Farmacologia das Dislipidemias

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➢ Farmacologia das Dislipidemias 
 
1. Colesterol 
- essencial na estrutura das células 
- precursor de vários tipos de hormônios, como os esteroides 
- síntese de ácidos biliares, que são uteis para a emulsificação de gorduras 
- reparo de membranas celulares 
- precursor da síntese de vitamina D 
- há ainda muito debate acerca dos níveis tolerados de colesterol, em especial o LDL 
- cerca de 30% dos lipídios são adquiridos pela dieta e cerca de 70% são sintetizados pelo fígado 
- antes de pensar em um esquema terapêutico, deve-se levar em conta o risco cardiovascular do paciente e no tipo de dislipidemia que ele apresenta, o que 
irá direcionar para a escolha do fármaco – quando o paciente apresenta alto risco cardiovascular, deve-se associar a terapia não farmacológica com a 
farmacológica 
- os lipídeos exógenos são transportados pelos quilomícrons presentes no intestino para os capilares, onde também estarão o VLDL 
- o quilomícron e o VLDL sofrerão ação da lipoproteína lipase e gerarão remanescentes dos quilomícrons e os remanescentes do VLDL (também chamados de 
IDL, considerada uma partícula intermediária) 
- a partir do IDL ocorre formação do LDL e uma parte desse LDL vai para o fígado e outra parte vai para os tecidos extra-hepáticos 
- o HDL é produzido nos tecidos extra-hepáticos e é direcionado ao fígado 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Medicamentos com Ação Predominante nas Colesterolemias 
 
→ Estatinas 
- classe de fármacos mais indicada e mais utilizada, em especial nas hipercolesterolemias isoladas – por exemplo, LDL elevado 
- quando as estatinas não promovem sucesso terapêutico em monoterapia, pode-se associar com outros fármacos como Ezetimiba, Colestiramina, Fibratos e 
Ácido Nicotínico 
- atuam nos lipídios sintetizados pelo fígado (70%) 
 
• MECANISMOS DE AÇÃO HEPÁTICA: ① inibição da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) – a HMG-CoA redutase é uma enzima 
que participa na síntese do colesterol pelo fígado ② ao reduzir a síntese do colesterol, há uma interferência positiva na captação de lipídios pelos hepatócitos 
ao aumentar a expressão de seus receptores de LDL e, por conseguinte, aumentar a remoção do LDL circulante – no fígado, o colesterol é reprocessado para 
formar os sais biliares, logo, se está reduzindo a SÍNTESE de colesterol pelo fígado, necessita de aumentar a captação do LDL circulante 
 
• MECANISMOS DE AÇÃO COMPLEMENTAR: ① há uma interferência negativa na circulação de VLDL, uma vez que, sem o colesterol produzido, há uma 
redução do VLDL, o que reduz os níveis de triglicerídeos circulantes ② aumento modesto dos níveis de HDL é usualmente visto, devido ao aumento da 
síntese de Apo A1 ③ redução do mevalonato e isoprenil ao inibir a HMG-CoA redutase; esses dois componentes são responsáveis por uma maior resposta 
inflamatória, principalmente na aterosclerose 
 
 
 
 
 
 
Obs: Efeitos não lipídicos que podem contribuir para a saúde de indivíduos com doença cardiovascular e outras doenças de origem vascular: 
1) melhora na função endotelial vascular por aumento do óxido nítrico (NO) e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF – vascular endothelial growth 
factor), e diminuição da endotelina – endotelina causa vasoconstrição, aumentando a pressão arterial 
2) estabilização das placas ateroscleróticas por diminuição da proliferação do músculo liso e aumento da síntese de colágeno, o que impede o descolamento 
da placa 
3) alteração da hemostasia por diminuição do fibrinogênio plasmático, aumento da fibrinólise e redução da agregação plaquetária – auxilia na diminuição da 
formação de TROMBOS 
4) ação anti-inflamatória por redução do infiltrado celular inflamatório nas placas ateroscleróticas, redução da PCR plasmática e redução da expressão de 
moléculas de adesão e citocinas – auxilio na diminuição da resposta inflamatória, principalmente de macrófagos em moléculas de lipídios oxidados, que dão 
origem às células espumosas 
5) atividade antioxidante por diminuição da formação de superóxido – os lipídios oxidados são reconhecidos pelos receptores do tipo toll (TLR) presentes nos 
fagócitos, em especial nos macrófagos 
6) se faz útil para idosos, em especial para aqueles com osteoporose, pois diminuem a atividade de reabsorção óssea, ou seja, a atividade dos osteoclastos 
• EXEMPLOS: Fluvastatina, Pravastatina, Sinvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina, Pitavastatina 
- percebe-se que a Sinvastatina, a Atorvastatina e a Rosuvastatina possuem potências de efeito semelhantes, porém a Sinvastatina é mais barata e é 
disponibilizada pelo SUS 
- os fármacos possuem efeito dose dependente, ou seja, quanto maior a dose aplicada, maior será a redução média de LDL 
 
• PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAÇÕES: 
① transtornos gastrointestinais (náuseas, vômitos, dor abdominal, flatulência e diarreia) 
② efeitos no SNC – tontura, visão borrada e cefaleia 
③ distúrbios transitórios dos exames da função hepática e raramente causam hepatite medicamentosa – deve-se fazer a dosagem das enzimas hepáticas 
no início do tratamento, e durante, somente se houver sinais ou sintomas de hepatotoxicidade 
④ mialgia (1-10%), miosite (0,1-1%) e raramente rabdomiólise – se ocorrer rabdomiólise, pode acarretar falência renal, uma vez que a liberação de 
mioglobina ocasionada pela destruição de fibras musculares é extremamente tóxica para os rins; pode ocorrer aumento da concentração sérica de CK, 
sugerindo lesão muscular, mas sem sintomas musculares 
obs: a dosagem de CK deve ser realizada no início do tratamento e durante o tratamento se ocorrerem sintomas musculares, na introdução de fármacos que 
interagem com estatinas, como os fibratos e o ácido nicotínico, ou quando se eleva a dose da estatina 
⑤ GESTANTES NÃO PODEM USAR ESTATINAS – deve-se dar preferência para aquelas medicações que não são absorvidas, como as Resinas 
• FARMACOCINÉTICA: 
1) Sinvastatina 
- é um pró-fármaco – é um composto inativo que necessita de passar pelo fígado para se tornar ativo – com tempo de meia-vida curto, de 1 a 2 horas; 
necessita de ser tomada a noite pois é o momento em que há uma maior produção de colesterol, logo, faz-se necessário o pico de ação da Sinvastatina ser 
compatível com o momento da produção de colesterol 
2) Atorvastatina 
- passa pelo metabolismo hepático e parte dela forma metabólitos ATIVOS, o que faz seu tempo de meia-vida ser bastante longo, maior que 30 horas – não há 
necessidade de fazer o uso somente a noite 
3) Rosuvastatina 
- indicada para pacientes com doença renal crônica, pois sofre excreção biliar e possui tempo de meia-vida em torno de 20 horas 
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: 
- ambas Rosuvastatina e Sinvastatina interagem com ① Amlodipina, Eritromicina, Claritromicina. Fluconazol, Fibratos, Ciclosporinas, antivirais, Niacinas – 
potencializam o risco de miosite, que pode evoluir para rabdomiólise, acarretando falência renal ② suco de toranja – inibe o CYP450, logo, promove uma 
inibição metabólica 
 
 
 
 
 
 
→ Ezetimiba 
- pode ser utilizada em associação com as estatinas – potencializa 3x a dose da estatina – e é a 1ª escolha para pacientes que não toleram as estatinas 
- atua nos lipídios adquiridos pela DIETA (30%) 
 
