons liberados pelo ácido carbônico, 
agora se acumulava na urina, fazendo-a aumentar seu volume. 
Estruturalmente, a única coisa que une os inibidores de anidrase carbônica é a 
porção sulfonamida que não pode ser substituída, pois o seu caráter ácido é 
primordial para a ligação com a enzima. O uso dessa classe de diuréticos é 
limitado, pois, uma vez que o corpo entra em acidose (efeito colateral da 
alcalinização da urina é a acidificação do sangue), esses compostos perdem 
atividade. Portanto, o uso deles como diurético é limitado, mas eles ainda têm 
uso para o tratamento de glaucoma, pois a inibição da anidrase carbônica no 
olho reduz a formação de humor vítreo, diminuindo a pressão intraocular. O 
fármaco mais famoso dessa classe é a dorzolamida, representada na figura a 
seguir com a parte sulfonamida destacada em vermelho. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 7 - Estrutura da dorzolamidaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra a estrutura da dorzolamida. 
v 
3.2 Tiazídicos 
Os estudos para desenvolver novos inibidores de anidrase carbônica chegaram 
a um composto aminobenzilsulfonamida que, apesar de ter uma baixa atividade 
em anidrase carbônica, tinha uma alta atividade como diurético. Ao acetilar a 
amina, o composto se autocicliza, formando um núcleo chamado de 
benzotiadiazinico que demonstrou atividade diurética sem atuar em anidrase 
carbônica. O seu mecanismo de ação é competir pelo bolsão de ligação do 
cloreto na bomba de Na+/Cl- nos túbulos distais. Sem o funcionamento dessa 
bomba, nenhum dos dois íons podem ser reabsorvidos e, com isso, há um 
acúmulo de urina, gerando seu efeito. 
Estruturalmente, os fármacos dessa classe têm o núcleo benzotiazidinico, 
mostrado na figura a seguir. Alguns elementos são tão importantes quanto o 
núcleo para a sua atividade, começando pela existência de uma sulfonamida na 
posição 2, pois sem ela os fármacos dessa classe não têm nenhuma atividade. 
Outra substituição importante é um grupo retirador de densidade eletrônica na 
posição 1. Isso é importante pra aumentar a acidez do nitrogênio 8, cuja 
desprotonação é essencial para a ligação no alvo. Os principais substituintes em 
1 são o cloro e o triflúormetil (-CF3). Por fim, na posição 9 as substituições por 
grupos lipofílicos, como grupos alquilicos ou haloalquilicos, ajudam a aumentar 
a atividade e o tempo de ação desses fármacos. A figura a seguir traz também 
a estrutura do fármaco mais conhecido da classe, e um dos mais utilizados na 
terapêutica, a hidroclorotiazida, que tem algumas das substituições 
mencionadas no texto. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 8 - Estruturas da benzotiadiazina e da hidroclorotiazidaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas da benzotiadiazina e da 
hidroclorotiazida. 
3.3 Diuréticos de alça 
Os diuréticos de alça levam esse nome por conta de seu mecanismo de ação: 
eles inibem a bomba simporte de Na+/K+/2Cl- na porção ascendente da Alça de 
Henle, parte do rim responsável pela reabsorção de íons, água e moléculas. 
Apesar desse nome, há estudos mostrando que eles podem agir em outras 
estruturas do rim, tais como os túbulos distais. Eles são os mais potentes 
diuréticos das classes que vimos até aqui, uma vez que seu efeito começa em 
30 minutos após a dosagem e dura por até seis horas. 
Estruturalmente, os fármacos dessa classe diferem consideravelmente. 
Fármacos como a bumetamida e furosemida se parecem e tem um planejamento 
mais próximo, mas eles diferem muito da tripamida ou da torsemida, por 
exemplo. A única coisa que une todos esses fármacos é uma porção ácida que, 
na maioria dos casos, vai ser uma sulfonamida, porém, no caso do ácido 
etacrínico, é um ácido carboxílico. 
A furosemida tem uma estrutura que lembra os tiazídicos, com uma porção 
ácida, uma sulfonamida e um substituinte retirador de elétrons, porém o pKa da 
furosemida é 3,9 - que é mais ácido do que qualquer tiazídico. A figura a 
seguir traz a furosemida, a tripamida e a torsemida, destacando em vermelho a 
sulfonamidas que estão presente em todas. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 9 - Estruturas da furosemida, tripamida e torsemidaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas da furosemida, tripamida e 
torsemida. 
