Farmacologia - Dislipidemias

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Maria Eduarda Zen Biz – ATM 2025.1 
6° fase Medicina 
Farmacologia 
UCXVII 
Dislipidemias
O tratamento das dislipidemias pode agir em: 
 Síntese endógena de colesterol 
 Transporte por meio das apolipoproteínas 
 Diminuição da formação da placa de ateroma 
O colesterol pode ser obtido de 2 formas: 
 Endógena: produzida pelo próprio corpo (fígado); 
muito significativa, +60% de todo o circulante 
 Exógeno: dieta 
Designam-se dislipidemias as alterações metabólicas 
lipídicas decorrentes de distúrbios em qualquer fase do 
metabolismo lipídico, que ocasionem repercussão nas 
concentrações séricas das lipoproteínas. 
Quando a dislipidemia é resultado de ações 
medicamentosas ou consequência de alguma doença 
de base é chamada de secundária. Por exclusão todas 
as outras formas de dislipidemias são 
consideradas primárias. 
OBS.: nem sempre pacientes com exames 
laboratoriais acima do VR têm estilo de 
vida ruim. 
Metabolismo das 
lipoproteínas 
Classes de Lipoproteínas: 
 Quilomícrons: transporte de TG e CL 
do TGI para tecidos (clivagem pela 
lipoproteína lipase) → fígado → 
colesterol para VLDLs 
 VLDLs: transporte de TG e CL aos 
tecidos → TG removidos → LDLs 
o ↑ VLDL: ↑ triglicerídeos 
(hipertrigliceridemia) 
o Se diminuir síntese da APO-B → 
libera menos VLDL → libera 
pelos triglicerídeos 
 LDLs: alta concentração colesterol, 
captado pelos tecidos e fígado por 
meio de receptores de LDL (APO-B) 
 HDLs: adsorvem colesterol dos tecidos (incluindo 
artérias). Fazem transporte reverso do colesterol 
A APO-B é uma apoproteína (proteínas que 
transportam os lipídeos, principalmente CL e TG) a qual 
liga-se a muitos TG e poucos CL, sendo liberada pelo 
fígado na circulação sistêmica como VLDL. O VLDL sofre 
ação das lipases séricas + doa TG pros tecidos + recebe 
CL → forma o IDL (partícula intermediária) → forma o 
LDL (poucos TG, muitos CL). 
Há um sistema de “reciclagem” de lipídeos no fígado, 
por meio de receptores para a APO-B. No órgão, o IDL 
e o LDL são destruídos a fim de formar novas moléculas 
de VLDL. 
 ↑ LDL: ↓ receptores APO-B 
 ↓ LDL: ↑ receptores APO-B (ideal) 
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Valores referenciais do perfil lipídico adultos > 20 anos: 
Lipídeo Com jejum Sem jejum 
Colesterol total <190 <190 
HDL-c >40 >40 
Triglicerídeos <150 <175 
HDL↓ tem risco cardiovascular tão alto quanto LDL↑ 
Idealmente: proporção de 2 LDL : 1 HDL 
HDL-C: 
 Transportado pela APO-A 
 É sintetizada no fígado/luz do vaso sanguíneo 
 Recolhe colesterol dos tecidos, de IDL e de LDL, 
levando para o fígado (TRANSPORTE REVERSO DO 
COLESTEROL) 
 Ácidos graxos (azeite de oliva, oleaginosas, 
amendoim, abacate, ômega 3, ômega 6...) ajudam 
na síntese o HDL-C 
Aterosclerose: doença inflamatória com deposição de 
APO-B rica em colesterol no espaço subendotelial → 
desencadeamento de processo inflamatório. 