• MECANISMO DE AÇÃO INTESTINAL: diminuição da absorção do colesterol no intestino delgado, em especial na borda em escova, ao INIBIR os receptores 
NPC1L1 especializados em captar o colesterol; ao inibir a absorção de colesterol, diminui a chegada do colesterol no fígado, reduz os estoques hepáticos e 
aumenta o clearence de colesterol; além disso, há um aumento da síntese de receptores hepáticos de LDL, consequentemente reduz os níveis de LDL 
plasmáticos 
- não afeta a absorção de triglicerídeos e de vitaminas lipossolúveis, reduz o colesterol total e o LDL; há estudos que analisam o uso de Ezetimiba no auxílio do 
tratamento de esteatose hepática não alcoólica – doença que pode sedesenvolver como consequência da Síndrome Metabólica – e concluiu-se que houve 
uma diminuição nos parâmetros que normalmente ficam elevados na esteatose hepática, todavia a própria doença não diminuiu, logo não diminuiu no 
acúmulo de lipídios 
• PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAÇÕES: 
- são raros os PRM, mas, no geral, acontecem no intestino; recomenda-se não utilizar em pacientes com doença hepática aguda; 
- pode ocorrer aumento da ALT e AST, sobretudo associada com as estatinas – se a elevação das transaminases hepática for 3x mais que o normal e for 
persistente, deve-se suspender o uso da medicação 
• FARMACOCINÉTICA 
- a Ezetimiba sofre metabolismo de 1ª passagem, o que reduz sua biodisponibilidade 
- tempo de meia vida em torno de 22 horas 
- é utilizada em dose única por dia de 10 mg e os alimentos não interferem na farmacocinética, em especial na absorção 
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
- pode ocorrer interações com as Estatinas, com os Fibratos – podem potencializar a ocorrência de hepatotoxicidade – e com a Varfarina – a Varfarina pode ter 
seus efeitos potencializados, aumentando o risco de hemorragia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Resinas de Ligação aos Ácidos Biliares (Colestiramina) 
- as resinas de ligação aos ácidos biliares são polímeros insolúveis e não reabsorvíveis que se ligam aos ácidos biliares no intestino e impedem a circulação 
enterro-hepática dos ácidos biliares 
- fisiologicamente, os sais biliares sofrem reabsorção no íleo terminal e retornam ao fígado pela circulação portal 
 
• MECANISMO DE AÇÃO: na presença das resinas, estas se ligam aos ácidos biliares e promove o aumento da excreção destes nas fezes, ao invés de retornar 
pela circulação portal; com isso, há uma maior necessidade de fabricação de sais biliares, que advêm do colesterol 
Obs: a quantidade de ácidos biliares no fígado é regulada pela ligação com o receptor farnesoide X (FXR), um regulador genético da síntese de sais biliares, e a 
depleção dos ácidos biliares intra-hepáticos libera FXR, estimulando a conversão de colesterol para ácidos biliares; por conseguinte, há uma redução do 
colesterol intra-hepático, promovendo regulação compensatório dos receptores hepáticos de LDL para repor o colesterol hepático com aquele que está na 
circulação 
• MECANISMOS COMPLEMENTARES: ① pode haver aumento dos níveis triglicerídeos endógenos pois, ao estimular a síntese do colesterol, pode aumentar o 
VLDL que sai do fígado ② redução do colesterol total e do LDL 
• PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAÇÕES: 
① são fármacos dispensados na forma de pó contidos em sachê – exceto o Colesevelam, que é na forma de comprimidos – e geralmente são misturados às 
refeições ou aos sucos para facilitar a administração, todavia o gosto e a textura limitam a aceitabilidade pelos pacientes e, por isso, as resinas não são 
amplamente utilizadas ② pode acarretar constipação ou diarreia 
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
- podem interferir na absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) e de fármacos ácidos, como a Varfarina, a Digoxina, o Micofenolato de Mofetila e a 
Levotiroxina – por esse motivo as resinas devem ser administradas 1h antes ou 4h após a utilização dos fármacos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (Evolocumabe e Alirocumabe) 
- a enzima pró-proteína convertase sublisina/kexina tipo 9 promove a DEGRADAÇÃO dos receptores de LDL 
 
