Imunologia - Celulas T

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IMUNOLOGIA	BÁSICA	
Anna Beatriz Farias 
9	-	ATIVAÇÃO	DOS	LINFÓCITOS	T		
A ativação inicial de linfócitos T naive (não respondem previamente a antígenos, circulam pelo 
corpo em estado de repouso) ocorre principalmente em órgãos linfoides periféricos 
(secundários – linfonodos e baço), nos quais essas células normalmente circulam e onde 
devem encontrar os antígenos apresentados por células dendríticas maduras (APCs). 
Os linfócitos T naive se movem no interior dos órgãos linfoides, interagindo transientemente 
com muitas células dendríticas e parando de se mover quando encontram o antígeno para o 
qual expressam receptores específicos (reconhecimento antigênico -> sinais) 
O reconhecimento do antígeno, juntamente com outros estímulos de ativação, induz várias 
respostas biológicas nas células T: secreção de citocinas; proliferação, levando ao aumento no 
número de células dos clones antígeno-específico (conhecido como expansão clonal); e 
diferenciação de células naive em linfócitos efetores e de memória. 
 
As células T efetoras reconhecem antígenos em órgãos linfoides ou em tecidos não linfoides 
periféricos e são ativadas para executar funções que são responsáveis pela eliminação de 
microrganismos e, em estados de doença, pelo dano tecidual. 
Enquanto as células naive são ativadas principalmente nos órgãos linfoides secundários, as 
células efetoras diferenciadas podem responder aos antígenos e exercer suas funções em 
qualquer tecido; adquirem a capacidade de realizar funções específicas e habilidade de migrar 
para o sítio de infecção ou inflamação, encontram o antígeno e respondem a fim de eliminar a 
fonte do antígeno. As células CD4+ T efetoras da linhagem secretam citocinas e expressam 
moléculas de superfície que podem ativar outras células imunes. 
As células T de memória geradas pela ativação de células T são células de vida longa com 
maior capacidade de reagir contra o antígeno. São abundantes em tecidos de mucosa e na 
pele, bem como em órgãos linfoides. Com o declínio da resposta de células T, há muito mais 
células de memória do clone correspondente do que haviam de células T naive antes da 
resposta. 
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As respostas das células T diminuem depois que o antígeno é eliminado. Esse processo de 
contração é importante para que o sistema imune retorne a um estado de equilíbrio ou 
homeostase. Isso ocorre principalmente porque a maioria das células T efetoras ativadas por 
antígeno morre por apoptose. Uma razão para isso é que, conforme o antígeno é eliminado, os 
linfócitos são privados dos estímulos de sobrevivência que normalmente são fornecidos pelo 
antígeno e por coestimuladores e citocinas produzidos durante as reações inflamatórias ao 
antígeno. Além disso, mecanismos de inibição ativados pelo reconhecimento antigênico atuam 
para controlar a magnitude e duração da resposta. 
SINAIS	PARA	ATIVAÇÃO	DOS	LIFÓCITOS	T	
A proliferação dos linfócitos T e sua diferenciação em células efetoras e de memória requerem 
reconhecimento do antígeno, coestimulação e citocinas. 
Reconhecimento do Antígeno 
O antígeno é o primeiro sinal necessário para a ativação dos linfócitos, garantindo que a 
resposta imune resultante seja antígeno-específica. 
Uma vez que reconhecem os complexos peptídeos-MHC exibidos pelas APCs, os linfócitos 
CD4+ e CD8+ respondem apenas aos antígenos proteicos, fonte natural de peptídeos, ou às 
substâncias químicas que se ligam e modificam proteínas. Também há participação das 
moléculas de adesão, as quais estabilizam a interação das células T com as APCs; 
correceptores, os quais liberam sinais bioquímicos que atuam em conjunto com os sinais do 
complexo TCR; e coestimuladores. 
A ativação das células T naive requer o reconhecimento do antígeno apresentado pelas células 
dendríticas (DCs), pois as DCs estão na localização apropriada para interagir com as células T 
naive, as DC também expressam altamente coestimuladores. Antígenos que alcançam a 
circulação podem ser capturados pelas DCs no baço. As DCs com antígenos capturados 
migram para as zonas de células T dos linfonodos drenantes. 