1. LDL-C liga-se com espécies oxidantes/radicais livres 
(as quais são quimicamente instáveis) 
2. LDL é oxidada 
3. Ao permear a camada íntima das artérias, o LDL + 
espécie oxidante é reconhecido pelos macrófagos 
(outros lipídeos podem permear também, porém, 
o LDL é o principal) 
4. Macrófagos fagocitam, porém, não têm lipase para 
digerir a gordura – NECROSE 
5. Citocinas são ativadas 
6. A placa é constituída por plaquetas, células de 
músculo liso, células gordurosas 
OBS.: causadores de stress oxidativo – HAS, cigarro, 
dislipidemia (↑LDL ↑disponibilidade pra ser oxidado) 
 Artéria endurecida: não faz mais vasodilatação 
 ↑PA → trombo desprende → tromboembolismo 
Regulação da síntese do colesterol 
A enzima HMG-Coa Redutase é essencial para a 
produção endógena do colesterol. Tem sua atividade 
máxima à noite. 
 Inibição por “feed-back”: o colesterol proveniente 
da dieta inibe a síntese de colesterol no fígado, mas 
não no intestino, por meio da inibição da HMG-CoA 
redutase. 
 Ritmo circadiano: a síntese de colesterol atinge o 
pico 6 horas após ter escurecido e o mínimo 
aproximadamente 6 horas após a re-exposição à 
luz. A atividade é regulada pela enzima HMG-CoA 
redutase. 
 Regulação hormonal: insulina aumenta a atividade 
de HMGCoA redutase enquanto glucagon e cortisol 
inibem a atividade da enzima. 
O fígado, seguido do intestino, são os principais locais 
da síntese do colesterol. Pode também ser produzido 
nos testículos, ovários e córtex adrenal. 
Acetil CoA → 3 HMGCoA → ação da HMGCoA 
Redutase → Mevalonato → Esqualeno → Colesterol 
Colesterol incorpora-se nas lipoproteínas VLDL (ApoB). 
Na circulação, recebem as apoproteínas E e C2 das HDL 
e ao passar pelos capilares cedem TG e tornam-se IDL 
(lipoproteína de densidade intermediária) e depois em 
LDL. Em indivíduos normais, aproximadamente metade 
das IDL retornam ao fígado e os remanescentes IDL são 
convertidos em LDL. 
 Se inibir a enzima HMGCoA Redutase: ↓ produção 
endógena de colesterol 
 Algumas pessoas superexpressam essa enzima, 
causando ↑ produção endógena de colesterol 
o Polimorfismo genético 
o Quadro comum: paciente jovem, hígido, com 
boa alimentação e atividade física regular, 
apresenta hipercolesterolemia 
Tratamento não medicamentoso das 
dislipidemias 
A terapia nutricional deve sempre ser adotada. O 
TRATAMENTO É MULTIPROFISSIONAL! O alcance das 
metas de tratamento é variável e depende: 
 Da adesão à dieta 
 Das correções no estilo de vida: perda de peso, 
atividade física e cessação do tabagismo 
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 Influência genética da dislipidemia em questão. 
Preferir: grãos integrais, vegetais crus e cozidos, soja, 
frutas frescas ou congeladas, adoçantes não calóricos, 
peixe magro, frango sem a pele, leite e derivados 
desnatados, clara de ovos, molhos sem gordura, 
alimentos grelhados e cozidos no vapor. 
 Ao aumentar vegetais, legumes e frutas: ação 
antioxidante + fibras solúveis 
o Fibras solúveis: gomas, pectinas (laranja, 
aveia, maçã) importantes para a redução dos 
níveis de CL no sangue 
o As fibras solúveis atuam como adsorventes, 
diminuindo o colesterol EXÓGENO 
A redução da ingesta de álcool também exerce impacto 
importante nos TG. O álcool, ao ser metabolizado no 
fígado, forma acetato e é utilizado pelas enzimas do 
órgão pra produzir TG e colesterol. 
Outras medidas relevantes: redução do peso, redução 
de ingesta de gorduras trans e saturados, ingesta de 
fitoesteróis, proteínas da soja e aumento da atividade 
física. 
Inibidores de HMG-CoA Redutase 
(Estatinas) 
Local de ação: fígado – inibição da HMG-CoA redutase. 
Inibem competitivamente a enzima 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA) redutase que limita a 
velocidade de biossíntese de colesterol, pois impedem 
a conversão de HMG-CoA em ácido mevalônico. 