4 HipoglicemiantesA diabetes é uma das doenças mais antigas das quais se tem registro. 
Historiadores acreditam que elas sempre afligiram o ser humano desde épocas 
muito antigas. A palavra diabetes vem do latim arcaico e quer dizer sifão, nome 
dado por Areteus, um médico que percebeu que as pessoas com essa doença 
tinham incontinência urinária e muita sede. Mais tarde, no século XVI, um médico 
deu um segundo nome à doença, mellitus, que vem do latim para adocicado, 
característica da urina dos pacientes enfermos. Como se sabe, a diabetes é uma 
das síndromes metabólicas mais comuns no mundo e o seu tipo 2 está ligado a 
uma má alimentação, excesso de carboidratos e falta de exercícios físicos, já o 
tipo 1 é congênito e autoimune. O tratamento para o tipo 1 são as insulinas de 
longa e curta duração, já para o tipo 2, o tratamento é feito farmacologicamente 
e não farmacologicamente. O tratamento não farmacológico consiste na 
mudança dos hábitos de vida, tais como fazer uma dieta equilibrada e exercícios 
físicos regulares. Já o farmacológico, a OMS recomenda começar com 
metformina, uma biguanida que diminui a produção de glicose pelo fígado e 
aumenta a sensibilidade a insulina. Os tratamentos farmacológicos também 
incluem as sulfoniluréias, os sensibilizadores de insulina, os agonistas de GLP-
1 e os inibidores de DPP-IV (sendo que esses dois últimos não serão abordados 
aqui). Para os pacientes com diabetes do tipo 2 que tenham muita dificuldade 
em controla-la usando os fármacos orais citados, podem evoluir para a 
necessidade de insulina. 
v 
4.1 Insulinas 
O tratamento com insulina é o mais radical dos tratamentos de diabetes. Para o 
tipo 1, no qual o pâncreas é atacado pelo sistema imune e não produz insulina 
endógena, o tratamento é a única opção. Já os pacientes do tipo 2 podem 
evoluir, se não tratados corretamente, para a necessidade de insulina. O 
mecanismo de ação da insulina é o mais óbvio, pois agem da forma que a 
insulina endógena deveria agir, porém não o faz porque está deficitária. O uso 
da insulina demanda muita atenção do paciente, tanto na administração, uma 
vez que ela é injetável (existem estudos para utilização de insulinas intranasais 
- dê uma olhada na seção “Fique de Olho”), quanto nos cuidados externos de 
sempre medir a glicemia e saber a hora correta de administração. Um erro como, 
por exemplo, administrar insulina de curta duração em jejum pode causar uma 
hipoglicemia grave que pode inclusive levar à morte. Uma observação 
interessante é que, antigamente, a insulina que era usada na terapêutica vinha 
de pâncreas de animais criados para a extração desse fármaco. Com a evolução 
da biotecnologia e da biologia molecular, hoje são usadas bactérias modificadas 
para produzir a insulina em larga escala de modo mais seguro e que não utiliza 
animais. 
 A insulina é uma proteína, portanto é bem difícil de falar em relação estrutura-
atividade, mas tem alguns pontos interessantes para serem citados. As insulinas 
são classificadas quanto à sua rapidez de ação: curta, rápida, média e longa 
duração. Essas diferenças no tempo são dadas por alterações de alguns 
aminoácidos da insulina. Por exemplo, a insulina lispro (uma de ação rápida) 
troca uma lisina por uma prolina na porção C terminal da enzima. Isso impede 
que a proteína dimerize fazendo com que ela fique na forma de monômero e 
tenha a sua ação muito mais rápida. No caso da insulina glargine, uma de longa 
duração, há troca de uma asparagina por uma glicina e a adição de duas 
argininas na porção C terminal. Isso faz com que o ponto isoelétrico da proteína 
seja 7, porém ela é formulada em pH 4, o que a torna protonada e, portanto, 
solúvel em água. Quando ela é administrada e cai na corrente sanguínea, o pH 
do sangue é 7,4, o que faz com que ela precipite em forma de minicristais. Esses 
minicristais vão dissolvendo aos poucos e liberando de forma lenta e gradual a 
insulina. 