As células T naive quanto as DCs maduras são atraídas para as zonas de célula T nos órgãos 
linfoides secundários pelas quimiocinas aí produzidas, as quais se ligam ao receptor de 
quimiocina CCR7 nas células. No momento em que as DCs maduras alcançam as áreas de 
células T, exibem peptídeos antigênicos em moléculas do MHC e também expressam 
coestimuladores. As DCs apresentam às células T CD4+ peptídeos derivados de antígenos 
proteicos endocitados, principamente em associação com moléculas do CD8+ MHC classe II, e 
às células T peptídeos derivados de proteínas citosólicas e nucleares exibidos por moléculas 
do MHC classe I. 
Papel da Coestimulação na Ativação das Células T 
A proliferação e diferenciação das células T naive requerem sinais fornecidos por moléculas 
das APCs, denominadas coestimuladores, além dos sinais induzidos pelos antígenos. As APCs 
expressam moléculas que atuam conjuntamente com o antígeno para induzir a ativação da 
célula T. Na ausência da coestimulação, as células T que encontram antígenos falham ao 
responder ou entram em um estado prolongado de não responsividade. 
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A Família de Coestimuladores B7:CD28 
A via de coestimulação mais bem caracterizada na ativação das células T envolve o CD28, 
receptor de superfície da célula T, que se liga às moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) e B7-
2 (CD86), expressas na superfície de APCs ativadas. 
O papel essencial de CD28 e B7 na ativação da célula T foi estabelecido não apenas por 
experimentos com anticorpos de ligação cruzada, mas também pela imunodeficiência de 
células T causada pelo knockout de genes, e pela habilidade de agentes que se ligam e 
bloqueiam moléculas B7 de inibir as respostas de células T em animais experimentais e em 
humanos. 
As moléculas B7-1 e B7-2 são glicoproteínas integrais de membrana de cadeia única, 
estruturalmente semelhantes, cada uma contendo dois domínios extracelulares do tipo 
imunoglobulina (Ig). 
O CD28 é um homodímero ligado por ponte dissulfeto, e cada subunidade tem um único 
domínio de Ig extracelular. Sua porção citoplasmática contém vários resíduos de tirosina e 
prolina que estão envolvidos na ligação de proteínas adaptadoras e de sinalização, e na 
liberação de sinais de ativação (discutidos adiante). O CD28 é expresso em mais de 90% das 
células T CD4+ e em 50% das células T CD8+ em humanos. 
A expressão de coestimuladores B7 é aumentada por produtos microbianos e durante as 
respostas imunes inatas, e garante que os linfócitos T sejam ativados apenas quando 
necessário. As moléculas B7 são expressas principalmente nas APCs, incluindo DCs, 
macrófagos e linfócitos B. Elas são expressas em níveis baixos nas APCs em repouso e são 
induzidas por vários estímulos, incluindo produtos microbianos que se ligam a receptores do 
tipo Toll e citocinas como interferon- γ (IFN-γ), produzidos durante as reações imunes inatas a 
microrganismos. A indução de coestimuladores por microrganismos e pelas citocinas da 
imunidade inata promove respostas das células T a antígenos microbianos. Adicionalmente, as 
próprias células T CD4+ ativadas aumentam a expressão dos coestimuladores B7 nas APCs 
por uma via de sinalização dependente de CD40, tendo feedback positivo que serve para 
amplificar as respostas das células T. 
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Inativadas ou em repouso, as APCs nos tecidos normais são capazes de apresentar 
autoantígenos para as células T, mas como essas APCs teciduais expressam apenas níveis 
baixos de coestimuladores, as células T potencialmente autorreativas que “percebem” os 
antígenos próprios não são ativadas e podem se tornar permanentemente irresponsivas. 
Células T reguladoras, as quais são importantes para a tolerância a autoantígenos, são 
também dependentes da coestimulação mediada por B7:CD28 para sua geração e 
manutenção.É possível que os baixos níveis dos coestimuladores B7 expressos 
constitutivamente pelas APCs em repouso atuem em conjunto com os autoantígenos exibidos 
por essas APCs, para a manutenção das células T reguladoras. 
