Linfoma de Hodgkin

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Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE 
Linfoma de Hodgkin (LH) 
 
 
Objetivo 1:Elucidar o linfoma Hodgkin (LH) 
Introdução: 
• Linfomas são neoplasias malignas que se originam nos linfonodos (gânglios). 
• Os linfomas são subdivididos em linfomas Hodgkin (LH) e linfoma não Hodgkin LNH), com base na 
presença ou não histológica das células de Reed-Sternberg (RS). 
• A doença de Hodgkin é uma neoplasia maligna linfoide clonal, restrita principalmente aos linfonodos e 
aos órgãos linfoides. 
• O linfoma de Hodgkin é uma neoplasia do tecido linfoide caracterizada histopatologicamente pela 
presença das células de Reed-Sternberg, associadas a um ambiente celular inflamatório característico. 
• As células RS características e as células mononucleares anormais associadas são neoplásicas, ao 
passo que as células inflamatórias infiltrantes são reacionais. Estudos sugerem que a célula de RS é de 
linhagem linfoide B. 
• Obs.: Os linfomas (de maneira geral) são um grupo de neoplasias causadas por linfócitos malignos que 
se acumulam nos linfonodos e produzem o quadro clínico característico de linfonodopatias. Às vezes, 
eles podem invadir o sangue (“fase leucêmica”) ou infiltrar órgãos fora do tecido linfoide. 
• Tipo singular de linfoma; 
• Estadiamento clinico e um bom indicador prognostico e elemento fundamentais para escolha do 
tratamento. 
• A radiologia e quimioterapia tiveram seus princípios estabelecidos nessa doença; 
• Maior exemplo de neoplasia curável quando abordada corretamente. 
 
Aspectos epidemiológicos e etiológicos: 
• 2010: ~8500 novos casos nos EUA e 1.300 mortes. 
o Estabilidade na taxa de incidência no período de 1975 e 2006  o linfoma não Hodgkin aumentou 
no mesmo período. 
• Idade-incidência: 
o Países desenvolvidos – padrão bimodal: 
▪ Baixa incidência na infância; 
▪ Rápida elevação com primeiro pico aos 20 anos; 
• Formado em sua maioria por casos de esclerose nodular. 
▪ Platô de baixa incidência ao longo da meia idade; 
▪ Aumento progressivo da incidência > 55 anos. 
o Países pobres, com economias agrícolas: incidência um pouco maior na primeira infância, não há o 
pico em jovens, e ocorre um aumento contínuo a partir dos 40 anos. 
▪ Tipo histológico predominante: celularidade mista. 
▪ Acredita-se que a mudança de uma economia agrícola para industrial é acompanhada pela 
mudança do perfil epidemiológico do LH. 
• ETIOLOGIA: 
o Virus Epstein-Barr (EBV); 
▪ Nos EUA e europa ocidental: as células do LH contem EBV em ~20 a 50% dos casos. 
▪ No brasil: ~50% nos adultos e ~80% nas crianças; 
▪ Positividade maior nos casos de celularidade mista; 
▪ Nos casos positivos: 
• EBV monoclonal – célula infectada antes da transformação neoplásica. 
• Infecção latente, com expressão das proteínas EBNA-1, EBNA-2 e LMP-1 (atividade 
transformadora sobre as células B). 
▪ Papel na patogenia do LH: antecedente de mononucleose infecciosa confirmado através de 
sorologia, confere um risco 3 vezes maior de linfoma de Hodgkin, e esse linfoma ocorre nos 
mesmos grupos socioeconômicos que apresentam um risco elevado de mononucleose. 
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o Componente genético: ocorrência de agregação familiar e uma incidência mais elevada (2 a 3x) em 
judeus. 
▪ Incidência de irmãos gêmeos monozigóticos>gêmeos dizigóticos; 
o Causa do LH é desconhecida e não há fatores de risco bem definidos, apesar de certos fatores 
etiológicos serem observados: 
▪ Vírus Epstein-Barr: risco aumentado de LH em pacientes que tiveram história de mononucleose, 
mas ainda não há evidências que possam associar definitivamente o vírus Epstein Barr como 
sendo um agente etiológico do LH. 
▪ HIV: observa-se aumento da incidência do LH em pacientes infectados pelo vírus HIV. 
▪ Predisposição genética: estudos entre gêmeos idênticos sugerem possível etiologia genética, 
baseada em resposta antigênica anormal a agentes infecciosos e/ou ambientais durante a 
infância. O gêmeo idêntico de uma pessoa acometida tem um risco 99 vezes maior de 
desenvolver a doença. 
o Agricultores e pessoas que trabalham com madeira e com carne apresentam um risco ligeiramente 
aumentado. 
o Indivíduos com história de doença autoimune têm um risco aumentado para o linfoma de Hodgkin. 
o São reconhecidas duas formas principais de doença de Hodgkin: a doença de Hodgkin clássica, que 
responde por 95% dos casos, e a doença de Hodgkin nodular com predomínio linfocítico, que 
representa os 5% restantes. 
o A doença de Hodgkin clássica é dividida em quatro subtipos histológicos: esclerose nodular (70% dos 
casos), celularidade mista (20% dos casos), predomínio linfocitário (3 a 5% dos casos) e depleção 
linfocitária (< 2% dos casos). 
 