 
A via de administração das insulinas ainda é um motivo de muita preocupação 
pois requer que a pessoa injete o fármaco na hora certa e na dose certa. Muitas 
pesquisas tentam trazer novas vias de administração de insulina, inclusive a 
intranasal. Dê uma olhada nos textos a seguir: Intranasal administration of insulin 
to humans, de Sveinbjörn Gizurarson e Erik Bechgaard; Intranasal administration 
of insulin to the brain impacts cognitive function and peripheral metabolism, de 
V. Ott, C. Benedict, B. Schultes, J. Born e M. Hallschmid; e Intranasal 
Administration of Insulin With Phospholipid as Absorption Enhancer: 
Pharmacokinetics in Normal Subjects, de Dr. Kirsten Drejer, A. Vaag, K. Bech, 
P. Hansen, A. R. Sorensen, N. Mygind. 
4.2 Sulfoniluréias 
As sulfoniluréias são uma classe de fármacos hipoglicemiantes cuja a ação é 
estimular as células beta das ilhotas pancreáticas a produzir insulina. Esse efeito 
foi notado quando as sulfoniluréias que eram utilizadas para tratamento de febre 
tifoide davam como efeito adverso a hipoglicemia. As células beta absorvem a 
glicose, gerando ATP, e esse, por sua vez, vai inativar o canal de potássio 
sensível a ATP, aumentando o influxo de cálcio pra dentro da célula, que, por 
uma cascata de reação, gera a liberação de insulina. O efeito das sulfoniluréias 
é mimetizar o ATP no fechamento do canal de potássio, levando, assim, a uma 
liberação “forçada” de insulina. 
Estruturalmente, as insulinas têm um grupo farmacofórico como mostrado na 
figura a seguir, com possibilidade de substituições em R1 e R2. Os fármacos de 
primeira geração têm uma substituição alquílica pequena em R1 e uma estrutura 
alquílica ou um anel lipofílico em R2. Essas substituições não ajudam a aumentar 
a atividade de ligação dos fármacos com o canal de potássio, o que faz com que 
esses fármacos tenham que ter uma alta dose. Essa alta dose aliada ao fato da 
sua lipofilicidade ser alta e, consequentemente, a sua meia vida também, fez 
com que os fármacos de primeira geração tivessem muitos efeitos adversos. Os 
fármacos de segunda geração continuam com a substituição alquílica ou cíclica 
em R2, pois identificou-se que essa substituição é importante para a seletividade 
para SUR1 (o canal de potássio dependente de ATP encontrado no pâncreas). 
Porém, em R2, identificou-se que substituintes ácidos (pKa<5) favoreciam a 
ligação com o receptor, provavelmente por uma ligação iônica e, assim, eles têm 
substituições que tenham grupos ácidos como amidas. A figura a seguir traz o 
grupo farmacofórico das sulfoniluréias: a tolbutamida, um fármaco de primeira 
geração, e a glipizida, um fármaco de segunda geração. No fármaco de segunda 
geração podemos observar, em vermelho, a substituição em R2 que aumenta a 
seletividade e, em verde, o grupo ácido que aumenta a afinidade do fármaco pelo 
receptor. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 10 - Estruturas do grupo farmacofórico, da tolbutamida e da glipizidaFonte: Elaborado pelo 
autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas do grupo farmacofórico, da 
tolbutamida e da glipizida. 
4.3 Biguanidas 
As biguanidas agem no tratamento de diabetes diminuindo a produção de glicose 
pelo fígado e aumentando a sensibilidade dos tecidos à insulina. Portanto, 
diferente das sulfoniluréias que são estimulantes da produção de insulina, as 
biguanidas não alteram a quantidade de insulina disponível, o que evita o 
problema de crises hipoglicêmicas. O mecanismo de ação dessa classe não está 
completamente elucidado até o momento, mas tem-se indícios de que elas 
reduzem a gliconeogênese hepática, aumentando a glicólise. Além disso, elas 
parecem ter efeitos na sinalização da insulina em tecidos hepáticos e 
esqueléticos, aumentando a absorção da glicose por esses tecidos, diminuindo, 
assim, a quantidade de glicose no sangue. 