Os sinais de CD28 atuam em cooperação com o reconhecimento do antígeno para promover a 
sobrevivência, proliferação e diferenciação das células T antígeno-específicas. A sinalização 
coestimuladora via CD28 amplifica as vias de sinalização que também são induzidas 
downstream ao TCR (receptor da célula T) e devem desencadear sinais adicionais que 
cooperam com sinais induzidos pelo TCR. Os resultados líquidos dessas vias de sinalização 
em células T são a expressão aumentada de proteínas antiapoptóticas, promovem 
sobrevivência celular; aumento da atividade metabólica; amplificação da proliferação; produção 
de citocinas, como IL-2; e diferenciação de células T naive em células efetoras e de memória. 
As células T efetoras e de memória previamente ativadas são menos dependentes de 
coestimulação pela via do B7:CD28 do que as células naive.	Essa propriedade de células 
efetoras e de memória permite que respondam a antígenos apresentados por várias APCs que 
podem residir em tecidos não linfoides e expressar níveis baixos ou ausentes de B7. Por 
exemplo, a diferenciação das células T CD8+ em CTLs efetores requer coestimulação, mas 
CTLs efetores podem destruir outras células que não expressam coestimuladores. 
Outros receptores homólogos a CD28 e seus ligantes homólogos a B7 foram identificados, e 
essas proteínas regulam as respostas das células T, tanto positiva quanto negativamente. 
Alguns membros das famílias B7:CD28 estão envolvidos na ativação de células T 
(coestimuladores), e outros são inibidores essenciais de células T (coinibidores). Além de 
CD28, outro receptor coestimulador, ICOS (Inducible costimulator). Seu ligante, denominado 
ICOS-L (CD275), é expresso em DCs, células B e outras populações celulares. ICOS 
desempenha um papel essencial nas respostas de anticorpos dependentes de células T, em 
particular na reação do centro germinativo. ICOS é necessário para o desenvolvimento e 
ativação de células T auxiliares foliculares, que são essenciais para a formação de centros 
germinativos e para a geração de células B de alta afinidade. 
O resultado da ativação das células T é influenciado por um equilíbrio entre o acoplamento de 
receptores de ativação e inibição da família CD28. Os receptores inibidores da família CD28 
são CTLA-4 (antígeno 4 do linfócito T citotóxico, do inglês, cytotoxic T lymphocyte antigen 4) e 
PD-1 (morte programada 1, do inglês, programmed death 1). Ambos os receptores são 
expressos após a ativação da célula T e atuam para limitar as respostas imunes (protegendo 
de doenças autoimunes). CTLA-4 atua como um inibidor competitivo de CD28, pois se liga 
mais fortemente a moléculas B7, e que PD-1 libera sinais de inibição que bloqueiam a 
sinalização pelo antígeno e por CD28. 
Acredita-se que a interação CD28:B7 é mais importante para a iniciação de respostas das 
células T pela ativação de células T naive; interações ICOS: ligante de ICOS são essenciais 
para as respostas de anticorpos dependentes das células T auxiliares; interações CTLA-4: B7 
inibem a ativação inicial dos linfócitos T em órgãos linfoides secundários; e interações PD1: 
ligante de PD1 inibem a ativação de células efetoras, especialmente em tecidos periféricos. 
Entretanto, essas distinções não são absolutas e deve haver uma sobreposição nas funções 
dessas vias. 
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10	-	DIFERENCIAÇÃO	E	FUNÇÃO	DAS	CÉLULAS	T	CD4+	EFETORAS	
A defesa contra microrganismos mediada pelas células T é chamada imunidade celular (ou 
imunidade mediada por células). As células T podem conferir proteção contra patógenos 
intracelulares e extracelulares, bem como auxiliar na eliminação de células tumorais. 
A imunidade adaptativa em imunidade humoral, que pode ser transferida a partir de um doador 
imunizado a um hospedeiro naive através dos anticorpos; e imunidade celular, que pode ser 
transferida não por anticorpos, e sim por linfócitos T. A imunidade humoral neutraliza e elimina 
microrganismos extracelulares e toxinas acessíveis aos anticorpos e estes intensifica a 
fagocitose de microrganismos extracelulares que, então, podem ser destruídos no interior dos 
fagócitos.	Entretanto, os anticorpos não podem atacar microrganismos que sobrevivem dentro 
dos fagócitos e de outras células 
As células T também podem intensificar o killing de microrganismos que normalmente 
sobrevivem fora das células e que são ingeridos pelos fagócitos. 