• MECANISMO DE AÇÃO: anticorpos monoclonais inibem a enzima pró-proteína convertase sublisina/kexina tipo 9 (os anticorpos se ligam à enzima, 
impedindo-a de destruir o receptor), PROLONGANDO a expressão da expressão dos receptores de LDL nos hepatócitos, o que aumenta a captação de LDL 
circulante, reduzindo o colesterol no sangue 
- PRM: nasofaringite, artralgia, dor lombar, dor no local da injeção, erupção cutânea 
• FARMACOCINÉTICA 
- os fármacos são administrados por via subcutânea, uma dose a cada 2 semanas 
- o metabolismo é por proteólise – não passa pelo metabolismo hepático – com tempo de meia-vida muito longo, entre 11 e 20 dias 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. Medicamentos com Ação Predominante nas Trigliceridemias 
 
→ Fibratos 
- fármaco de primeira escolha no tratamento da hipertrigliceridemia isolada 
- EXEMPLOS: Fenofibrato, Ciprofibrato, Genfibrozila 
• MECANISMO DE AÇÃO HEPÁTICA: ① aumento da captação hepática de ácidos graxos livres, devido à indução da proteína transportadora de ácidos graxos 
na membrana celular; por conseguinte, há um aumento da acil-coA, que esterifica os ácidos graxos e forma menos triglicerídeos ② aumento da lipase 
proteica que remove triglicerídeos do plasma ③ formação de moléculas de LDL maiores e mais leves, com maior afinidade com seus receptores, o que 
otimiza a captação do LDL ④ aumento do HDL plasmático devido ao aumento da produção de Apo A1 e da atividade da ABCA1, envolvidas na produção do 
núcleo proteico do HDL 
Obs: todos os mecanismos supracitados são modulados pela ATIVAÇÃO do PPAR-α, que são expressos em diversos tecidos, como fígado, coração e rins 
 
 
• PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAÇÕES 
① transtornos gastrointestinais, erupção cutânea e prurido, tontura, cefaleia ② teoricamente aumenta o risco de colelitíase, mas este não tem sido um 
problema com o uso clínico desses fármacos ③ mialgia e miosite são incomuns, a menos que se tenha disfunção renal ou que o fibrato seja utilizado em 
combinação com uma estatina 
• FARMACOCINÉTICA 
- o Fenofibrato é um pró-fármaco, cujo tempo de meia-vida é em torno de 20 horas 
- o Ciprofibrato sofre metabolismo hepático, cujo tempo de meia-vida é em torno de 2 dias 
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
- interação Fibratos x Estatinas – a dosagem de CK deve ser realizada no início do tratamento e durante o tratamento, se ocorrerem sintomas musculares, na 
introdução de fármacos que interagem com estatinas, como os fibratos e o ácido nicotínico, ou quando se eleva a dose da estatina 
- os Fibratos podem interagir com a Varfarina 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
→ Ácido Nicotínico e Derivados 
- são substâncias pertencentes à classe da vitamina B 
 
• MECANISMO DE AÇÃO: ① inibição da enzima diacilglicerol aciltransferase-2 hepática, cuja função é participar da SÍNTESE de triglicerídeos ② aumento da 
degradação de Apo B hepática e redução da secreção hepática de VLDL e LDL ③ redução da lipase tecidual, o que diminui a liberação de ácidos graxos livres 
para a corrente sanguínea – a VLDL necessita de encontrar a lipase tecidual para que os ácidos graxos nela contidos possam ser liberados, será formado o 
remanescente do VLDL (IDL), que se transformará em LDL 
Obs: há uma redução dos níveis de triglicerídeos circulantes em até 35% e os de colesterol LDL em até 15%; o HDL sofre aumento de até 25% como resultado 
da diminuição da sua captação hepática 
• PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAÇÕES: 
- rubor na pele – na pele, há receptores para niacina, que são ativados durante o uso desses fármacos; recomenda-se uso de aspirina se o rubor for persistente 
- hepatotoxicidade em doses altas, fármaco mal tolerado – para tentar sanar esse problema, pode fazer aumento gradual da dose – dor abdominal e piora em 
casos de gota 
• INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
- interage com vários exemplares de estatinas 
→ Ácidos Graxos Poli-insaturados (Ômega 3) 
 