Patologia: 
• O LH clássico é um grupo de tumores caracterizados pela presença de uma minoria de células 
neoplásicas (RS e suas variantes), em um microambiente inflamatório. 
• Estudo do rearranjo de gene das imunoglobulinas sugere que as células de RS são de origem da 
linhagem linfoide B e compreendem cerca de 2% da massa tumoral. As outras células infiltrantes são 
células inflamatórias, que compõem a grande massa do tumor e são reacionais. 
• O linfoma de Hodgkin tem uma peculiaridade que o distingue das outras neoplasias: as células tumorais, 
conhecidas como células de ReedSternberg (RS), constituem uma minoria dentre a população tumoral, 
que é composta majoritariamente por células inflamatórias normais. O diagnóstico histopatológico 
requer a identificação da célula RS em um microambiente celular formado por linfócitos, eosinófilos e 
histiócitos. A célula RS é uma grande célula binucleada com nucléolos eosinofílicos conspícuos, o que 
lhe confere um aspecto de “olhos de coruja”. É comum a presença, junto destas células, de variantes 
monucleares conhecidas como “células de Hodgkin”. 
• A natureza da célula RS permaneceu um mistério até recentemente, quando uma série de estudos 
confirmou tratar-se de uma célula B originada do centro germinativo do gânglio linfático. Por este motivo, 
a maioria dos patologistas passou a denominar a doença como “linfoma de Hodgkin”. Níveis aumentados 
de fator nuclear kB (NFkB, nuclear factor kB) foram identificados nas células RS, e podem desempenhar 
um papel na patogênese da doença ao interferir na apoptose fisiológica das células B no centro 
germinativo 
 
• O linfoma de Hodgkin resulta da transformação clonal das células de origem da célula B, dando origem 
às células de Reed-Sternberg binucleadas patognomônicas. 
• A causa é desconhecida, mas a suscetibilidade genética e as associações ambientais [p. ex., ocupação, 
como o trabalho em madeira; história de tratamento com fenitoína, rádio ou quimioterapia; infecção pelo 
vírus Epstein-Barr (EBV)] , Mycobacterium tuberculosis, herpes-vírus 6, HIV) desempenham um papel. 
O risco é ligeiramente maior em pessoas com 
o Certos tipos de imunossupressão (p. ex., pacientes pós-transplante em uso de imunossupressores) 
o Doenças por imunodeficiência congênita (p. ex., ataxia-telangiectasia, síndrome de Klinefelter, 
síndrome de Chédiak-Higashi, síndrome de Wiskott-Aldrich) 
o Certas doenças autoimunes (artrite reumatoide, doença celíaca, síndrome de Sjögren, lúpus 
eritematoso sistêmico) 
• A maioria dos pacientes também desenvolve um defeito progressivo lento na imunidade mediada por 
célula (função da célula T) que, na doença avançada, contribui para infecções bacterianas comuns e 
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fúngicas, virais e protozoárias incomuns. A imunidade humoral (produção de anticorpo) diminui na 
doença avançada. Morte pode resultar de infecção ou doença progressiva. 
 
 
• Na fisiopatologia do LH há dois aspectos importantes, a saber: um escape da apoptose e uma 
diminuição da imunidade celular.• Um dos mecanismos actualmente aceites para o escape da apoptose, é a activação do NFκB, um factor 
de transcrição nuclear que aumenta a expressão do oncogene bcl-2. 
• Esse seria o primeiro elemento de uma via comum a vários estímulos. De facto, várias são as formas 
descritas de activação da via do NFκB no LH. A mais importante seria através do VEB. Vários dos seus 
antigénios têm potencial oncogénico, nomeadamente o LMP-1 por mimetizar a via do CD40, um receptor 
de membrana que desencadeia uma cascata de reacções que terminam na activação do NFκB. No 
entanto, apenas 40% dos doentes com LH clássico estão associados ao VEB. Conhecem-se outros 
mecanismos de activação do NFκB, nomeadamente a presença de mutações no seu inibidor, o IκB (que 
são raras), e a activação por citocinas, como ocorre com a estimulação autócrina através da Interleucina 
13. 
• Mais recentemente, tem sido estudado o papel do c-FLIP, uma proteína anti-apoptótica, cuja expressão 
foi demonstrada na maioria dos doentes com LH clássico 
 