Caracteristicamente, os linfócitos T CD4+ efetores produzem as citocinas mediadoras de suas 
funções. Além disso, têm papel decisivo na eliminação fagócito-mediada de microrganismos, o 
que é a definição histórica da imunidade celular. As células T CD4+ também ativam outros 
leucócitos, entre os quais os neutrófilos e eosinófilos, além de estimularem a produção de 
anticorpos pelas células B. 
As células CD8+ efetoras são capazes de destruir células infectadas e células tumorais (killing), 
sendo responsáveis pela erradicação de microrganismos, tipicamente vírus, que sobrevivem e 
se replicam dentro de qualquer célula, inclusive de células não fagocíticas. 
SUBPOPULAÇÕES	DE	CÉLULAS	T	CD4+	EFETORAS	
As três subpopulações principais de células T CD4+ efetoras, chamadas Th1, Th2 e Th17, 
atuam na defesa do hospedeiro contra tipos distintos de patógenos infecciosos e estão 
envolvidas em diferentes tipos de lesão tecidual em doenças imunológicas. 
 
Propriedades das Subpopulações Th1, Th2 e Th17 
As características definidoras das subpopulações diferenciadas de células efetoras são as 
citocinas que estas produzem, e isso está relacionado aos fatores de transcrição que 
expressam. Os fatores de transcrição são responsáveis pela produção de diferentes citocinas 
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por essas subpopulações, bem como a expressão de diferentes receptores de quimiocinas e 
outras proteínas. 
As citocinas de assinatura produzidas pelas principais subpopulações de células T CD4+ são o 
interferon (IFN)-γ, para as células Th1; IL-4, IL-5 e IL-13, para as células Th2; e IL-17 e IL-22, 
para as células Th17. 
As citocinas produzidas por essas subpopulações de células T determinam suas funções 
efetoras e seus papéis nas doenças. Algumas das citocinas produzidas por cada subpopulação 
também estimulam o desenvolvimento e a expansão dessa subpopulação, bem como inibem 
outras células efetoras, contribuindo assim para a amplificação de cada tipo de resposta de 
célula T auxiliar. 
As células Th1 tendem a ser abundantes nos sítios de infecção onde os agentes infecciosos 
deflagram reações imunes inatas fortes; esses agentes incluem muitas bactérias e vírus. As 
células Th1 também expressam níveis elevados de ligantes para E-selectina e P-selectina, os 
quais auxiliam a migração destas células para os sítios de inflamação intensa (onde as 
selectinas são expressas no endotélio). 
As células Th2 expressam receptores de quimiocina CCR3, CCR4 e CCR8, os quais 
reconhecem quimiocinas altamente expressas em sítios de infecção por helmintos ou de 
reações alérgicas, em particular nos tecidos de mucosa. 
As células Th17 expressam CCR6 que se liga à quimiocina CCL20, a qual é produzida por 
diversas células teciduais e por macrófagos em algumas infecções bacterianas e fúngicas. 
Doenças inflamatórias distintas são causadas por reações excessivas de diferentes 
subpopulações de células T auxiliares. Em geral, as células Th1 e Th17 exercem papéis 
proeminentes nas doenças autoimunes associadas à inflamação, enquanto as reações 
alérgicas são dominadas pelas células Th2. 
Desenvolvimento das Subpopulações Th1, Th2 e Th17 
As células Th1, Th2 e Th17 diferenciadas se desenvolvem a partir de linfócitos T CD4+ naive, 
principalmente em resposta às citocinas presentes no início das respostas imunes. 
• As citocinas que dirigemo desenvolvimento de subpopulações de células T CD4+ são 
produzidas pelas APCs (primariamente células dendríticas e macrófagos) e outras 
células imunes (como células NK e mastócitos) presentes no órgão linfoide onde a 
resposta imune é iniciada. As CD que encontram microorganismos e exibem antígenos 
microbianos são ativadas a produzir citocinas (bem como coestimuladores), como parte 
das respostas imunes inatas ao microorganismos. Microrganismos diferentes podem 
estimular células dendríticas a produzirem conjuntos distintos de citocinas. Outras 
células da imunidade inata, como as células NK e os mastócitos, também produzem 
citocinas que influenciam o padrão de desenvolvimento da subpopulação de células T. 
• Outros estímulos que não as citocinas também podem influenciar o padrão de 
diferenciação da célula T auxiliar. Evidências experimentais indicam que a afinidade do 
receptor da célula T pelo antígeno, a quantidade de antígeno e a natureza da APC 
determinam a subpopulação que se desenvolve após o reconhecimento do antígeno. 