Com a diminuição intracelular de colesterol, há 
estímulo para formação de LDL-receptores na 
membrana das células (principalmente nos 
hepatócitos) e maior captação das partículas de LDL, 
diminuindo sua concentração plasmática. Há também 
diminuição da síntese hepática das VLDL. 
A expressão dos LDLR nos hepatócitos é a principal 
responsável pelas concentrações de colesterol no 
sangue e depende da atividade da enzima 
Hidroximetilglutaril Coenzima A (HMGCoA) redutase, 
enzima-chave para a síntese intracelular do colesterol 
hepático. 
A inibição da HMG-CoA redutase e, portanto, da 
síntese intracelular do colesterol é um importante 
alvo terapêutico no tratamento da 
hipercolesterolemia. Com a queda do conteúdo 
intracelular do colesterol, ocorrem o aumento da 
expressão de LDLR nos hepatócitos e a maior captura 
de LDL, IDL e VLDL circulantes por estas células 
Em razão do ritmo circadiano da HMG-CoA redutase, 
determinando maior síntese de colesterol no período 
noturno (pico máximo: 24h - 2h), as estatinas devem 
ser administradas preferencialmente à noite. 
 Ou seja: estatinas bloqueiam a HMG-CoA redutase 
→ aumentam a expressão dos receptores para a 
APO-B no fígado → há maiorcaptação de LDL → 
menor síntese endógena de colesterol 
 Tem sua atividade máxima à noite, por isso a 
maioria dos pacientes em uso de estatinas devem 
tomar o fármaco antes de dormir (o pico máximo 
da ação do medicamento tem que coincidir com a 
atividade máxima da enzima, que é o alvo 
terapêutico) 
o As estatinas com meia-vida de 4hs ou menos 
devem ser tomadas a partir das 20 h, podendo 
ser com alimentos (exceto – pravastatina). 
o Exceção: rosuvastatina e atorvastatina podem 
ser tomadas durante o dia. 
Parâmetros Farmacocinéticos das Estatinas: 
 Absorção intestinal das estatinas varia entre 30 e 
85%. 
 Sinvastatina e lovastatina são pró-fármacos. 
Precisam de bioativação para ter seu efeito 
 Alta fixação à proteína plasmática: 95% 
 Pico plasmático: 1- 4 h 
 Meia-vida: 1-4 h (exceto atorvastina e 
rosuvastatina: 20 h) 
 Excreção: 70% via biliar 
Uso clínico: dislipidemia associada à riscos ou doenças 
como: coronariopatia, AVC, insuficiência vascular 
periférica, DM2, idade (acima 45), hipertensos e 
fumantes, síndrome metabólica 
 Pouco efeito em pacientes com ↓ HDL 
 Se Hipercolesterolemia mista: nos primeiros 2 
meses deve-se administrar fármaco para ↓ 
colesterol e só então introduzir medicamento para 
↓ TG (fibratos) 
o As estatinas auxiliam um pouco na ↓ TG 
o A redução do LDL-C (LDL circulante) varia 
muito entre as estatinas, sendo essa diferença 
fundamentalmente relacionada com a dose 
inicial. 
o Melhores: atorvastatina, rosuvastatina 
 Sinvastatina (SUS): geralmente 10-20mg 
o Em uso de estatina + exames laboratoriais 
normais → não deve ser feita a retirada, uma 
vez que se realizada, aumentará o colesterol 
novamente (fator endógeno ↑) 
 Atorvastatina e Rosuvastatina (Ambulatorial, $): 
5-10-20mg 
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Com base nas evidências, o uso de estatina está 
indicado em terapias de prevenção primária e 
secundária como primeira opção. A redução do LDL-c 
varia entre as estatinas, e esta diferença está 
fundamentalmente relacionada à dose inicial. 
Há diferenças na potência das estatinas quanto à sua 
capacidade de levar à redução do LDL-c, mas todas são 
capazes, em estudos clínicos randomizados, de reduzir 
eventos e mortes cardiovasculares. Assim, as diretrizes 
brasileiras recomendam que seja empregada a 
estatina que estiver disponível no serviço, 
procurando-se atingir as metas terapêuticas 
recomendadas, com o ajuste de doses e a eventual 
associação de fármacos. 