Quadro clínico: 
• Tumoração cervical indolor, com consistência de borracha, causada pelo aumento de um gânglio 
ou de um grupo de gânglios linfáticos. 
o Observada recentemente ou estar presente há vários meses; tamanho pode flutuar de forma 
traiçoeira. 
o Local: 
▪ ¾ - região cervical; 
▪ ¼: axilar ou inguinal 
o Ocasionalmente, é levemente doloroso à palpação, ou se torna dolorido com a ingestão de álcool 
(bem sugestivo de LH); 
• A maioria dos pacientes que possuem linfoadenomegalia periférica, possuem massa mediastinal 
observada em radiografia de tórax devido sintomas respiratórios; ou raramente um prurido intenso e 
disseminado; 
• Envolvimento de gânglios abdominais ou retroperitoneais em pacientes que apresenta febre sem 
linfoadenomegalia periférica; 
• 1/3 dos pacientes - sintomas sistêmicos no diagnostico: emagrecimento, sudorese noturna e 
febre(1/4), e prurido (1/8); 
• Febre: 
o Manifestação característica do LH; 
o Se desenvolve na maioria das vezes que os pacientes não são curados; 
o Inicialmente: baixa, vespertina, que pode passar despercebida ➔ febre alta e debilitante (linfoma 
não controlado); 
o Padrão constante ou remitente. 
o Defervescência da febre, durante a noite – acompanhada de sudorese profunda (encharcar as roupas 
de cama); 
o Raramente é vista a “febre de Pel-Ebstein”: períodos de 2 semanas com febre alta, separado de 
espaços afebris de mesma duração. 
• Envolvimento mediastinal: 
o 2/3 dos casos; 
o Inicio: linfoma de Hodgkin torácico envolve o mediastino anterior e os gânglios paratraqueiais e 
traqueobrônquicos ➔ evolução: acometimento dos hilos pulmonares e a parede torácica 
o Sintomas indicativos: tosse seca e dispneia que pioram com a posição supina, dor torácica, 
rouquidão, pneumonite obstrutiva e síndrome da veia cava superior. Contudo, o envolvimento 
mediastinal pode ser inteiramente assintomático. 
• Baço: 
o 1/3 dos pacientes - estrutura intra-abdominal mais comumente acometida pelo linfoma de Hodgkin. 
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o Avaliação do envolvimento esplênico através do exame físico é pouco confiável - 60 a 65% dos baços 
aumentados à palpação apresentam de fato envolvimento pela linfoma, e 25 a 30% dos baços de 
tamanho normal ao exame físico estão acometidos. 
• Envolvimento da medula óssea: 
o 3 a 15% dos pacientes. 
o Sintomas constitucionais. 
• Disseminação para os ossos: 
o 5 a 15% dos pacientes, mas não tem a mesma gravidade do envolvimento da medula óssea. 
o Dor óssea e pelo aspecto radiográfico, que pode ser lítico, blástico ou misto. 
o Mais acometidos: coluna vertebral, a pelve, arcos costais, fêmur e esterno. 
• Áreas extralinfáticas raramente envolvidas no linfoma de Hodgkin: pele, o trato gastrintestinal e o 
sistema nervoso central. 
o Comumente envolvidas em linfomas não Hodgkin e em pacientes com linfoma de Hodgkin associado 
à infecção pelo HIV. 
o Compressão medular é a principal forma de envolvimento do sistema nervoso - rara, mas grave e 
necessidade de intervenção terapêutica imediata. 
▪ Coluna torácica é a mais comumente acometida, e a dor é o primeiro sintoma. 
▪ Fraqueza muscular, alterações sensoriais e disfunção esfincteriana são sinais indicativos de 
compressão medular grave. 
• Alterações hematológicas: 
o Anemia de doença crônica, de moderada intensidade, pode ser encontrada em pacientes com doença 
avançada e sintomas constitucionais. 
▪ Anemia grave pode estar relacionada à infiltração extensa da medula óssea, à fibrose medular, 
ao hiperesplenismo ou, raramente, a uma anemia hemolítica Coombs-positiva. 
▪ Elevação da Velocidade de Hemossedimentação (VHS)  diversos indicadores de progressão 
da doença, o número de áreas linfoides envolvidas, a presença de sintomas sistêmicos e a 
presença de grande massa. 
• Persistência de VHS elevada após o tratamento - doença residual?. 
▪ Pacientes com linfoma em atividade: leucocitose neutrofílica, eosinofilia e trombocitose. 
• Neutrofilia e linfopenia estão associadas a um pior prognóstico. 
• Eosinofilia usualmente discreta, mas pode ser acentuada - pacientes com prurido*. 
• Manifestações raras incluem neutropenia autoimune, síndrome hemofagocítica e púpura 
trombocitopênica trombótica. 
 
 
Diagnóstico: 
• É feito por meio da avaliação histopatológica de tecido acometido pela doença, obtido por biópsia. 
• Para um diagnóstico confiável - o material obtido na biópsia seja adequado e entregue imediatamente a 
um hematopatologista qualificado. 
• Sempre que possível, um gânglio linfático inteiro deve ser retirado para avaliação. 
• O tecido a ser biopsiado deve ser escolhido pelo clínico e pelo cirurgião. 
o Em geral, o maior gânglio palpável deve ser o escolhido para a biópsia, e sempre que possível deve 
ser tentada a excisão completa do gânglio. 
o Deve-se evitar a biópsia de gânglios inguinais se houver outras cadeias periféricas acometidas. 
o Somente envolvimento de órgãos ou gânglios linfáticos profundos - toracoscopia ou laparoscopia, se 
possível. Outra opção é a core-needle biopsy guiada por imagem ( pode ser feito com anestesia local 
e em regime ambulatorial, mas tem como desvantagem principal a obtenção, por vezes, de material 
pouco representativo). 
 
Subtipos histológicos: 
LINFOMA DE HODGKIN CLÁSSICO 
• ESCLEROSE NODULAR 
o Subtipo mais comum, e ocorre tipicamente em jovens, com mais frequência do sexo feminino, que se 
apresentam com doença localizada supradiafragmática. 
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o Suas principais características são a presença de uma variante da célula RS denominada célula 
lacunar, e o aparecimento de largas bandas de colágeno que dividem o tecido linfoide em grandes 
nódulos. 
• CELULARIDADE MISTA: 
o É o segundo subtipo mais comum, e aquele que apresenta a mais forte associação com o EBV. As 
células RS são facilmente identificadas em meio a uma população celular composta por eosinófilos, 
linfócitos, neutrófilos e histiócitos. 
• DEPLEÇÃO DE LINFÓCITOS 
o É um subtipo raro, muitas vezes associado a doença avançada, envolvimento extranodal, curso 
clínico agressivo e, por vezes, infecção pelo HIV. As células RS são numerosas, e a arquitetura 
ganglionar mostrasse substituída por fibrose difusa e necrose. 
• FORMA RICA EM LINFÓCITOS: 
o As características morfológicas são semelhantes ao subtipo “linfoma de Hodgkin nodular com 
predomínio linfocítico”, mas aqui as células RS apresentam o fenótipo habitual (CD20, CD30+, 
CD15+). Não há a tendência a recaídas tardias observada naquele subtipo. 
LINFOMA DE HODGKIN COM PREDOMÍNIO LINFOCÍTICO NODULAR: 
• 5% dos casos e predomina em homens 
• A idade mediana de acometimento fica em torno dos 30 a 40 anos • Mais de 75% dos pacientes se 
apresentam com doença localizada em gânglios linfáticos e raramente hásintomas B. 
• Apresentação localizada, muitas vezes controlável apenas com tratamento local, e um padrão de 
recaídas tardias semelhante ao do linfoma não Hodgkin folicular. 
• As opções terapêuticas variam desde ressecção cirúrgica até o uso de radioterapia, quimioterapia e 
anticorpos monoclonais. Para pacientes com doença localizada (IAIIA) sem fatores de mau prognóstico, 
a recomendação mais adotada é a radioterapia dos campos envolvidos, com doses de até 40 Gy. 
 