Outras vantagens que essa classe de fármacos traz é o de não aumentar o peso 
dos pacientes, além de ter atividade hipotrigliceridêmica (redução dos 
triglicérides) e vasoprotetora, o que pra um paciente com problemas cardíacosé 
ótimo. O principal fármaco dessa classe é a metformina, o fármaco de primeira 
escolha para o tratamento de diabetes. Ele pode ser usado sozinho ou em 
conjunto com outros hipoglicemiantes, tais como as sulfoniluréias ou os 
sensibilizadores de insulina. A estrutura da metformina é demonstrada na figura 
a seguir. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 11 - Estrutura da metforminaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra a estrutura da metformina. 
4.4 Sensibilizadores de insulina 
Os sensibilizadores de insulina também são chamados de agonistas PPAR. Os 
PPAR, sigla em inglês de peroxisome proliferator-activaded receptor, são um 
grupo de receptores muito importantes na homeostase de lipídeos, carboidratos 
e vias inflamatórias. Esses receptores são separados em três subtipos e estão 
espalhados pelo corpo em tecidos como fígado, rim e tecidos adiposos. A 
ativação desses receptores pelos agonistas gera uma série de efeitos benéficos 
para o paciente, a começar pelo aumento da sensibilização da insulina, além de 
também diminuir a produção e absorção de gordura, o que, por sua vez, está 
intrinsicamente ligado ao aumento da sensibilidade a insulina. Por último, ajuda 
a quebrar o colesterol VLDL (o mais prejudicial), aumentando o HDL (o chamado 
“colesterol bom”). 
Estruturalmente, os agonistas PPAR têm um núcleo tiazolidinediona ligado a um 
anel aromático e uma ponte oximetilênica ligando o resto da molécula. A figura 
a seguir traz o único da classe que, apesar de ser o único da classe na 
terapêutica, ainda é muito utilizado na clínica juntamente com as outras classes 
de hipoglicemiantes. O grupo farmacofórico está destacado em vermelho, o resto 
da molécula foi planejada utilizando a estrutura da trogliazona como protótipo, 
que por sua vez utiliza o tocoferol, um antioxidante ligado ao grupo 
farmacofórico. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 12 - Estrutura da pioglitazonaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra a estrutura da pioglitazona. 
5 Antitrombóticos 
A formação de tromboembolismo venoso é uma condição que tem uma alta 
morbimortalidade no mundo todo. Existem fatores de risco hereditários e 
adquiridos como históricos de cirurgias e traumas. Um dos primeiros 
antitrombóticos descobertos foi a heparina, ainda em 1916 – apesar de só ter 
suas aplicações clínicas investigadas em 1933. O tratamento dessas condições 
visa alterar as vias de coagulação pra evitar a formação dos trombos e disso 
resultam os anticoagulantes, os inibidores diretos de trombina e os 
antiplaquetários. 
5.1 Anticoagulantes orais 
Os anticoagulantes orais têm seu mecanismo de evitar a coagulação por serem 
antagonistas de vitamina K. Essa vitamina tem papel chave como cofator da 
carboxilase que catalisa a carboxilação de um resíduo de glutamina no C 
terminal de fatores de coagulação como o II, o VII, o IX e o X. No processo 
bioquímico da vitamina K, há a regeneração da forma ativa, a hidroquinona, 
através da redução da forma epóxi para a quinona (utilizando a enzima epóxido 
redutase de vitamina K) e a redução da forma quinona para a hidroxiquinona, 
utilizando a enzima quinona redutase de vitamina K. Os anticoagulantes orais, 
tanto os derivados de cumarina quanto as indandionas, inibem a enzima epóxido 
redutase em maior grau e a quinona redutase em menor. Isso impede a 
regeneração da forma ativa da vitamina K, evitando que ela exerça seu papel 
como cofator da cascata de coagulação. 
Os derivados de cumarina, estruturalmente, lembram bastante a forma epóxi da 
vitamina K. O grupo farmacofórico é a cumarina (monstrado na figura a seguir), 
na qual existem substituições nas posições 4 e 5. Uma hidroxila ácida na posição 
5 permite a formulação do fármaco através da formação de sais de sódio e está 
representada em vermelho na figura a seguir. Já a substituição na posição 4, 
representada em verde, serve pra diminuir o tempo de meia vida e, assim, reduzir 
os efeitos colaterais. A figura a seguir, portanto, traz as estruturas da forma epóxi 
da vitamina K, o grupo farmacofórico de cumarina e a estrutura da varfarina, o 
fármaco mais utilizado na terapêutica dessa classe, com as respectivas 
substituições coloridas. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 13 - Estruturas da epóxi-Viramina K, cumarina e varfarinaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas da epóxi-Viramina K, cumarina e 
varfarina. 
