Introdução à Farmacologia do SNA

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Letícia Souza – FCMMG 70
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Introducao a farmacologia do SNA
Introdução
Sistema Nervoso Central
Sistema Nervoso Periférico
· Divisão Aferente sensitiva: neurônio ligado à baroceptores/ receptores táteis periferia SNC
· Divisão Eferente motora: SNC periferia
· Sistema Nervoso Somático consciente: inerva os Mm. Esqueléticos, por exemplo.
· Sistema Nervoso Autônomo inconsciente
· Entérico regiões do TGI
· Simpático
· Parassimpático
· Sistema Nervoso Autônomo
Constituído por nervos motores que conduzem impulsos do sistema nervoso central à musculatura lisa de órgãos viscerais, músculos cardíacos e glândulas.
· Realiza o controle de digestão, sistema cardiovascular, excretor e endócrino.
· Os nervos do SNP autônomo possuem dois tipos de neurônios:
· Pré-ganglionares (corpo celular dentro do SNC)
· Pós-ganglionares (corpo celular dentro do gânglio)
Gânglio: liga as estruturas dos neurônios pré e pós-ganglionares. 
Características
· Inerva a maioria dos tecidos.
· Mantém o equilíbrio interno do corpo homeostase.
· Estimula a musculatura lisa (peristaltismo), cardíaca (FC) e glândulas (secreção e produção).
Praticamente, todos os órgãos apresentam inervações simpáticas e parassimpáticas ao mesmo tempo.
Uma das diferenças é sua função: geralmente, são antagonistas. 
· Divisão Anatômica
	Anatomia
	Simpático
	Parassimpático
	Segmento
	Fibras saem do SNC através das regiões torácicas e lombares tóraco-lombar
	Fibras saem do SNC através das regiões cranial e sacral crânio-sacral.
	Neurônio pré-ganglionar
	Menor
	Maior
	Neurônio pós-ganglionar
	Maior
	Menor
· O SNS é considerado um sistema adrenérgico, catabólico e de desgaste (elimina ou diminui a concentração de macromoléculas).
· O SNP é considerado um sistema colinérgico, anabólico e de conservação (aumenta a concentração das moléculas).
A atividade do SNS é proporcionada em momentos de “fuga ou luta”, já o SNP está associado ao descanso e à digestão.
	 
SNS luta ou fuga
Ações opostas
· Olhos midríase (dilatação das pupilas) e relaxamento do músculo ciliar
· Coração aumento da FC e da contratilidade
· Vasos sanguíneos dilatação (musculatura esquelética) e constrição (pele, mucosas e vísceras)
· Pulmões broncodilatação
· Fígado glicogenólise [aumento da glicogênio fosforilase (glicogênio em glicose 1P) e diminuição da glicogênio sintase (glicosil em glicogênio)] e gliconeogênese.
Ações semelhantes ou sinérgicas
· Glândulas salivares aumento
· Órgãos sexuais ejaculação 
Neurônio pré-ganglionar possui como neurotransmissor pré-ganglionar a acetilcolina (Ach) estimula a condução do estimulo nervoso em receptores nicotínicos do neurônio pós-ganglionar.
Neurônio pós-ganglionar possui como neurotransmissor pós-ganglionar a noradrenalina (NA) estimula a condução do estimulo nervoso em receptores adrenérgicos (alfa ou beta) na célula alvo – efetora DIVISÃO ADRENÉRGICA.
Exceção na medula da glândula supra renal, o neurônio pré-sináptico leva o estimulo diretamente à medula da supra-renal, não há a divisão de pré e pós ganglionar. Por isso, esse neurônio secreta diretamente no órgão efetor a acetilcolina, que interage com receptores nicotínicos.
A célula da medula da supra-renal é um neurônio primitivo, chamada de célula cromafim, que ao receber Ach é estimulada a produzir adrenalina, que é diretamente liberada na corrente sanguínea. 
	