Estadiamento: 
• O estadiamento do linfoma de Hodgkin cumpre quatro objetivos: 
1. Auxilia na seleção da abordagem terapêutica mais adequada; 
2. Tem valor prognóstico; 
3. Assegura a identificação de todas as áreas acometidas, que deverão ser reavaliadas ao final do 
tratamento para a comprovação da remissão completa; 
4. Permite a comparação dos resultados entre diferentes instituições e entre diferentes tratamentos. 
 
• A história natural do linfoma de Hodgkin sugere que ele surge em uma única área linfoide e dissemina-
se de forma ordenada e razoavelmente previsível para as áreas linfoides contíguas e também para 
estruturas não linfoides contíguas. 
o Sistema de estadiamento de Ann Arbor foi proposto com base nessas observações em 1971, e 
recebeu algumas modificações em uma conferência internacional realizada em 1988 na região de 
Cotswolds, Inglaterra. Os procedimentos recomendados por essa conferência para o estadiamento 
do linfoma de Hodgkin estão descritos na Tabela 52.4. 
• Pacientes com estádio IIIA, IIIB, IVA e IVB eram tradicionalmente denominados como “estádios 
avançados”, mas atualmente há forte tendência a incluir também o estádio IIB nessa categoria. 
 
 
Biópsia de medula óssea no estadiamento do linfoma de Hodgkin 
• Biópsia de Medula Óssea (BMO): 
o Procedimento-padrão para avaliar o envolvimento da medula óssea no linfoma de Hodgkin. 
o Envolvimento multifocal - recomendação por muitos anos foi de biópsia bilateral, que aumenta em 
aproximadamente 10 a 20% a sensibilidade do exame. No entanto, devido à dor associada ao 
procedimento, muitos preferem realizar apenas a biópsia unilateral. 
o Subgrupos de pacientes nos quais a probabilidade de acometimento medular é baixa: 
▪ Recomendar que a BMO seja obtida somente quando há febre ou citopenias ao diagnóstico 
(leucócitos < 4000/μL, hemoglobina < 12 g/dL para mulheres e < 13 g/dL para homens, ou 
contagem de plaquetas < 125.000/μL 
o O envolvimento difusamente homogêneo do esqueleto não é considerado evidência de LH, pois a 
biópsia nesses pacientes é consistentemente negativa. Em contrapartida, o envolvimento multifocal 
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é altamente preditivo de infiltração pela doença. Esses pacientes apresentam sobrevida livre de 
progressão semelhante à dos pacientes com BMO positiva, e a captação no esqueleto desaparece 
após o tratamento. 
!! Diante desses dados, é possível hoje formular duas recomendações sobre a realização de BMO no LH. 
Em pacientes cujo estadiamento não inclui um PET/TC, a BMO está indicada quando há sintomas B ou 
citopenia. Se o PET/TC fizer parte dos exames de estadiamento, a BMO pode ser dispensada. 
 
 
 
 
 
 
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Métodos de imagem no estadiamento do linfoma de Hodgkin: 
• Tornou desnecessária e obsoleta a realização de procedimentos cirúrgicos para estadiamento. 
• Tomografia Computadorizada (TC) - procedimento radiológico padrão. 
o Solicitar TC de tórax, abdome e pelve. 
o A tomografia do pescoço, embora não seja imprescindível, vem sendo solicitada com mais frequência. 
o Administração intravenosa de contraste permite melhor distinção entre gânglios linfáticos e vasos 
o TC de abdômen apresenta achados duvidosos no fígado e baço. 
▪ Aumento desses órgãos não implica necessariamente envolvimento pelo linfoma ➔ 
complementar a avaliação com ultrassonografia - descartar a presença de lesões sólidas - ou 
com ressonância nuclear magnética - caracterizar melhor as anormalidades hepáticas quando 
há imagens ambíguas na TC. 
o Limitação da TC é não prover informação funcional - impede a identificação de doença quando não 
há aumento de volume nas estruturas acometidas. 
• Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) 
o supera essa limitação. 
o Utiliza como traçador moléculas de desoxiglicose marcadas com um isótopo radiativo de meia-vida 
curta, o fluor-18, que emite pósitrons. As células neoplásicas têm uma alta atividade metabólica, e as 
moléculas de 18F-fluorodeoxiglicose concentram-se preferencialmente no tecido neoplásico. 
o Foram desenvolvidos, na última década, sistemas integrados PET/TC, que permitem realizar, em um 
mesmo exame, a avaliação anatômica e funcional. 
o Recomenda-se, sempre que possível, a solicitação do PET/TC para o estadiamento. Com o PET/TC 
é possível identificar mais lesões que com outros exames de imagem e verifica-se progressão do 
estádio em aproximadamente 25% dos casos. Ademais, a obtenção de um PET/TC antes do 
tratamento permite uma melhor interpretação dos achados posteriores. 
o Por outro lado, a falta de correlação dos achados de imagem com os achados histopatológicos nos 
estudos sobre estadiamento com PET/TC é uma limitação que persiste na literatura. Também não há 
ainda dados que comprovem que a progressão do estádio proporcionada pelo exame se traduza em 
vantagem na sobrevida dos pacientes. 
 