Os efeitos adversos não são frequentes, mas um dos 
mais sérios está relacionado à ação hepatotóxica e 
miopatias, com evolução a rabdomiólises e 
insuficiência renal. 
 Hepatotoxicidade: os fibratos (tto TG) interferem 
na metabolização das estatinas e podem 
desencadear hepatotoxicidade 
 Miopatia: relacionada Às concentrações 
plasmáticas de estatinas. Fatores que diminuem 
catabolismo de estatinas e podem precipitar 
miopatias: 
o Idade principalmente se associada DM 
o Disfunção hepática ou renal 
o Períodos peri-operatórios 
o Hipotireoidismo 
o Fármacos 
As estatinas devem ser usadas com cautela e em dose 
reduzida em pacientes com doença hepática 
parenquimatosa, asiáticos e idosos. 
 A presença de doença hepática grave pode impedir 
o seu uso. Em geral, a atividade da 
aminotransferase deve ser medida em condições 
basais em 1 a 2 meses e, em seguida, a cada 6 a 12 
meses (quando estável). 
 A monitoração das enzimas hepáticas deve ser 
mais frequente se o paciente estiver em uso de 
outros fármacos que apresentam interações 
potenciais com as estatinas. 
Os níveis plasmáticos de glicose em jejum tendem a 
aumentar em 5 a 7 mg/dL com o tratamento com 
estatinas. 
Os pacientes podem exibir elevações pronunciadas na 
atividade da CK, com frequência acompanhadas de 
desconforto generalizado ou fraqueza nos músculos 
esqueléticos (lesões musculares). Pode ocorrer 
mioglobinúria, levando à lesão renal. 
 Sempre acompanhar o paciente quanto às queixas 
musculares 
 ALT, CPK (mas essas dores podem ser também 
devido ao uso de IBP pela deficiência de magnésio) 
Interações medicamentosas: 
 Diminuem catabolismo das estatinas e aumentam 
risco de miopatias: 
o Fibratos: genfibrozila 
o Ciclosporina 
o Digoxina 
o Varfarina 
o Antibióticos macrolídeos (exceto 
azitromicina) 
o Antifúngicos azólicos: cetoconazol, fluconazol 
o Niacina 
o Inibidores de proteases tratamento do HIV: 
ex. saquinavir 
o Amiodarona 
o Nefazodona, fluoxetina, sertralina, 
fluvoxamina 
 Inibidores e indutores da via do citocromo P450 
o CYP3A4: atorvastatina, iovastatina, 
sinvastatina 
o CYP2C9: fluvastatina, rosuvastatina 
Importante: ATC, fluoxetina, sertralina, corticosteroides 
Resinas de Ligação de Ácidos Biliares 
Colestiramina: colesterol é normalmente solubilizado 
ao se ligar aos sais biliares (emulsificação), porém a 
Colestiramina inativa os sais biliares, os quais não são 
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absorvidos → colesterol da dieta não interage com 
receptor → excretados na fezes (ESTEATORREIA). Sem 
sais na vesícula biliar → fígado capta o colesterol para 
fazer mais ácidos biliares → não são absorvidos 
novamente → excreção 
 Questran Light® - envelopes com 4 g 
 Agente de adsorção de sais biliares e outras 
moléculas no intestino 
 Resinas de troca aniônica → administradas VO 
sequestram os ácidos biliares no intestino, 
impedem sua reabsorção e recirculação 
enterohepática 
 Diminuem a absorção de colesterol exógeno, 
aumentam o metabolismo do colesterol endógeno 
em ácidos biliares no fígado (aumentam a remoção 
o LDL-colesterol plasmático) 
 Administrar antes ou junto às refeições; porém, se 
o paciente fez colecistectomia, o medicamento 
não tem muito impacto. 
