Sistema Nervoso Periférico Colinérgico - Farmacologia

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Farmacologia do Sistema Nervoso Periférico Colinérgico
Farmacologia Neuroendócrina
Sistema Nervoso Periférico
> Sistema Nervoso Periférico (SNP): liga o Sistema Nervoso Central aos outros órgãos do corpo para que se realize o transporte de informações. Esse sistema é formado por nervos e gânglios nervosos.
· Nervos:
São feixes de fibras nervosas envolvidas por tecido conjuntivo. Cada uma dessas fibras é formada por um axônio e bainhas que o envolvem.  São responsáveis por fazer a união do SNC com os órgãos periféricos e pela transmissão dos impulsos nervosos.
Os nervos podem ser:
Nervos Espinhais: fazem conexão entre a medula espinhal e órgãos periféricos. Inervam o tronco, os membros e algumas regiões específicas da cabeça.
Nervos Cranianos: fazem conexão com entre o encéfalo e órgãos periféricos. Inervam as estruturas da cabeça e do pescoço.
· Gânglios nervosos:
São aglomerados de corpos celulares de neurônios situados fora do SNC, espalhados pelo corpo. 
· Neurônios: apresentam três partes básicas: dendritos, axônio e corpo celular.
> O SNP é dividido em sistema nervoso somático e sistema nervoso autônomo, de acordo com sua atuação.
Sistema Nervoso Somático
> responsável pelo controle das ações voluntárias. Atua sob a musculatura esquelética de contração voluntária.
> é composto por uma fibra nervosa única, que libera o neurotransmissor acetilcolina em receptores nicotínicos. 
Sistema Nervoso Autônomo
> responsável pelo controle das funções vegetativas/ automáticas/involuntárias, como as atividades realizadas pelos órgãos internos. Regula as atividades orgânicas, garantindo a homeostase do organismo. Atua de forma integrada com o SNC, sob a musculatura lisa e cardíaca. 
> o SNA é composto por neurônios eferentes que são responsáveis por transportar impulsos nervosos do SNC ao órgão efetor (músculo liso, cardíaco e glândulas). Os corpos desses neurônios estão localizados em gânglios. Há dois neurônios na porção periférica do SNA: 
· Neurônio pré-ganglionar: localizado no interior do sistema nervoso central.
· Neurônio pós-ganglionar: localizado no interior de gânglios periféricos, fora do SNC e que alcançam, de fato, o alvo de inervação.
> O SNA apresenta duas subdivisões anatômicas: SN Simpático e SN Parassimpático.
Sistema Nervoso Simpático
> Estimula o funcionamento dos órgãos; é formado pelos nervos espinhais da região torácica e lombar da medula. 
> sistema de luta e fuga, em resposta às situações de emergência.
> as fibras pré-ganglionares alcançam as fibras pós-ganglionares por meio dos nervos. 
> fibra pré-ganglionar é curta e a pós-ganglionar longa.
> Neurônio pré-ganglionar é colinérgico, já que libera Acetilcolina.
· Algumas fibras dos neurônios pré-ganglionares atuam sobre a glândula adrenal, e não sobre o neurônio pós-ganglionar, liberando ACh em receptores nicotínicos. Isso vai estimular a liberação de adrenalina (80%) e noradrenalina (20%). 
A adrenalina não é um neurotransmissor devido à quantidade liberada pelas glândulas e por não ser liberado pelos gânglios (neurônios). Já a noradrenalina pode ser um neurotransmissor – por ser liberada pelos gânglios, e um hormônio – por ser liberada pela glândula adrenal. 
> Neurônio pós-ganglionar é adrenérgico já que libera Noradrenalina.
· Algumas fibras dos neurônios pós-ganglionares atuam sobre as glândulas sudoríferas e liberam Acetilcolina – atuando sobre receptores muscarínicos. 
> os neurônios pré-ganglionares simpáticos estão localizados na coluna intermediária lateral da medula, entre os segmentos T1 e L3, emergindo da medula pela raiz ventral. Essas fibras pré-ganglionares deixam os nervos espinhais pelos ramos comunicantes brancos e fazem sinapses com os neurônios pós-ganglionares. Os axônios pós-ganglionares retornam aos nervos espinhais (medula espinhal) pelos ramos comunicantes cinzentos, e depois se incorporam aos nervos periféricos para inervar as glândulas, músculos e vasos. 