 
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Tratamento do linfoma de Hodgkin 
• O tratamento do linfoma de Hodgkin foi um dos grandes triunfos da medicina no século XX. 
• A doença respondia por 30% dos óbitos por linfoma em 1950, proporção que caiu para 6% no final do 
século. No entanto, o aparecimento de segundas neoplasias e outros efeitos colaterais graves décadas 
após o tratamento do LH levou a uma intensa reavaliação das estratégias de tratamento. 
 
Introdução à radioterapia no linfoma de Hodgkin 
• O linfoma de Hodgkin é muito sensível à radiação ionizante e a diversas drogas citostáticas. Todos os 
pacientes, qualquer que seja a sua idade ou o estádio de apresentação do linfoma, devem ser tratados 
com intenção curativa. 
• A abordagem tradicional do linfoma de Hodgkin localizado era o tratamento radioterápico. 
o Para ser eficaz, a radioterapia deveria englobar todas as áreas clinicamente envolvidas e todas as 
regiões ganglionares e extraganglionares em risco de envolvimento subclínico. 
o Campos para o tratamento radioterápico do linfoma de Hodgkin foram padronizados para atender a 
essa necessidade. 
o Para evitar toxicidade excessiva, esses campos de irradiação são tratados sequencialmente, e a dose 
total é fracionada em pequenas doses diárias. 
o As áreas limítrofes entre os campos requerem um cuidado adicional, para evitar superposições. 
o Com o advento de equipamentos de radioterapia mais modernos e o conhecimento das complicações 
do tratamento a longo prazo, sobretudo da radioterapia, a extensão dos campos de radioterapia, 
assim como as doses usadas, têm sido progressivamente reduzidas. 
1) Campos de tratamento radioterápico. 
a. Campo denominado manto - base da mandíbula até o diafragma = cadeias ganglionares 
cervicais, submandibulares, supraclaviculares, infraclaviculares, axilares, mediastinais e hilares. 
Blocos individualmente dimensionados protegem os pulmões e o ápex cardíaco. 
b. Campo para-aórtico = todos os gânglios para-aórticos entre a bifurcação da aorta e a margem 
inferior do manto, e inclui usualmente o baço e os gânglios do hilo esplênico. 
c. Campo pélvico = gânglios ilíacos, inguinais e femorais. Sua margem superior fica no nível da 
vértebra L5. Blocos sob medida são posicionados para 
proteger a bexiga, o reto, os testículos, os ovários e a 
medula óssea. 
d. Campo em Y invertido combinaos campos para-
aórtico e pélvico. 
2) O termo irradiação linfoide total refere-se ao 
tratamento dos campos manto e Y invertido. 
3) A irradiação linfoide subtotal denota o tratamento 
apenas dos campos manto e para-aórtico. 
4) A irradiação do campo envolvido é limitada ao 
grupo de linfonodos clinicamente envolvidos pela doença. 
!! Os campos envolvidos mais comumente tratados são: 
pescoço (cervical unilateral e supraclavicular unilateral), 
mediastino (incluindo ambas as regiões hilares e 
supraclaviculares), a axila (incluindo os linfonodos 
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supraclavicular es e infraclaviculares), linfonodos para-aórticos, e campo inguinal (incluindo os linfonodos 
femorais e ilíacos). 
5) Mais recentemente, têm sido testados campos ainda mais limitados, restritos aos gânglios linfáticos 
acometidos e denominados de irradiação de linfonodos envolvidos. 
 
 
Introdução à quimioterapia no linfoma de Hodgkin 
• Até meados da década de 60, o linfoma de Hodgkin avançado era invariavelmente fatal, com 80% dos 
óbitos ocorrendo nos três primeiros anos após o diagnóstico. 
• Os estudos de DeVita et al. do National Cancer Institute americano com a combinação de drogas MOPP 
revolucionaram esse prognóstico e representam um marco da medicina moderna. Com o MOPP, foram 
introduzidos alguns princípios essenciais do tratamento quimioterápico, a saber: 
1. utilização simultânea de diversas drogas com diferentes mecanismos de ação; 
2. seleção de drogas sem superposição de efeitos tóxicos; 
3. administração do tratamento em ciclos, compostos por períodos de tratamento seguidos de 
períodos de repouso, de modo a permitir a recuperação dos tecidos normais, e 
4. padronização de uma escala de redução de doses em função da toxicidade observada. 
• Uma atualização dos resultados da série original de pacientes tratados com MOPP após um período 
mediano de acompanhamento de 14 anos evidenciou que 84% dos pacientes obtiveram remissão 
completa e que 66% destes permaneceram sem linfoma por períodos superiores a dez anos. Assim, 
nada menos que 54% dos pacientes inicialmente tratados ficaram aparentemente curados. 
• Para tratar os pacientes que apresentavam falha ao tratamento MOPP, Bonadonna et al., do Instituto 
Nacional do Câncer de Milão, Itália, testaram com sucesso o ABVD, uma combinação de drogas sem 
resistência cruzada com o MOPP. Em seguida, o ABVD foi comparado ao MOPP no tratamento 
inicial do linfoma de Hodgkin, as taxas de remissão completa observadas foram de 72% e 63%, 
respectivamente, com taxas semelhantes de sobrevida livre de linfoma e de sobrevida global. 
• Uma outra alternativa desenvolvida por Connors et al., do Instituto Nacional do Câncer do Canadá, foi a 
incorporação das sete drogas mais ativas desses dois protocolos em um novo protocolo 
MOPP/ABV, também conhecido como híbrido. No MOPP/ABV, as drogas do MOPP são 
administradas no primeiro dia, e o ABV é administrado no oitavo dia de cada ciclo, de modo a expor as 
células neoplásicas ao maior número possível de drogas no menor período tempo, reduzindo assim a 
probabilidade de seleção de clones com resistência espontânea ao tratamento. Entretanto, em um outro 
estudo do CALGB, foi demonstrada a equivalência de eficácia entre o híbrido e o ABVD. 
• A escolha do ABVD como o padrão atual para o tratamento do linfoma de Hodgkin decorreu da 
comparação do perfil de toxicidades entre o ABVD e as combinações de MOPP com ABVD 
 