• Os perfis de citocinas distintos de populações celulares diferenciadas são controlados por 
fatores de transcrição particulares que ativam a expressão dos genes de citocina e por 
modificações cromatínicas que afetam a acessibilidade desses fatores aos promotores 
e elementos reguladores dos genes das citocinas. Conforme as subpopulações vão se 
tornando cada vez mais polarizadas, os loci gênicos codificadores das citocinas de 
assinatura dessas subpopulações sofrem modificações nas histonas e passam por 
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outros eventos de remodelamento da cromatina, de modo que esses loci permanecem 
acessíveis à RNA polimerase e aos fatores de transcrição. Desse modo, os genes de 
citocinas característicos de uma subpopulação em particular se tornam fixos em um 
estado antígeno-responsivo, enquanto os genes codificadores das citocinas não 
produzidas por esta subpopulação permanecem inativos. 
• Cada subpopulação de células efetoras diferenciadas produz citocinas que promovem 
seu próprio desenvolvimento e podem suprimir o desenvolvimento de outras 
subpopulações. Portanto, uma vez que a resposta imune se desenvolve ao longo de 
• uma via efetora, torna-se cada vez mais polarizada nessa direção, sendo que a 
polarização mais extrema é vista em infecções crônicas ou na exposição crônica a 
antígenos ambientais, quando a imunoestimulação é prolongada. 
• A diferenciação de cada subpopulação é induzida pelos tipos de microrganismos que a 
subpopulação melhor consegue combater. 
O	SUBPOPULAÇÕES	TH1	
A subpopulação Th1 produtora de IFN-γ é induzida por microrganismos que são ingeridos e 
que evoluíram para sobreviver e se replicar nos fagócitos. Trata-se de principal população de 
células T efetoras na defesa do hospedeiro mediada por fagócitos. 
Desenvolvimento de Células Th1 
A diferenciação em Th1 é dirigida principalmente pelas citocinas IL-12 e IFN- γ, e ocorre em 
resposta aos microrganismos que ativam células dendríticas, macrófagos e células NK. 
A diferenciação das células T CD4+antígeno-ativadas em células Th1 efetoras é estimulada por 
muitas bactérias intracelulares, como Listeria e micobactéria, por alguns parasitas, como 
Leishmania, todos microrganismos que infectam células dendríticas e macrófagos, vírus e 
antígenos proteicos administrados com adjuvantes fortes. Uma característica comum dessas 
infecções e condições de imunização é a deflagração de reações imunes inatas associadas à 
produção de certas citocinas, incluindo IL-12, IL-18 e interferons do tipo I. Dentre essas 
citocinas, a IL-12 é provavelmente a mais potente. 
Muitos microrganismos estimulam as células NK a produzirem IFN- γ que, em si, é uma citocina 
fortemente indutora de Th1 e também atua nas células dendríticas e macrófagos induzindo 
mais secreção de IL-12. Depois que as células Th1 se desenvolveram, passam a secretar IFNγ 
que promove mais diferenciação Th1 e, desse modo, amplifica a reação. Além disso, o IFN-γ 
inibe a diferenciação de células T CD4+ naive nas subpopulações Th2 e Th17, promovendo 
assim a polarização da resposta imune em uma direção. As células T podem intensificar ainda 
mais a produção de citocinas pelas células dendríticas e macrófagos por meio do engajamento 
do CD40L, presente nas células T ativadas, ao CD40, presente nas APCs, bem como 
estimulando a secreção de IL-12. 
Funções das Células Th1 
A principal função das células Th1 é ativar os macrófagos para que estes ingiram e destruam 
os microrganismos. 
Interferon- γ 
O IFN-γ é a principal citocina ativadora de macrófagos. O IFN-γ também é chamado interferon 
imune ou interferon do tipo II. 
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Em adição às células Th1 CD4+, as células NK e as células T CD8+ também produzem IFN-γ. 
As células NK secretam IFN-γ em resposta aos ligantes ativadores presentes na superfície de 
células infectadas ou estressadas do hospedeiro, ou em resposta à IL-12. 
Neste contexto, o IFN-γ atua como mediador da imunidade inata. Na imunidade adaptativa, as 
células T produzem IFN-γ em resposta ao reconhecimento antigênico, e a produção é 
intensificada pela IL-12 e pela IL-18. 