 
Vale ressaltar que essa classe ainda tem indandionas com o mesmo mecanismo 
de ação. Porém, todas elas têm sérios efeitos adversos, o que as fazem não ser 
utilizadas na terapêutica (a escolha é sempre varfarina ou acenocumarol), por 
isso elas não serão tratadas a fundo aqui. 
5.2 Heparina 
Os derivados de heparina foram os um dos primeiros anticoagulantes 
disponíveis e são, até hoje, ainda muito utilizados na terapêutica. A heparina é 
composta por uma mistura de cadeias de mucopolissaracideos retas sulfatadas 
e carregadas negativamente. O peso molecular das heparinas pode variar de 
cinco até 30 kD e as unidades desse polissacarídeo alternam entre uma 
acetilglucosamida e um ácido urônico conectados por uma ligação 14. A sua 
administração é, geralmente, em forma de sais de sódio ou potássio e por via 
intravenosa. Sais de lítio de heparina também são utilizados em tubos de coletas 
de sangue pra evitar que eles coagulem antes do exame. A fragilidade da ligação 
sacarídica impede as formulações orais dessa classe de fármacos. 
Como mecanismo de ação, as heparinas de cadeia longa atuam em vários 
pontos da cascata de coagulação. Os principais pontos são a sua ligação entre 
o carboxilato da antitrombina III e os sulfatos da heparina, o que impede a sua 
ligação com os fatores IIa e Xa e para a cascata de coagulação. Essa ligação 
não é considerada uma inibição e, sim, uma interferência na capacidade 
catalítica, uma vez que, quando desligado, o fator III consegue exercer a sua 
atividade normalmente. Já as heparinas de cadeia curta (4 a 6 kD) têm uma 
vantagem frente aquelas de cadeia longa, uma vez que elas têm propriedades 
farmacocinéticas e farmacodinâmicas mais favoráveis. Diferentemente das de 
cadeia longa, as de cadeia curta não se ligam na antitrombina III e, sim, 
diretamente no fator Xa. 
5.3 Inibidores diretos de trombina 
Com o avanço do entendimento dos mecanismos moleculares da cascata de 
coagulação, muitos pontos dessa via viraram alvos de fármacos. Um deles é a 
própria trombina. O primeiro inibidor de trombina descoberto foi a hirudina, uma 
proteína pequena de cerca de 65 aminoácidos que foi encontrada na saliva da 
espécie de sanguessuga hirudo medicinalis. Esse verme utiliza essa molécula 
para evitar que o sangue do seu hospedeiro não coagule, sendo utilizado para 
tratar edemas e problemas pela medicina tradicional indiana. Hoje, a hirudina 
não é mais extraída da saliva de sanguessugas, mas produzida através de 
bactérias recombinantes como acontece com a insulina. 
O mecanismo de ação da hirudina e de outras pequenas proteínas como a 
bivalirudina é a inibição direta do sítio ativo da trombina e de outros dois sítios 
correspondentes. Ao contrário da heparina, que atua na antitrombina IIIa ativada 
e outros fatores como o XIa e o XIIa, essa classe de fármacos inibe 
exclusivamente a trombina, que não precisa estar ativada. 
Existem pequenas moléculas (small molecules) que também são inibidores, 
como são os casos do argatrobana e do dabigatrana (ilustrados na figura a 
seguir). O primeiro é um peptídeo mimético que se liga seletivamente ao sitio 
ativo da trombina e o segundo é um não peptídeo mimético que se liga tanto à 
trombina livre quanto ao complexo trombina-fibrina, a última etapa da cascata de 
coagulação. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 14 - Estruturas da argatrobana e da dabigatranaFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra asestruturas da argatrobana e da dabigatrana. 
5.4 Antiplaquetários 
Outro alvo importante para os antritrombóticos está no nível das plaquetas, 
evitando que elas se ativem e se agreguem formando, assim, os trombos. O 
principal uso dos antiplaquetários é na prevenção das complicações de eventos 
isquêmicos em pacientes com doenças coronarianas. Alguns dos fármacos 
antiplaquetários são utilizados com outras funções, como, por exemplo, os anti-
inflamatórios não esteroidais (AINE) inibidores de COX1. A COX-1, além de ser 
importante nas vias de processos inflamatórios, é importante na biossíntese da 
prostaglandina TXA2. Essa prostaglandina tem o papel de aumentar a 
vasoconstrição e a trombogênese. 