Tratamento do linfoma de Hodgkin localizado 
1) Tratamento da doença localizada favorável: 
 
• Tratamento-padrão da doença localizada favorável: combinação de quimioterapia e radioterapia do 
campo envolvido. 
• A adição de dois ciclos de ABVD à radioterapia com campo estendido melhorou substancialmente a 
sobrevida livre de falha em cinco anos, de 75 para 91%. 
• Outro estudo - superioridade da terapia combinada com três ciclos de MOPP/ABVD seguidos de 
radioterapia em campo envolvido sobre o tratamento com irradiação subtotal nodal. 
• Principais estudos clínicos publicados sobre o tratamento da doença localizada, que permitem algumas 
conclusões: 
o Os resultados são excelentes, com sobrevida global em cinco anos superior a 90% na maioria dos 
estudos; 
o Pacientes que recebem somente uma modalidade de tratamento (sobretudo radioterapia) apresentam 
taxas de recaída maiores que aqueles que recebem terapia combinada. Entretanto, a disponibilidade 
de tratamentos eficazes de resgate resulta em taxas similares de sobrevida global. 
• Ensaio clínico conduzido - número de ciclos de ABVD necessários (dois ou quatro) e a dose ideal de 
radioterapia em campo envolvido (20 Gy ou 30 Gy). 
o Não houve superioridade em nenhum dos braços do estudo. 
Amandha Victória de Pinho Gonzaga Rodrigues Medicina – UNIT/SE 
o Por sua originalidade, desenho randomizado e poder estatístico, esse estudo estabeleceu o novo 
padrão no tratamento da doença localizada favorável, que passou a ser dois ciclos de ABVD 
seguidos de 20 Gy sobre o campo envolvido. 
• Alternativa radicalmente diferente tem sido estudada, a possibilidade de tratar a doença localizada 
favorável tão somente com quimioterapia, poupando os pacientes, muitos deles jovens, dos riscos a 
longo prazo da radioterapia. 
o Foi observada uma vantagem de 6% na sobrevida livre de falha em cinco anos no braço da 
quimioterapia combinada com radioterapia, quando comparado com quatro a seis ciclos de ABVD, 
mas sem benefício quanto à sobrevida global. 
• Estudo do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center - estágios IA-IIIA → receber seis ciclos de ABVD 
com ou sem radioterapia (36 Gy). 
o Não houve diferenças quanto à progressão e sobrevida global. 
• Há estudos em andamento, com incorporação de PET, para melhor definição do papel dessa 
modalidade de tratamento na doença localizada favorável. 
2) Tratamento da doença localizada desfavorável 
• 4 ciclos de ABVD seguidos de radioterapia com 30 Gy sobre os campos envolvidos constituem o padrão 
de tratamento do linfoma de Hodgkin localizado desfavorável. 
• Também foi recentemente demonstrado que o BEACOPP não traz vantagens para esses pacientes. 
 
Tratamento da doença avançada 
• O regime ABVD é o mais aceito atualmente como tratamento-padrão de pacientes em estádio avançado. 
o Regime seguro, de fácil administração ambulatorial, que não requer monitoramento rigoroso das 
contagens de glóbulos brancos. 
o Os resultados do tratamento com ABVD melhoraram substancialmente à medida que aumentou a 
experiência com o seu uso. 
• Alternativas ao ABVD têm sido avaliadas: 
o Estudo randomizado HD9, com 1.195 pacientes com LH avançado, comparou os regimes 
COPP/ABVD, BEACOPP-padrão e BEACOPP escalado (esc). → acompanhamento mediano de 111 
meses → vantagem significativa do BEACOPPesc sobre os dois braços-controle. 
o Pacientes acima de 60 anos apresentaram toxicidade inaceitável com o BEACOPPesc. 
 
- Papel da radioterapia na doença avançada 
• Não há consenso sobre o papel da radioterapia ao final da quimioterapia em pacientes com doença 
avançada que tinham grande massa ao diagnóstico. 
• A conduta tradicional é a de sempre fazer radioterapia sobre os campos envolvidos, mesmo que 
a massa tenha desaparecido ao final do ABVD. 
• Outra dificuldade no manejo do paciente com doença avançada é a interpretação de imagens residuais 
ao fim do tratamento. Em muitos pacientes, a imagem residual não contém doença em atividade, e 
consiste apenas de tecido fibrótico e necrótico. 
• O papel do PET também está sendo avaliado nesse contexto, e há evidências preliminares de que os 
casos com PET positivo devem ser irradiados. No entanto, caso seja cogitado o encaminhamento do 
paciente para transplante autólogo, é necessário confirmar a presença da doença ativa por meio de 
biópsia cirúrgica. 
 
Perspectivas da incorporação do PET/TC aos protocolosde tratamento 
• Após a comprovação da extraordinária capacidade do PET para discriminar pacientes com LH de alto e 
baixo risco após um a três ciclos de quimioterapia, diversos estudos foram planejados e estão em 
andamento para avaliar se a incorporação do PET durante o tratamento proporciona uma melhora dos 
resultados. Esses estudos podem ser divididos em dois grandes grupos. 
• No primeiro, os pacientes são tratados inicialmente com ABVD, e aqueles que apresentam captação 
persistente após alguns ciclos têm seu tratamento intensificado. 
• No segundo grupo, os pacientes são tratados inicialmente com BEACOPP escalado, e aqueles sem 
captação após alguns ciclos têm seu tratamento suavizado. 
! Os resultados desses estudos são aguardados com grande expectativa. No entanto, até que sejam 
analisados e publicados, não é recomendada a modificação do tratamento após apenas dois ciclos de 
tratamento, com base somente nos resultados do PET. 
 
