Farmacologia das dislipidemias

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FARMACOLOGIA DAS DISLIPIDEMIAS 
METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS 
As lipoproteínas recebem esse nome porque 
possuem tanto um componente lipídico (triacilglicerois + 
fosfolipídios + colesterol livre e esterificado) quanto um 
proteico (apolipoproteínas ou apoproteínas). As 
apoproteínas têm funções importantes como dar 
estabilidade estrutural, ligação lipoproteínas + receptor e 
cofator em processos enzimáticos que regulam o 
metabolismo das lipoproteínas. 
Existe uma relação muito íntima entre a 
hiperlipidemia e a aterosclerose, pois níveis muito 
elevados de lipídeos relacionam-se às células espumosas. 
CLASSES DE FÁRMACOS 
ESTATINAS – 
INIBIDORES DA 
HMG-CoA 
REDUTASE 
As estatinas são 
importantes na 
melhora das 
dislipidemias e na 
redução da taxa de 
mortalidade por 
doenças 
cardiovasculares. O 
que difere uma estatina da outra são questões 
farmacocinéticas e a própria potência delas (5 mg 
sinvastatina = 15 mg lovastatina = 15 mg pravastatina = 40 
mg fluvastatina). 
“Regra de seis”: em média, a cada duplicação da dose há 
redução de 6% nos níveis basais de LDL-c. 
Seu mecanismo básico é a inibição (hepática) da 
biossíntese de colesterol, por meio da inibição competitiva 
da enzima HMG-CoA redutase. No fígado, há uma etapa da 
biossíntese chamada de “taxa limitante”, em que há 
participação da enzima para conversão do HMG-Coa em 
mevalonato (posteriormente formará colesterol). As 
estatinas irão inibir competitivamente a HMG-CoA 
redutase, o que resulta em uma redução da biossíntese do 
colesterol hepático e numa expressão aumentada de 
receptores de LDL. 
A redução no colesterol ativa uma proteína chama 
SREBP (proteína ligante dos elementos de resposta dos 
esteróis), que é a responsável por aumentar a expressão 
dos receptores de LDL, o que faz com que haja maior 
entrada de LDL na célula, fazendo com que reduza o nível 
de LDL na circulação. 
Além da redução de LDL-c, as estatinas também 
são capazes de reduzir os níveis de triacilglicerois (TAG). 
Uma das explicações é que a diminuição da síntese 
hepática de colesterol diminui, também, a síntese hepática 
de VLDL. 
Algumas estatinas são recomendadas para 
administração noturna, isso porque a síntese máxima de 
colesterol é entre meia noite e 2h da manhã. Outras, com 
tempo de meia vida maior, não têm essa necessidade. 
Efeitos adversos 
Um dos efeitos adversos principais é a miopatia 
(lesão muscular), que envolve a mialgia e, em situação mais 
crítica pode envolver rabdomiólise (destruição das células 
musculares esqueléticas). Além disso, há possível lesão 
hepática (hepatotoxicidade). Pensando na miopatia, que é 
dependente da dose, fatores que alterem o metabolismo 
das estatinas, aumentando seus níveis plasmáticos podem 
levar a essa condição, como idade avançada, doenças 
mutissistêmicas, disfunção hepática/renal, 
hipotireoidismo não tratado e interações 
medicamentosas. 
RESINAS DE LIGAÇÃO AOS ÁCIDOS BILIARES 
São os sequestradores de ácidos biliares. São moléculas de 
grande tamanho (não são absorvidas e, portanto, 
excretados nas fezes) e carregadas positivamente, fato que 
leva à ligação com os ácidos biliares de carga negativa. 
Como são excretados nas fezes, há uma depleção de 
ácidos biliares e, quando isso acontece, o fígado passa a 
produzir mais deles para tentar repor por meio do 
colesterol convertido pela enzima 7alfa-hidroxilase. Dessa 
maneira, há a diminuição do colesterol e, 
consequentemente, aumento de LDLr. 
No entanto, apesar de reduzirem o LDL-c, essas 
resinas aumentam os níveis de TAG em pacientes com 
hipertriacilgliceridemia, por isso devem ser usadas com 
cautela nesses pacientes. 
São administrados antes do desjejum e antes do 
jantar e podem causar distensão abdominal, constipação e 
dispepsia, mas com a completa dissolução do fármaco em 
líquidos horas antes da administração há uma melhora 
desses sintomas. 
NIACINA (ÁCIDO NICOTÍNICO) 
Os TAG nos adipócitos serão clivados por uma 
enzima HSL (lipase hormônio sensível) originando ácido 
graxo livre (AGL). Esse AGL vai para o fígado e é utilizado 
para sintetizar triacilglicerois e, consequentemente, VLDL. 
Na superfície do adipócito existe um receptor que 
se liga à niacina e, quando isso acontece há inibição da HSL. 
Se ela é inibida, não há clivagem do TAG em AGL e, 
portanto, menos VLDL é sintetizado. Além disso, sabe-se 
que a niacina diminui o catabolismo da apoA-I (aumenta a 
meia vida da apoA-I), que é importante na estrutura do 
HDL (aumenta o HDL). 
 
Efeitos adversos 
Os principais efeitos colaterais da niacina estão 
relacionados a rubor e prurido (face e parte superior do 
tronco), provavelmente relacionado à produção 
aumentada de prostaglandinas. Para esses casos, 
recomenda-se o uso de hidratantes para o ressecamento, 
cremes de ácido salicílico e ácido acetilsalicílico para o 
rubor. 
Há também outros efeitos, tais como a dispepsia, 
com náuseas, vômitos e diarreia, hepatotoxicidade, 
hiperglicemia e aumento de ácido úrico (história clínica de 
gota → contraindicação relativa). 
Obs.: Associação com as estatinas aumenta o risco 
das miopatias. 
DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO 
O fibrato é um ligante do PPARalfa. Ao se ligar a 
ele, ativa-o, levando a uma série de reações. Uma delas é 
o aumento da expressão de enzimas de ácidos graxos, o 
que causa um aumento da oxidação de ácidos graxos e, 
consequentemente, diminuição da síntese de 
triglicerídeos. Outro efeito é a redução da síntese de apoC-
III (inibidor da LPL) e, portanto, aumento da LPL, mas ao 
mesmo tempo aumenta a expressão da LPL nos leitos 
vasculares dos músculos. Isso causa um aumento na 
captação de ácidos graxos nas células musculares e na 
oxidação dos ácidos graxos nessas mesmas células. Por fim, 
há aumento da síntese de apoA-I e apoA-II nos hepatócitos, 
levando ao aumento do HDL plasmático. 
 
EZETIMIBA – INIBIDOR DA ABSORÇÃO DE COLESTEROL 
O colesterol chega ao intestino e entra na célula 
para ser absorvido pelo NPC1L1. A ezetimiba, no entanto, 
é responsável por inibir esse transportador, reduzindo o 
colesterol dos quilomícrons e, consequentemente, há 
redução do VLDL no fígado (reduz, também, o LDL). Isso 
tudo vem acompanhado pelo aumento do LDLr.