• O IFN-γ ativa os macrófagos a destruírem microrganismos fagocitados. A ativação do 
macrófago resultando em atividade microbicida aumentada é chamada ativação 
clássica do macrófago. 
• O IFN-γ promove a diferenciação das células T CD4+ na subpopulação Th1 e inibe o 
desenvolvimento das células Th2 e Th17. Essas ações do IFN-. servem para amplificar 
a resposta Th1 
• O IFN-γ estimula a expressão de várias proteínas diferentes que contribuem para uma 
intensificada apresentação antigênica e ativação da célula T. Essas proteínas incluem 
MHC; muitas proteínas envolvidas no processamento antigênico, incluindo 
componentes do proteassomo; e os coestimuladores B7 nas APCs. 
• O IFN-γ atua nas células B promovendo a mudança para certas, subclasses de IgG 
inibindo a mudança para isótipos IL-4 dependentes, como a IgE. As subclasses de IgG 
induzidas por IFN-γ se ligam a receptores Fcγ presentes nos fagócitos e ativam o 
complemento, e ambos os mecanismos promovem a fagocitose de microrganismos 
opsonizados. Assim, o IFN-γ induz respostas de anticorpos que também participam na 
eliminação fagócito-mediada de microrganismos, em conjunto com os efeitos diretos 
desta citocina na ativação de macrófago 
As ações do IFN-γ resultam em ingesta aumentada de microrganismos e destruição dos 
patógenos ingeridos. 
Outras Citocinas Th1 
Além do IFN-γ, as células Th1 produzem fator de necrose tumoral (TNF) e várias quimiocinas. 
Essas moléculas contribuem para o recrutamento dos leucócitos e intensificação da 
inflamação. De modo surpreendente, as células Th1 também são fontes importantes de IL-10, 
cujas funções consistem principalmente em inibir as células dendríticas e macrófagos, 
suprimindo assim a ativação Th1. Esse é um exemplo de alça de feedback negativo nas 
respostas de células T. 
Ativação Clássica do Macrófago Th1-mediada e Killing de Microrganismos Fagocitados 
As células Th1 ativam macrófagos por meio de sinais mediados por contatos emitidos pelas 
interações CD40L-CD40 e pelo IFN-γ. Os macrófagos ativados pela via clássica também são 
chamados macrófagos M1. Quando as células Th1 são estimuladas pelo antígeno, as células 
expressam CD40L em sua superfície e secretam IFN-γ. As ações do IFN-γ sobre os 
macrófagos, sinergizam com as ações de CD40L e essas duas moléculas, juntas, são um 
estímulo potente para a ativação do macrófago. Os sinais de CD40 ativam os fatores de 
transcrição, e juntos estimulam a expressão de várias enzimas nos fagolisossomos dos 
macrófagos, incluindo a óxido nítrico sintase induzível, que estimula a produção de ácido 
nítrico; e enzimas lisossômicas. A ativação do macrófago também está associada à montagem 
da enzima fagócito oxidase na membrana do fagolisossomo, que induz produção de espécies 
reativas de oxigênio. 
Os macrófagos ativadosmatam microrganismos fagocitados principalmente por meio das 
ações do NO, enzimas lisossômicas e ROS. Todos esses agentes microbicidas potentes são 
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produzidos nos lisossomos de macrófagos e matam os microrganismos depois que os 
fagossomos se fundem aos lisossomos. Essas substâncias tóxicas também podem ser 
liberadas nos tecidos adjacentes, onde matam microrganismos extracelulares e podem causar 
dano aos tecidos normais. 
O	SUBPOPULAÇÕES	TH2	
A subpopulação Th2 é o mediador da defesa fagócito-independente, em que os eosinófilos e 
mastócitos exercem papéis centrais. Essas reações são importantes para a erradicação das 
infecções helmínticas e, talvez, também para a eliminação de outros microrganismos nos 
tecidos de mucosa. Também são centrais ao desenvolvimento de doenças alérgicas. 
Desenvolvimento de Células Th2 
A diferenciação em Th2 ocorre em resposta aos helmintos e alérgenos, e é intensificada pela 
citocina IL-4. As citocinas que iniciam o desenvolvimento das células Th2 são incompletamente 
definidas e podem incluir IL-25, IL-33 e linfopoietina estromal. A IL-4 produzida pelos 
mastócitos e pelas próprias células Th2 promove mais diferenciação em Th2. 