 
• MECANISMOS DE AÇÃO: 
① ativação da PPAR-α, com redução dos triglicerídeos plasmáticos; há uma redução do VLDL, logo há uma diminuição da distribuição periférica ② redução 
do fibrinogênio plasmático, diminuindo a trombogênese ③ substituição do ácido araquidônico nos fosfolipídios da membrana, resultando no aumento da 
produção de tromboxano prostanoide A3 nas plaquetas – este tem menor habilidade de induzir agregação plaquetária, comparado com o tromboxano A2 
formado pelo ácido araquidônico ④ estabilização da membranado músculo cardíaco, o que reduz a susceptibilidade a arritmias ventriculares e morte súbita 
• PROBLEMAS RELACIONADOS A MEDICAÇÕES 
- aumento do tempo de sangramento e desconfortos no TGI, principalmente eructação 
 
 
- o Ômega 3 possui propriedades anti-inflamatórias; as prostaglandinas estão relacionadas ao processo inflamatório, e existe prostaglandinas de série par – 
tendem a ser mais inflamatórias – e de série ímpar – tendem a ser mais anti-inflamatórias; o Ômega 3 influencia na produção de prostaglandinas de série 
ímpar (o Ômega 6 influencia na produção de prostaglandinas de série par) 
- uma diferença estrutural entre o DHA e o EPA influencia em suas ações: o DHA é capaz de inibir 3 enzimas pró-inflamatórias, enquanto o EPA inibe 2 
- o DHA possui maior capacidade de acessar o SNC, logo, em uma doença neurodegenerativa, o DHA se faz mais útil 
- o DHA inibe a enzima D6D, que está relacionada pelos processos de alongamento e desidrogenação que os ácidos graxos passam até formar o produto final; 
a D6D age no ácido linolênico, formando o DGLA, que é um precursor tanto para ácido araquidônico quanto para prostaglandinas protetoras 
- O DHA pode ser convertido em EPA, e o EPA pode ser convertido em DHA, porém o processo de conversão EPA→DHA é muito mais complexo, sendo pouco 
viável de acontecer 
- o DHA é mais eficaz na redução de triglicerídeos do que o EPA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
• EXERCÍCIO 
1) Um homem de 33 anos de idade recebeu prescrição de medicação para hiperlipidemia. Observou-se que ele tem sangramento de 
gengivas e forma hematomas com facilidade. O seu tempo de protrombina é elevado. Qual dos seguintes agentes mais provavelmente está 
envolvido? 
A. Atorvastatina 
B. Colestiramina 
C. Genfibrozila 
D. Niacina 
R: as colestiraminas interferem na absorção de vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K) 
 
2) Um homem de 60 anos de idade com hipertensão e diabetes tipo II comparece à consulta de acompanhamento. Além de fazer 
dieta adequada e mudanças no estilo de vida, ele está tomando uma combinação de inibidor da ECA e diurético tiazídico para a hipertensão 
e metformina para diabetes. Sua pressão arterial e diabetes estão sob controle aceitável. Exames de sangue de rotina revelaram eletrólitos, 
função renal e enzimas hepáticas normais. Sabe-se que ele tem níveis elevados de colesterol total e LDL, que se mantiveram altos apesar 
das mudanças no estilo de vida. Em um esforço para reduzir o risco do paciente de desenvolver doença arterial coronariana, você inicia o 
tratamento com um inibidor da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase). 
A. Qual é o mecanismo de ação dos inibidores da HMG-CoA redutase? 
R: HMG-CoA redutase é uma enzima que participa na síntese do colesterol pelo fígado e, ao reduzir a síntese do colesterol, há uma 
interferência positiva na captação de lipídios pelos hepatócitos ao aumentar a expressão de seus receptores de LDL, o que aumenta 
a captação do LDL circulante, diminuindo sua concentração no sangue 
B. Qual o efeito que eles têm sobre os níveos de colesterol total e LDL? 
R: Há uma diminuição de 30% nos níveis de colesterol total e diminuição de 50% nos níveis de LDL 
C. Quais os efeitos adversos mais comuns de inibidores da HMG-CoA redutase? 
 R: Hepatoxicidade, mialgia e miosite