Sistema Nervoso Parassimpático
> Inibe o funcionamento dos órgãos; é formado pelos nervos cranianos e espinhais das extremidades da medula. 
> sistema de “repousar e digerir”, funções relacionadas à contínua homeostasia do dia a dia.
> fibra pré-ganglionar é longa e a pós-ganglionar curta, estando próximo aos órgãos efetores.
> Neurônio pré-ganglionar é colinérgico, já que libera Acetilcolina.
> Neurônio pós-ganglionar é colinérgico, já que libera Acetilcolina – nos receptores colinérgicos muscarínicos.
> os neurônios pré-ganglionares parassimpáticos estão localizados no tronco cerebral ou na coluna intermediária da medula sacra (entre os segmentos S2 a S4). Os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos são inervados pelo nervo vago, e ficam localizados em gânglios ou plexos situados próximos ou dentro da parede das vísceras torácicas e abdominais.
Comparando...
> Simpático: esse sistema tem um gânglio autonômico, e, por isso, a fibra é dividida em pré-ganglionar e pós-ganglionar. Devido à fibra pré-ganglionar ser mais curta, o gânglio está mais próximo da medula. Neurotransmissor intermediário: acetilcolina. Neurotransmissor na sinapse final: noradrenalina, com o receptor do tipo adrenérgico (α1, α2, β1 ou β2).
> Parassimpático: o gânglio pós-ganglionar está mais próximo do órgão efetor, e, por isso, este é mais curto. Neurotransmissor intermediário: acetilcolina. Neurotransmissor na sinapse final: acetilcolina, com o receptor muscarínico.
Síntese e Degradação de Acetilcolina e Sinapse Colinérgica
A Colina-O-Acetil-Transferase (ChAT) é a enzima responsável pela síntese da acetilcolina (ACh) a partir de acetil-coenzima A e colina (proveniente da dieta), no meio intracelular do terminal axônico do neurônio pré-ganglionar ou pós-ganglionar. Os neurônios colinérgicos têm em sua membrana transportadores de colina, que transportam este substrato para o SNC através da circulação sanguínea. Assim, as fontes de colina para a síntese de Ach provêm da circulação, além da sua recaptação após a liberação e degradação da acetilcolina. 
Uma vez sintetizada, parte da ACh é transportada e armazenada em vesículas sinápticas. Esse processo é realizado por um transportador vesicular de Ach (VAChT). 
Quando um potencial de ação alcança o neurônio ocorre uma despolarização da sua membrana que provoca a abertura dos canais de cálcio. O influxo de cálcio no neurônio catalisa uma fusão da vesícula de ACh com a membrana pós-sináptica, levando a liberação de ACh na fenda sináptica ou no órgão efetor.
A acetilcolina atua sobre receptores colinérgicos muscarínicos ou nicotínicos, abrindo-os ou atravessando-os, respectivamente. 
Degradação de Acetilcolina
Após interagir com os receptores colinérgicos, a acetilcolina é degradada. A enzima Acetilcolinesterase (AChE) é uma proteína globular formada por monômeros, dímeros ou tetrâmeros que catalisa a hidrólise da acetilcolina na fenda sináptica, levando à formação de acetato e colina.
Essa colina poderá ser redirecionada ao meio intracelular do terminal axônico e ser utilizada para uma nova síntese. 
A degradação impede uma estimulação exagerada dos receptores colinérgicos, principalmente os nicotínicos que são de resposta rápida por serem ionotrópico, e impedem estímulos ininterruptos de impulsos nervosos, o que pode provocar uma difusão lateral.
A difusão lateral é o movimento realizado na mesma camada, quando os fosfolipídios trocam de lugar, se movimentam horizontalmente de um lugar para outro na camada, trocando as posições. 
> Localização da Acetilcolinesterase: membrana pós-sináptica, citoplasma, plasma.
> A sinapse é uma região onde há a comunicação entre os neurônios, entre neurônios e músculos e entre neurônios e glândulas. 
Receptores de Colinérgicos
> Receptores Colinérgicos = Receptores de Acetilcolina
> os receptores colinérgicos podem ser de dois subtipos: nicotínicos e muscarínicos, os quais respondem à ativação colinérgica com alta afinidade.