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Objetivo 2: diferenciar o linfoma Hodgkin e o linfoma não Hodgkin 
O diagnóstico diferencial entre o linfoma de Hodgkin e os linfomas não Hodgkin só pode ser definido pelo 
patologista. 
 
Característica Linfoma de Hodgkin (sistemático) Linfoma não Hodgkin (zoneado) 
Distribuição dos 
gânglios 
Disseminação para áreas contiguas, 
envolvimento axial – disseminação 
por contiguidade 
Áreas não contiguas, envolvimento 
“centrifugo” – disseminação 
hematogênica 
Envolvimento 
mediastinal 
Aproximadamente 50% (~70% 
mulheres jovens) 
10 a 20% (mais comum no linfoma 
linfoblástico e no linfoma mediastinal 
com esclerose) 
Envolvimento 
infradiafragmático 
Incomum (exceto em pacientes 
idosos com sintomas B) 
Comum 
Envolvimento 
extralinfático 
Incomum Anel de Waldeyer, testículos, TGI, SNC 
Infiltração da medula 
óssea 
5-15% 50% nos linfomas folicular e 
linfoblástico; 10% no linfoma difuso de 
grandes células. 
Infiltração hepática Incomum Comum nos linfomas foliculares 
Acometimento 
extranodal 
Raro Comum 
Idade Adultos jovens Média de 60 anos 
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Possibilidade de cura Maiores chances Menor chances 
Apresentação clinica Variada, porém segue estereótipo de 
massa linfonodal indolor e sintomas 
sistêmicos. Não costuma apresentar 
sintomas compressivos. 
Bastante heterógena, desde doenças 
muito indolentes e assintomáticas até 
grandes massas causando sintomas 
compressivos 
Sitio de origem Nodal, em gral não apresenta 
acometimento extranodal isolado 
Predomínio nodal, mas pode ser 
extranodal em até 35% dos casos 
 
Definição: 
• WHO divide as doenças linfoproliferativas em 3 categorias: 
o Neoplasia de células B 
o Neoplasia de células T (e células natural killer – NK) 
o Linfoma de Hodgkin 
• O linfoma não Hodgkin corresponde as neoplasias de células B e T 
• Linfoma não Hodgkin (LNH) é um grupo heterogêneo de doenças malignas do sistema linforreticular. 
Existem aproximadamente 40 subtipos diferentes de LNH. 
 
Epidemiologia: 
• A incidência aumenta conforme a idade, com a maioria dos pacientes tendo mais de 60 anos. 
• O linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é o subtipo mais comum (30% dos casos). O linfoma 
folicular (LF) é o segundo subtipo mais comum (25% dos casos). 
• Em pacientes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), o LNH é o tumor mais 
comum (seguido pelo sarcoma de Kaposi). 
 
Etiologia: 
• Os fatores etiológicos e/ou fatores de risco para o desenvolvimento dos LNH têm sido muito estudados. 
Dentre os fatores ambientais, sabe-se que existe maior incidência de LNH em indivíduos que manipulam 
solventes orgânicos e em indivíduos que manipulam substâncias químicas (organofosforados, benzeno, 
tetracloreto de carbono, preservantes de madeira e tintura de cabelo) ou que se submeteram à quimio 
e radioterapia. 
• As infecções virais desempenham um papel importante na patogênese de alguns tipos de LNH, como o 
vírus Epstein-Barr, o vírus HTLV-1. 
 
Quadro clinico: 
 
 
 
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Objetivo 3:Compreender as complicações do tratamento 
• Recomendações para o tratamento de linfoma de Hodgkin: Diferentes doses de quimioterapia e 
radioterapia, que podem ser realizados separadamente ou em conjunto, dependendo das características 
de cada paciente. 
• Mesmo em baixas doses ou de forma isolada, esses tratamentos apresentam riscos de eventos 
adversos, como por exemplo, aumento do risco de desenvolver uma malignidade secundária. 
• A maioria dos eventos adversos relatados são semelhantes, tanto para quimioterapia quanto 
para radioterapia e envolvem efeitos hematológicos e toxicidades pulmonares. 
• COMPOSTOS DA QUIMIOTERAPIA: 
o Tratamento com BEACOPP escalado ➔ causa um maior risco de eventos adversos, como anemia, 
neutropenia, trombocitopenia e infecções, quando comparado ao protocolo de ABVD. Até o momento 
não há dados em estudos relacionados à infertilidade. 
• Em relação à mortalidade - risco de morte por infecção, mortalidade relacionada ao câncer e ou a 
doenças cardíacas, neste último caso devido à exposição à radiação, embora esses riscos de 
mortalidade não sejam altos. 
• Disfunções da tireoide afetam aproximadamente 50% dos pacientes que recebem radioterapia no 
pescoço ou nas áreas do mediastino superior. 
• A síndrome da fadiga crônica também não deve ser ignorada, o que afeta o bem-estar físico e mental, 
além de ser um fator na avaliação da qualidade de vida e no retorno ao funcionamento social, familiar e 
profissional. 
• O risco de câncer de mama feminino secundário à radioterapia é particularmente alto em mulheres que 
receberam radiação com menos de 30 anos de idade e permanece aumentado por décadas após a 
conclusão da radioterapia. 
• Pacientes que necessitam de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, bem como 
radioterapia, têm um risco aumentado de infecção devido à imunossupressão. Por outro lado, a 
neuropatia é a principal toxicidade não hematológica do tratamento com a brentuximabe vedotina. 
Apesar disso, a maioria dos pacientes que tiveram neuropatia pós linfoma de Hodgkin apresentaram 
melhora dos sintomas ao longo de um ano. 
 