 Age localmente 
Efeitos Adversos: pouco absorvido, paladar 
desagradável, sintomas GI (náuseas, distensão 
abdominal, constipação/diarreia) 
Interações: interferem na absorção de vitaminas 
lipossolúveis (K, A, D, E) e de alguns fármacos 
(clorotiazida, tiroxina, digoxina, varfarina, tiazídicos, 
vastatinas e fibratos). Devem ser administrados com 
intervalos de 1 hora antes ou 4 horas depois do uso da 
colestiramina 
Usos: tratamento da hipercolesterolemia primária ou 
secundária, risco coronariopatia. 
Ezetimiba 
Mecanismo de Ação: atua na borda em escova da 
superfície apical dos enterócitos inibindo a absorção de 
colesterol por meio da inibição NPC1-L1 – 
transportador de colesterol no intestino. 
 Colesterol, ácidos graxos (TG) da dieta → intestino 
→ transportador de colesterol nas bordas em 
escova → circulação sanguínea 
 COLESTEROL EXÓGENO 
Farmacocinética: Dose única de 10 mg ao dia. Pode ser 
administrada a qualquer hora do dia, com ou sem 
alimentação, não interferindo na absorção de gorduras 
e vitaminas lipossolúveis. Inibe o transportador nas 
bordas em escova dos enterócitos (NPC1-L1) 
Efeitos Adversos: fadiga, dor abdominal diarreia, raros: 
faringite, sinusite. 
Usos: monoterapia complementar a dieta e associado 
com estatinas (vastatinas – Ex: Vytorin ®: ezetimiba + 
sinvastatina) 
Novos Alvos terapêuticos 
Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina Tipo 9 
(PCSK9) é uma protease expressa no fígado, intestino 
e rins, capaz de promover a reciclagem do LDLR 
resultando em menor número de receptores e 
aumento dos níveis plasmáticos de LDL. A inibição da 
PCSK9, tem sido empregada na terapêutica da 
hipercolesterolemia, bloqueia a degradação do LDLR, 
com maior capacidade de clearance da LDL circulante. 
Esses anticorpos monoclonais ligam-se seletivamente à 
PCSK9 e evita que a PCSK9 circulante se ligue ao 
receptor da lipoproteína de baixa densidade (LDLR) na 
superfície das células do fígado, impedindo assim a 
degradação do LDLR mediada pela PCSK9. O aumento 
das concentrações do LDLR no fígado resulta em 
reduções no LDL-colesterol (LDL-C sérico). 
 Ou seja: anticorpos monoclonais impedem a 
degeneração do receptor APO-B por meio da 
inibição daPCSK9 → mais receptores → maior 
retirada de colesterol da corrente sanguínea 
O uso dos inibidores da PCSK9 em geral é seguro e 
bem tolerado. É descrita a ocorrência de nasofaringite, 
náuseas, fadiga e aumento da incidência de reações no 
local da injeção (vermelhidão, prurido, edema ou 
sensibilidade/dor). 
 OBS: redução vitamina E e relatos de alterações 
cognitivas 
Fibratos 
 Usados para hipertrigliceridemia 
 Bezafibrato (Cedur), Ciprofibrato (Lipless), 
Genfibrozila (Lopid), Fenofibrato (Lipidil), 
Clofibrato (Claripex AL) 
o Bezafibrato e Ciprofibrato: RENAME alto custo 
o Todos tem mesmo perfil de eficácia e de 
segurança 
Os fibratos ligam-se a proteínas PPARα, e reduzem os 
triglicerídeos pela estimulação mediada pelo PPARα da 
oxidação dos ácidos graxos, por aumento da síntese 
de LPL (aumenta a depuração das lipoproteínas ricas 
em triglicerídeos) e expressão reduzida da apoC-III 
(aumenta a depuração das VLDL). 
Os aumentos dos níveis de HDL-C mediados pelo 
fibrato são devidos à estimulação da expressão da 
apoA-I e da apoA-II pelo PPARα, com aumento dos 
níveis de HDL. 