Receptores de Nicotínicos
São receptores ionotrópicos, ou seja, são canais iônicos dependentes de ligantes. Promovem uma resposta rápida, de curta duração e pequenaamplitude.
A acetilcolina liga-se a este canal e promove uma mudança de conformação tridimensional que levará a abertura do canal e, consequentemente, provocar a passagem de íons através da membrana. Os receptores nicotínicos são receptores do tipo excitatórios, por isso o influxo predominante é de cátions – sódio, potássio, cálcio, e não de ânions. 
O influxo de Na+ provoca uma despolarização da membrana pós-sináptica. Isso aproxima a membrana do neurônio pós-sináptico do limiar de disparo de potenciais de ação no órgão efetor (músculo). O potencial sináptico correspondente é chamado de potencial pós-sináptico excitatório (PPSE). 
Na junção neuromuscular há presença desses receptores colinérgicos. 
> Família de Receptores Nicotínicos:
· Nm: expressos em músculos esqueléticos. Tem subunidades proteínas (α1)2β1Ꜫ
· Nn: expressos em gânglios e medula da glândula adrenal. Tem subunidades proteínas (α3)2(β4)3
· NSNC: expressos no SNC. Tem subunidades proteínas (α4)2(β2)3, (α7).
Receptores Muscarínicos
São receptores metabotrópicos, ou seja, são receptores acoplados à proteína G. O receptor é uma estrutura separada do sistema efetor (que é um canal iônico), diferente do ionotrópico, que o canal iônico é o receptor. Além disso, promove uma resposta lenta, de longa duração e amplificada.
Proteína G: é uma molécula intermediária ancorada ao receptor pela face interna da membrana pós-sináptica. O tipo de proteína G indica qual via de sinalização será ativada na célula.
Na situação de repouso, a proteína G tem três subunidades (alfa, beta e gama), com uma molécula de GDP (difosfato de guanosina) ligada à subunidade alfa. Quando o neurotransmissor (acetilcolina) se liga ao receptor e muda a sua conformação alostérica, a subunidade alfa da proteína G libera o seu GDP e o substitui por um GTP retirado do citosol. A incorporação do GTP separa a subunidade alfa do complexo alfa-beta- gama. Assim, a subunidade alfa unida ao GTP “desliza" internamente na membrana até encontrar, nas proximidades, outras proteínas integrais da membrana que realizam diferentes funções (representada em rosa). Estas últimas são chamadas proteínas efetoras – que pode ser um canal iônico. 
A ativação da proteína efetora, uma enzima, pode desencadear uma série de reações bioquímicas, tanto estimuladoras quanto inibitórias.
> Família de Receptores Muscarínicos:
· M1-M3-M5: receptores acoplados à proteína Gαq1. 
Esses receptores ímpares são ativados quando o agonista, Acetilcolina, liga-se a ele. Isso produz uma mudança conformacional na proteína Gq, que vai transformar GDP em GTP na subunidade alfa, levando à dissociação dessa subunidade. A subunidade alfaq interage com a Fosfolipase C (PLC) – enzima acoplada à membrana celular. Essa enzima será responsável por degradar fosfolipideos de membrana, dando origem a dois mediadores (segundo mensageiros) intracelulares: 
1. IP3 (inositol trifosfato) se liga a receptores do retículo endoplasmático e abre o canal de Ca2+, aumentando o nível intracelular deste cátion. 
2. DAG (diacilglicerol), interage com a proteína quinase PKC (aumento da sua atividade), que vai fosforilar alvos dentro da célula, o que depende dos seus subtipos.
· M2-M4: receptores acoplados à proteína Gαi/0. 
A proteína Gi/0 é uma proteína inibitória que inibe a enzima adenilato ciclase. 
A Adenilato Ciclase é uma enzima ancorada à membrana celular responsável por converter ATP em cAMP dentro da célula. O cAMP é um mediador que interage com proteínas quinases, como a PKA.
O agonista, acetilcolina, interage com o receptor muscarínico e provoca uma mudança conformacional na subunidade alfa, que vai converter GTP em GDP. Essa subunidade alfa se dissocia das outras, e interage com a adenilato ciclase, inibindo sua atividade. Assim, não há cAMP e a PKA não é ativada, ou seja, as proteínas celulares não são fosforiladas. 