A IL-4 estimula o desenvolvimento de Th2 ativando o fator de transcrição STAT6 que, aliado 
aos sinais emitidos pelo receptor da célula T (TCR, do inglês, T cell receptor), induz expressão 
de GATA-3. O GATA-3 é um fator de transcrição que estimula a expressão dos genes das 
citocinas Th2 — IL-4, IL-5 e IL-13. GATA-3 atua para comprometer estavelmente as células em 
diferenciação na direção do fenótipo Th2, intensificando sua própria expressão através de uma 
alça de feedback positiva. 
Funções da Th2 
As células Th2 estimulam as reações mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos, as quais 
servem para erradicar as infecções helmínticas e promover o reparo tecidual. As funções das 
células Th2 são mediadas pela IL-5, que ativa eosinófilos, e pela IL-13, que tem diversas 
ações. As células Tfh produtoras de IL-4 estimulam a produção de anticorpos IgE que estão 
envolvidos na maioria das reações de defesa Th2-mediadas. 
Interleucina-4 
A IL-4 é a citocina de assinatura da subpopulação Th2, atuando como citocina indutora e 
efetora dessas células. As principais fontes celulares de IL-4 são os linfócitos T CD4+ da 
subpopulação Th2 e os mastócitos ativados, porém outras células teciduais também produzem 
essa citocina. 
• A IL-4 produzida pelas células Tfh estimula a troca de classe da cadeia pesada de Ig da 
célula B para o isótipo IgE. Os anticorpos IgE atuam na defesa mediada por eosinófilos 
contra infecções por helmintos e a IgE é o principal mediador das reações de 
hipersensibilidade imediata (alérgica). 
• A IL-4 estimula o desenvolvimento de células Th2 efetoras a partir de células T CD4+ 
naive e atua como fator de crescimento para células Th2 diferenciadas. 
• A IL-4 atuando com a IL-13 contribui para uma forma alternativa de ativação de 
macrófagos que difere da resposta do macrófago ao IFN-γ. 
• IL-4 e IL-13 estimulam o recrutamento de leucócitos, notavelmente de eosinófilos, por 
meio da promoção da expressão de moléculas de adesão ao endotélio e pela secreção 
de quimiocinas que se ligam a receptores de quimiocina expressos nos eosinófilo. 
 
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Interleucina-13 
Exerce papel fundamental na defesa contra helmintos e em doença alérgicas. A IL-13 é 
produzida principalmente pela subpopulação Th2, contudo as células linfoides inatas e outros 
leucócitos também podem produzi-la. 
A IL-13 atua junto com a IL-4 na defesa contra os helmintos e na inflamação alérgica. Algumas 
ações da IL-13 se sobrepõem as da IL-4, enquanto outras são distintas. Como já mencionado, 
IL-13 e IL-4 são capazes de ativar as células B para a mudança de isótipo para IgE e alguns 
isótipos de IgG, bem como de recrutar leucócitos, sendo que ambas estão envolvidas na 
ativação alternativa do macrófago. A IL-13 estimula a produção de muco pelas células epiteliais 
das vias aéreas, um componente importante das reações alérgicas, entre as quais a asma. 
Não está envolvida na diferenciação de Th2. 
Interleucina-5 
A IL-5 é uma ativador de eosinófilos e atua como principal ligação entre a ativação da célula T 
e a inflamação eosinofílica. É produzida principalmente por células Th2 e células linfoides 
inatas. 
As principais ações da IL-5 são ativar eosinófilos maduros e estimular o crescimento e 
diferenciação de eosinófilos. Os eosinófilos ativados são capazes de matar helmintos. Os 
eosinófilos expressam receptores Fc específicos para IgE e alguns anticorpos IgG, sendo 
assim capazes de se ligar a microrganismos, como os helmintos, que estejam recobertos por 
esses anticorpos. 
Papéis das Células Th2 na Defesa do Hospedeiro 
• Reações mediadas por IgE e por eosinófilo. A IL-4 (e a IL-13) secretada pelas células Tfh 
nos órgãos linfoides e talvez pelas células Th2 nos tecidos periféricos, estimula a 
produção de anticorpos IgE helminto-específicos que se ligam a antígenos presentes 
em helmintos e promovem a fixação dos eosinófilos através de suas regiões Fc. A IL-5 
ativa os eosinófilos e estes liberam os conteúdos de seus grânulos, incluindo a proteína 
básica principal e a proteína catiônica principal, que são capazes de destruir até o 
resistente tegumento dos helmintos. A IgE também recobre os mastócitos e induz sua 
desgranulação mediante o encontro com o antígeno. Essa reação é importante nas 
doenças alérgicas. 