Um dos fármacos utilizados como antitrombóticos é o ácido acetilsalicílico, o 
famoso AAS. Descobriu-se que o uso diário de AAS reduzia a chance e a 
gravidade de eventos isquêmicos, gerando um efeito protetor. Estudos mais 
recentes publicados na Journal of the American Medical Association, porém, 
mostraram que o risco de hemorragia do uso crônico de AAS não vale a pena 
pelo efeito protetor. Ainda assim, é altamente receitado pelos médicos como 
antiplaquetário. 
Outra classe de antiplaquetários são os inibidores de fosfodiesterase-3. Essa 
enzima é responsável pela degradação de cAMP nas células sanguíneas e 
plaquetas. Com ela inibida, há o aumento desse cAMP levando á inibição da 
agregação plaquetária e vasodilatação. Existem, basicamente, dois fármacos 
dessa classe: o dipiridamol e o cilostazol. Vale destacar que o primeiro tem 
pouca ação sozinho, dependendo do uso concomitante com outros fármacos 
como a varfarina. A estrutura dos dois está exposta na figura a seguir. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 15 - Estruturas do dipiridamol e do cilostasolFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas do dipiridamol e do cilostasol. 
 
O receptor purinérgico P2Y é um receptor de ADP que tem um papel chave na 
coagulação, pois a sua ativação leva a uma mudança estrutural das plaquetas e 
do início da agregação e formação do coágulo. A sua inibição, portanto, é um 
interessante alvo para desenvolvimento de fármacos antiplaquetários. Os 
fármacos disponíveis para esse alvo são a triclopidina, o clopidrogrel e o 
prasugrel. Todos eles são derivados de tienopiridinas, estrutura destacada em 
vermelho. As tienopiridinas tem uma ação de proteção contra infartos, AVC e 
doenças obstrutivas coronarianas. O seu efeito é potencializado quando 
administrado com outros antiplaquetários, tais como o ácido acetilsalicílico. A 
figura a seguir traz as estruturas da triclopidina, do clopidogrel e do prasugrel. 
 
 
Clique para abrir a imagem no tamanho original 
Figura 16 - Estruturas da ticlopidina, do clipidogrel e do pasugrelFonte: Elaborado pelo autor, 2020. 
#PraCegoVer: a imagem mostra as estruturas da ticlopidina, do clipidogrel e do 
pasugrel. 
É ISSO AÍ! 
Nesta unidade, você teve a oportunidade de: 
 estudar sobre os fármacos que atuam no sistema cardiovascular; 
 conhecer e aprofundar seus conhecimentos nas principais classes de 
agentes cardiovasculares, tais como glicosídeos cardiotônicos, 
bloqueadores de canal de cálcio e nitratos orgânicos; 
 conhecer e aprofundar seus conhecimentos nas principais classes de 
diuréticos, tais como diuréticos de alça, tiazídicos e sulfoniluréias; 
 conhecer e aprofundar seus conhecimentos nas principais classes de 
hipoglicemiantes, tais como as insulinas, as biguanidas e os 
sensibilizadores de insulina; 
 conhecer e aprofundar seus conhecimentos nas principais classes de 
antitrombóticos, tais como os anticoagulantes, os inibidores diretos 
de trombina e os antiplaquetários. 
 
	1 Doença
	v
	2 Agentes cardiovasculares
	2.1 Glicosídeos cardiotônicos
	2.2 Fármacos para o tratamento de angina
	2.3 Nitratos orgânicos
	2.4 Bloqueadores de canais de cálcio
	2.5 Fármacos para o tratamento de arritmia
	2.6 Inibidores de canal de potássio
	2.7 Betabloqueadores
	3 Diuréticos
	3.1 Inibidores de anidrase carbônica
	v (1)
	3.2 Tiazídicos
	3.3 Diuréticos de alça
	4 Hipoglicemiantes
	v (2)
	4.1 Insulinas
	4.2 Sulfoniluréias
	4.3 Biguanidas
	4.4 Sensibilizadores de insulina
	5 Antitrombóticos
	5.1 Anticoagulantes orais
	5.2 Heparina
	5.3 Inibidores diretos de trombina
	5.4 Antiplaquetários
	É ISSO AÍ!