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 Ou seja: fibratos ligam-se às PPARs alfa e gama → 
ativam a transcrição gênica da APO-B → inibem a 
APO-B → reduzem síntese hepática de VRDL → 
reduzem os TG 
 Se concentram mais no fígado 
A maioria dos fibratos exerce efeitos antitrombóticos 
potenciais, incluindo inibição da coagulação e aumento 
da fibrinólise 
Respostas esperadas dos fibratos: 
 Menor fluxo de ácidos graxos livres para o fígado; 
 Menor síntese hepática de VLDL; 
 Aumento da excreção biliar de colesterol 
hepático. Podem causam impactação/obstrução 
Como resultado final da produção diminuída e 
depuração aumentada, obtém-se redução variável das 
concentrações de triglicerídeos (VLDL) circulantes. 
Efeitos Adversos: dor e/ou fraqueza muscular, 
distúrbios gastrintestinais (náuseas, diarreia, cálculo 
biliar), cefaleia, exantemas, urticária, queda de cabelo, 
anemia, impotência, raramente aumento de 
transaminases, diminuição da libido e alteração do 
sono 
Farmacocinética: 
 Os fibratos sofrem absorção rápida e eficiente 
(>90%) quando tomados com uma refeição. 
o Tomar pela manhã e à noite 
 As concentrações plasmáticas máximas são 
alcançadas em 1 a 4 horas. Mais de 95% desses 
fármacos no plasma estão ligados à proteína, 
quase exclusivamente à albumina. 
 As meias-vidas dos fibratos variam de 1,1 hora 
(genfibrozila) a 20 horas (fenofibrato). 
 Os fármacos distribuem-se largamente por todo o 
corpo e as concentrações no fígado, nos rins e no 
intestino ultrapassam os níveis plasmáticos. 
 Os fibratos são excretados predominantemente 
como conjugados glicuronídeos (60-90%) na urina, 
com quantidades menores aparecendo nas fezes. 
A excreção desses fármacos encontra-se 
comprometida na insuficiência renal. 
Usos: pacientes com elevação significativa dos TG, com 
dislipidemia mista. Pacientes com dislipidemia grave 
resistente ao tratamento. Tratamento de pacientes 
que apresentam os fenótipos IIb, III, IV e V, após 
confirmada a falha do tratamento dietético. 
Ácido nicotínico – acipimox – derivado 
da niacina (Olbetam) 
 Vitamina, uso controverso 
Mecanismo de Ação: Inibe a atividade das lipases 
hormônio-sensíveis, diminuindo a liberação de ácidos 
graxos livres para o fígado e a síntese de VLDL; estimula 
a síntese e secreção de HDL e de apo A1 → aumento 
dos valores de HDL-colesterol. 
Farmacocinética: via oral e eliminação via urinária 
Efeitos Adversos: A tolerância é baixa: rubor facial, 
prurido, dores abdominais, aumento das enzimas 
hepáticas, da glicemia e da uricemia. 
Usos: hipertrigliceridemia endógena, nas 
hiperlipidemias mistas e também na 
hipercolesterolemia isolada, como alternativa as 
vastatinas e fibratos 
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Ácidos graxos - ômega 3 
São ácidos graxos poli-insaturados derivados do óleo 
de peixes e de certas plantas e nozes. O óleo de peixe 
contém tanto o ácido docosa-hexaenoico (DHA) 
quanto o ácido eicosapentaenoico (EPA), mas os óleos 
de origem vegetal contêm predominantemente o ácido 
alfa-linolênico (ALA). 
Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem os TGs e 
aumentam discretamente o HDL-C, podendo, 
entretanto, aumentar o LDL-C. 
Em um estudo inicial, a suplementação com ω-3 foi 
relacionada com benefício clínico, mas recentes 
metanálises não confirmam o benefício dessa terapia 
na redução de eventos CVs, coronarianos, 
cerebrovasculares, arritmias ou mortalidade global. 
Assim, sua indicação na terapia de prevenção de 
doenças cardiovasculares não está recomendada 
(recomendação III, evidência A) 
Boa parte dos ômega 3 não estão registrados como 
medicamentos, mas sim suplementos