• Defesa do hospedeiro nas barreiras de mucosas. As citocinas produzidas pelas células 
Th2 estão envolvidas no bloqueio da entrada e promoção da expulsão de 
microrganismos dos órgãos de mucosa, por meio do aumento da produção de muco e 
do peristaltismo intestinal. Assim, as células Th2 exercem papel importante na defesa 
do hospedeiro junto às barreiras de contato com o meio externo, às vezes denominada 
imunidade de barreira. 
• Ativação alternativa do macrófago e reparo tecidual. A IL-4 e a IL-13 ativam os 
macrófagos a expressarem enzimas promotoras de síntese de colágeno e fibrose. A 
resposta do macrófago às citocinas Th2 é chamada ativação alternativa do macrófago. 
Os macrófagos ativados pela via alternativa (também chamada M2) produzem citocinas 
que terminam a inflamação e iniciam o reparo após diversos tipos de lesão tecidual. 
Esses macrófagos, bem como as próprias células Th2, induzem cicatrização e fibrose 
por meio da secreção de fatores de crescimento que estimulam a proliferação do 
fibroblasto, síntese de colágeno e formação de novos vasos sanguíneos. As citocinas 
Th2 também suprimem a ativação clássica dos macrófagos e interferem nas respostas 
imunes protetoras mediadas por Th1 a infecções intracelulares. 
IMUNOLOGIA	BÁSICA	
Anna Beatriz Farias 
O	SUBPOPULAÇÕES	TH17	
A subpopulação Th17 está primariamente envolvida no recrutamento de neutrófilos e, em 
menor extensão, de monócitos para os sítios de infecção e inflamação. Essas reações são 
essenciais para a destruição de bactérias e fungos, microrganismos que são mortos pelos 
fagócitos, e também contribuem de forma significativa para as doenças inflamatória. 
Desenvolvimento de Células Th17 
O desenvolvimento de células Th17 é estimulado por citocinas pró-inflamatórias produzidas em 
resposta a bactérias e fungos. Várias bactérias e fungos atuam sobre as células dendríticas e 
estimulam a produção de citocinas, incluindo IL-6, IL-1 e IL-23 (pode ser a mais importante 
para a proliferação e manutenção daTh17), todas promotoras de diferenciação das células T 
CD4+ na subpopulação Th17. 
Um aspecto surpreendente da diferenciação em Th17 é que o TGF-β (normalmente anti-
inflamatória, promove o desenvolvimento de células Th17pró-inflamatórias quando outros 
mediadores de inflamação, tais como IL-6 ou IL-1, estão presentes. A diferenciação em Th17 é 
inibida pelo IFN-γ E pela IL-4; deste modo, as respostas Th1 e Th2 fortes tendem suprimir o 
desenvolvimento Th17.Funções das Células Th17 
As células Th17 combatem microrganismos recrutando leucócitos, principalmente neutrófilos, 
para os sítios de infecção 
11	-	DIFERENCIAÇÃO	E	FUNÇÃO	DA	CÉLULAS	T	CD8+	EFETORAS	
 
DIFERENCIAÇÃO	DAS	CÉLULAS	T	CD8+	EM	LINFÓCITOS	T	CITOTÓXICOS	
 
NATUREZA	DOS	ANTÍGENOS	E	DAS	CÉLULAS	APRESENTADORAS	DE	ANTÍGEO	PARA	
ATIVAÇÃO	DOS	LINFÓCITOS	T	CD8+	
 
O	PAPEL	DAS	T	AUXILIARES	
 
INIBIÇÃO	DAS	RESPOSTAS	POR	CÉLULAS	T	CD8+:	O	CONCEITO	DE	EXAUSTÃO	DAS	CÉL.	T	
 
FUNÇÕES	EFETORAS	DOS	LINFÓCITOS	T	CD8+	CITOTÓXICO	
 
FUNÇÕES	DOS	CTLs	CD8+	NA	DEFESA	DO	HOSPEDEIRO