A subunidade β/γ da proteína Gi/0 (Gβ-γi/0) interage com canais de K+ da membrana, levando sua abertura. Isso aumenta a condutância (saída) de K+ na célula, o que torna o meio intracelular mais negativo, ou seja, provoca uma hiperpolarização da membrana. 
A abertura desses canais é importante nas células excitáveis, como células neuronais, musculares, células de marcapasso, para a manutenção do estado de repouso. 
	Localização dos Receptores Muscarínicos
	M1
	SNC, gânglios antonômicos (SNS)
	M2
	Coração, músculo liso, SNC, autorreceptores colinérgicos*
	M3
	Glândulas exócrinas e músculo liso
	M4
	SNC
	M5
	SNC
* Autorrecepotres colinergicos são aqueles cujos neurônios liberam um neurotrasnsmissor para provocar uma resposta gerada por eles mesmos. O neurônio que liberou acetilcolina utiliza esse neurotrasnmissor para gerar um feedback negativo, ou seja, uma resposta indicando que é necessario reduzir a liberação de acetilcolina.
Essa ACh interage com o receptor acoplado à proteina Gi/0, e ativa as vias inibitorias, diminuindo os niveis de cAMP e atividade de PKA e consequentemtne a fosforilação de canais de cálcio dependentes de voltagem, entrando menos cálcio na célula, o que vai diminuir a liberação de ACh.
Funções do Sistema Nervoso Parassimpático
· Sistema de reserva de energia. Assim, diminui a atividade de funções vitais.
· Prepara o organismo para a sobrevivência futura.
· Reduz a frequência cardíaca
· Reduz a força de contração do músculo cardíaco
· Reduz a pressão arterial
· Reduz a frequência respiratória (brônquio-constrição)
· Reduz o peristaltismo (para fazer a digestão e obter nutrientes/mais energia)
· Aumenta a secreção (pancreática, salivar...)
· Contrai a pupila (miose)
· Aumenta a micção/tônus da musculatura lisa
Acetilcolina – Músculo Liso
· Receptores M3
A acetilcolina interage com os receptores M3, que são acoplados à proteína Gq, mudando a sua conformação. A subunidade αq dessa proteína dissocia-se das outras e interage com a Fosfolipase C, que vai degradar fosfolipideos e dar origem aos mediadores DAG e IP3. 
DAG: ativa a proteína quinase PKC, que vai inibir a atividade da fosfatase da cadeia leve da miosina (MLPC). Essa inibição permite com que a cadeia leve da miosina seja fosforilada e leve ao aumento do tônus muscular.
IP3: ativa a liberação de Ca2+ no meio intracelular pela abertura de canais de cálcio, o que vai levar a formação do complexo Ca2+/calmodulina. Esse complexo ativa a enzima fosforilase MLCK, responsável pela fosforilação da cadeia leve de miosina, o que leva ao aumento do tônus muscular.
· Receptores M2
A acetilcolina interage com os receptores M2, que são acoplados à proteína inibitória Gi/0, mudando sua conformação. A subunidade αi dessa proteína dissocia-se das outras e inibe a atividade da Adenilato ciclase, o que reduz os níveis de cAMP, e, consequentemente, reduz os níveis de PKA, a qual inibiria a MLCK (fosforilase). 
Com a enzima fosforilase ativa, ocorre a fosforilação da cadeia leve de miosina, que vai permitir o aumento do tônus muscular. 
Acetilcolina – Células Secretórias
· Receptores M3
A acetilcolina interage com os receptores M3, que são acoplados à proteína Gq, mudando a sua conformação. A subunidade αq dessa proteína dissocia-se das outras e interage com a Fosfolipase C, que vai degradar fosfolipideos e dar origem aos mediadores DAG e IP3. 
O IP3 (inositol trifosfato) se liga a receptores do retículo endoplasmático e abre o canal de Ca2+, aumentando o nível intracelular de Ca2+. Isso vai aumentar os níveis de secreções, como salivar e ácidos biliares.
> Nos olhos, o aumento de cálcio estimula a contração dos músculos ciliares e circulares da íris, o que abre o canal que permite a drenagem do local. 
> Como os receptores M3 NÃO estão presentes na glândula suprarrenal, e sim os receptores NICOTÍNICOS, não há estimulo de liberação de adrenalina pela ação da acetilcolina liberada nos receptores M3.