SNP repouso e digestao
Ações opostas
· Olhos miose (constrição das pupilas) e contração do músculo ciliar.
· Coração diminuição da FC e da contratilidade
· Pulmões broncoconstrição
· TGI aumento da motilidade, dilatação de esfíncteres, aumento da secreção glandular e aumento da secreção de HCl.
Ações semelhantes ou sinérgicas
· Glândulas salivares aumento
· Órgãos sexuais ereção 
Neurônio pré-ganglionar possui como neurotransmissor pré-ganglionar a acetilcolina (Ach) estimula a condução do estimulo nervoso em receptores nicotínicos do neurônio pós-ganglionar.
Neurônio pós-ganglionar possui como neurotransmissor pós-ganglionar a acetilcolina (Ach) estimula a condução do estímulo nervoso em receptores muscarínicos na célula alvo – efetora DIVISÃO COLINÉRGICA.
Sinapse Colinérgica
Acetilcolina
· União da colina e o grupamento acetil pela enzima acetilcolina transferase.
A colina é captada pelo neurônio pré-ganglionar através de um transportador de sódio transportada para o citoplasma do neurônio pré-ganglionar.
O acetil é proveniente do metabolismo da glicose.
· O receptor é armazenado em vesículas sinápticas até o momento de sua liberação despolarização de membrana 
Ach na fenda sináptica pode ter diversos destinos receptores nicotínicos, muscarínicos ou ser degradados pela acetilcolinesterase (acetil + colina recapturada por transportador de colina para o citoplasma do neurônio pré-ganglionar).
· Receptores Muscarínicos
· Receptores metabotrópicos Ach desenvolve/ativa uma via de sinalização intracelular (proteína G).
	M1
	M2
	M3
	M4
	M5
	Entérico
Neuronal
	Cardíaco
	Glandular
Vascular
	SNC
	SNC
	Excitatório (Gq)
	Inibitório (Gi)
	Excitatório (Gq)
	Inibitório (Gi)
	Excitatório (Gq)
Excitatórios (Gq)
· Ativa a adenilato ciclase Ativa a fosfolipase C fosfatidil inositol trifosfato IP3 + DAG
· Aumento do IP3 e DAG
· Aumento intracelular de Ca2+ (estimulação) 
· Diminui a condutância de K+ (despolarização)
· Ativação da PKC (fosforilação de proteínas)
Excitação do SNC, secreção gástrica, motilidade gastrointestinal, secreção glandular, contração da musculatura lisa visceral, vasodilatação (via NO).
Inibitórios (Gi)
· Inibe a adenilato ciclase
· Diminuição de AMPc
· Inibição de canais de Ca2+ 
· Aumenta a condutância de K+ (hiperpolarização)
Inibição cardíaca, inibição pré-sináptica e inibição neuronal.
Mecanismo de ação dos agonistas Muscarínicos
· M1, M3 e M5 excitatórios promove a liberação da subunidade alfa da proteína Gq estimulacao da fosfolipase C age sobre o PIP2 quebra em IP3 (abertura dos canais de cálcio, aumentando sua concentração intracelular) e em DAG (ativa a fosfolipase C) PKC + Ca2+ fosforilação de enzimas e proteínas que são responsáveis pelo mecanismo de ação dos fármacos.
· M2 e M4 inibitórios promove a liberação da subunidade alfa da proteína Gq inibe a adenilato ciclase redução das concentrações de AMPc não há ativação da PKA não há fosforilação dos grupos de enzimas e proteínas que são substratos da PKA.
Cardiomiócito (M2)
Inervação simpática e parassimpática.
A fibra nervosa chega ao cardiomiócito, há liberação de Ach que agem nos receptores muscarínicos M2 (inibitórios).
· Inibição de adenilato ciclase
· Baixos níveis de AMPc
· Não há ativação da PKA que fosforila canais iônicos de sódio permanecem fechados não há despolarização não há abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem redução da força de contração e na frequência cardíaca. ação parassimpática
· Receptores Nicotínicos
· Receptores canais iônicos proteínas que deixam entrar ou impedem a entrada de íons, promovendo a despolarização ou hiperpolarização celular.
· Proteínas pentaméricas: cinco subunidades
· N1 (ou Nn) gânglio ou sinapse ganglionar, medula supra-renal (alfa-2-beta-3 ou alfa-3-beta-2)
· N2 (ou Nm) músculo esquelético (criança alfa-2-beta-delta-epson e no adulto: alfa-2-beta-delta-gama).
A acetilcolina se liga em duas subunidades alfa para que a Ach possa induzir a abertura do canal iônico, há necessidade de duas moléculas de Ach para cada receptor nicotínico.
Ao se ligar, a Ach promove alteração conformacional na estrutura da proteína do receptor, que promove a abertura do canal e promovendo a passagem de sódio despolarização de membrana.
Ach produzida pelos neurônios pré-ganglionares despolarização liberação da Ach na fenda sináptica interação com receptores muscarínicos e nicotínicos entrada de sódio e saída de potássio (despolarização) estimulo na célula efetora ação no neurônio pós-ganglionar, por exemplo.
Os receptores nicotínicos N2 (Nm) são encontrados na junção neuromuscular quando a Ach é liberadae induz a despolarização muscular, ocorre a contração muscular.
No caso de uma medicação antagonista N2, há bloqueio da contração necessário em algumas cirurgias, para que movimentações e intubações possam ser realizadas.
Sinapse Adrenérgica
· O precursor da síntese de noradrenalina, adrenalina e dopamina é o aminoácido tirosina.
CITOSOL DO NEURONIO 
Tirosina hidroxilação a partir da tirosina hidroxilase neurotransmissor DOPA descarboxilação neurotransmissor DOPAMINA
capturação da dopamina pelas VESÍCULAS SINÁPTICAS 
 neurotransmissor NORADRENALINA (SNS) 
MEDULA DA ADRENAL 
 conversão de noradrenalina para o neurotransmissor ADRENALINA.
Noradrenalina
Tirosina sendo capturada pelo neutrotransmissor noradrenérgico dopa dopamina armazenamento nas vesículas.
· Para ser armazenada nas vesículas, dopamina precisa ser transportada pelo VMAT.
· A noradrenalina também é captada pelo receptor VMAT durante sua recaptação junto ao Na+ após agir, para que seja degradada dentro da célula (diferente da Ach, que é degradada na fenda).
· Ao ser capturada, a noradrenalina pode ser degradada pela enzima MAO, que produz compostos inativos, ou ser novamente armazenada dentro das vesículas sinápticas.
Medicamentos que inibem o VMAT inibem a capacidade do neurônio de produzir noradrenalina, pois sua produção ocorre dentro da fenda sináptica na presença da dopamina. Eles também podem aumentar a concentração de noradrenalina no citoplasma da célula, para que esse neurotransmissor seja degradado pela monoamino oxidase (MAO).
· Os receptores adrenérgicos são divididos em receptores alfa e beta.
Receptores Adrenérgicos
	
	Alfa 1
	Alfa 2
	Beta 1, 2 e 3
	
Agonista
	Norepinefrina
Epinefrina
Fenilefrina
	Norepinefrina
Metil NE
Clonidina
	Isoproterenol
Albuterol (B2)
Dobutamina (B1)
	Proteína G
	Excitatório Gq
	Inibitório Gi
	Excitatório Gs
	
Ações
	
Aumento IP3
Aumento DAG
	Diminuição AMPc
Diminuição Canais de Ca2+
Aumento Condutância de K+ (hiperpolarização) 
Encontrado principalmente em neurônios pós-ganglionares para controlar a liberação de noradrenalina
	
Aumento AMPc
	
Localização
	
Tecido liso vascular, m. liso genitourinário, m. liso intestinal, coração e fígado.
	
Células beta pancreáticas, plaquetas, nervo, m. liso vascular
	B1: coração e células justaglomerulares renais
B2: fígado, m. liso e esquelético
B3: tecido adiposo
Ativação das respostas alfa-1
Ligados à proteína Gq
· Ativação da fosfolipase C
· Liberação de IP3 (Ca2+) e DAG (PKC)
· Fosforilacao de compostos e proteínas importantes para ativação de cascatas.
· Contração vascular principalmente.
Ativação das respostas alfa-2 e beta
Receptores beta: Ligados à proteína Gs
· Ativação da adenilato ciclase
· Produção de AMPc
· Ativação de PKA
· Fosforilação de compostos e proteínas importantes para ativação de compostos biológicos.
Receptores alfa-2: Ligados à proteína Gi
· Inibir a adenilato ciclase
· Inibição do AMPc e da PKA
Exemplo – cardiomiócito (B1)
Possui o receptor colinérgico muscarínico inibitório (M2). No caso dos adrenérgicos, possui um receptor excitatório proteína Gs ativa AC, com altos níveis de AMPc e PKA fosforilação dos canais de sódio e fechamento dos canais de potássio despolarização de membrana que abre os canais de cálcio aumento da força de contração e da FC.
Término da Ação da Noradrenalina
· O término da ação da Ach é quando a acetilcolinesterase quebra esse neurotransmissor.
· A noradrenalina não é destruída na fenda sináptica, e sua captação e degradação ocorre de duas formas:
· Pré-ganglionar: captada por transportadores de membrana chamados de MET levam a noradrenalina para o neurônio de pré-ganglionar degradadas por MAO produção de compostos inativos.
· Pós-ganglionar: captada pelos tecidos periféricos degradadas pela enzima citoplasmática CONT metabolitos inativos.
Metabolização dos neurotransmissores do SNA
· Terminações colinérgicas enzimática acetilcolinesterase e butirilcolinesterase
· Terminacoes adrenérgicas captação pré e pós ganglionar; metabolização enzimática da MAO ou CONT
Distribuição dos Receptores e Efeitos no SNA
	Órgão
	Simpático
	Receptor
	Parassimpático
	Receptor
	Coração
NSA
M. Atrial
NAV
M. Ventricular
	
Aumento FC
Aumenta Força
Aumenta FC
Aumento FC e Força
	
B1
	
Diminui FC
Diminui Força
Dim. Vel de Cond.
Bloqueio AV
	
M2
	Vasos Sanguíneos
Artérias
A. Coronária
Veias
	
Contração
Relaxamento
Relaxamento
	
Alfa-1
Beta-2
Beta-2
	
Relaxamento
	
M3
	Vísceras
Brônquios
TGI
Gl. Salivar
	
Relaxamento
Diminui motilidade
Secreção
	
B2
A2 e B2
A1 e B1
	
Contração
Aumenta motilidade
Secreção ácida
Secreção
	
M3
M3
M1
M3