 
 
Monitoramento 
• O monitoramento pós tratamento para linfoma de Hodgkin é extremamente importante a fim de detectar 
precocemente possíveis toxicidades e até mesmo recorrência. 
• O monitoramento cuidadoso da detecção precoce da recorrência é particularmente importante nos 
primeiros 5 anos após o final do tratamento, porque 90% de todas as recorrências se enquadram nesse 
período. 
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• Os pacientes com linfoma de Hodgkin precisam ser acompanhados quanto a história, exame físico 
e análise laboratorial regularmente: a cada 3 meses no primeiro ano após o tratamento, a cada 6 
meses do segundo ao quarto ano e, posteriormente, anualmente. 
• Em cada exame de acompanhamento, é altamente recomendável perguntar ao paciente sobre sintomas 
que possam indicar sequelas tardias do tratamento. 
• Por exemplo, a imagem radiológica não deve ser realizada rotineiramente em pacientes assintomáticos 
durante uma avaliação de acompanhamento após o término do tratamento. Porém, se houver suspeita 
de recorrência, é recomendável confirmá-la ou descartá-la por um PET-CT, se disponível, ou então por 
uma tomografia computadorizada, seguida de biópsia. 
• Pacientes assintomáticos que receberam quimioterapia contendo radioterapia mediastinal na dose de 
20 Gy ou mais devem ser submetidos a eletrocardiografia,ecocardiografia e um exame para 
detectar ou descartar doença cardíaca coronariana. 
• É recomendado que o nível sérico do hormônio estimulador da tireoide (TSH) seja medido uma vez por 
ano em pacientes submetidos a radioterapia nas proximidades da região da tireoide descartar 
disfunções. 
• Pacientes submetidos à radioterapia pulmonar ou mediastinal devem ser submetidos a testes de 
função pulmonar, incluindo a medição da capacidade de difusão, 12 meses após o final do 
tratamento. 
• Se houver suspeita de dano gonadal, este deve ser investigado em consulta, preferencialmente, com 
um especialista. 
• Os pacientes com queixa de fadiga crônica devem ser encaminhados a um médico ou psicólogo com 
experiência no tratamento dessa condição. 
 
Quimioterapia: 
• Os efeitos adversos da quimioterapia do linfoma de Hodgkin são muito variados, e podem ser divididos 
em efeitos imediatos e efeitos tardios. Entre os efeitos imediatos estão a flebite, a alopecia, as náuseas 
e vômitos, a diarreia, a mucosite e os efeitos hematológicos (anemia, leucopenia e trombocitopenia). 
• Complicações tardias incluem segundas neoplasias, doença cardíaca, infertilidade e alterações 
hormonais. 
• Neoplasias secundárias: O regime ABVD não está associado a um risco aumentado de leucemia aguda 
ou mielodisplasia. Os fármacos mais associados a esse risco são o etoposida e os alquilantes, sobretudo 
quando associados à radioterapia. Os tumores sólidos são a principal causa de morbidade e mortalidade 
a longo prazo nos sobreviventes de linfoma de Hodgkin, e se desenvolvem em aproximadamente 1% 
dos sobreviventes ao ano. A maioria dos tumores sólidos aparece após uma latência de 5 a 10 anos, e 
o risco é maior nos pacientes irradiados. Os tumores mais comuns acometem mama, pulmão e tireoide, 
além de sarcomas de partes moles e ossos. 
• Doença cardiovascular: segunda causa mais frequente de morbidade e mortalidade em pacientes com 
linfoma de Hodgkin tratados com radioterapia, associada ou não à quimioterapia. Há um risco 3 a 5 
vezes aumentado de doença cardiovascular, que inclui alterações valvulares, angina de peito, infarto 
agudo do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva. Os fatores de risco cardiovascular, entre eles, 
o fumo, hipertensão arterial, hipercolesterolemia e diabetes, devem ser monitorados e controlados. A 
cardiomiopatia é uma complicação do tratamento com doxorrubicina, que se correlaciona com a dose 
total administrada e raramente ocorre quando esta é inferior a 400 mg/m2. Os pacientes tratados com 
seis ciclos de ABVD recebem apenas 300 mg/m2, o que torna a cardiomiopatia uma manifestação 
incomum, mas que pode ser potencializada pela radioterapia. 
• Hipotireoidismo: acomete até 50% dos pacientes irradiados no pescoço, embora seja subclínico na 
maioria. O monitoramento anual dos níveis de hormônio estimulante da tireoide (TSH, thyroidstimulating 
hormone) deve ter início ao final do primeiro ano pós-tratamento. Se houver elevação do TSH, dosagens 
de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4) devem ser obtidas. 
• Complicações pulmonares: Pacientes tratados com bleomicina ou radioterapia mediastinal podem 
apresentar infiltrados pulmonares persistentes, que podem ou não ter significado clínico. Uma avaliação 
da função pulmonar deve ser obtida 6 meses após o término do tratamento, e repetida caso o paciente 
venha a apresentar dispneia, tosse persistente ou pneumonias de repetição. 
 
Radioterapia: 
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• A radioterapia pode produzir xerostomia, cáries dentárias, disgeusia e hipotireoidismo e pode acelerar 
a aterosclerose, com risco três vezes aumentado de infarto do miocárdio fatal. 
• Aumenta também o risco de segundas neoplasias malignas nos campos de tratamento ou adjacentes a 
eles. O risco de segundos cânceres começa a aparecer cerca de 5 anos após o tratamento e aumenta 
uniformemente durante pelo menos 30 anos. Uma mulher tratada com radioterapia mediastinal aos 25 
anos de idade tem um risco absoluto de 30% de desenvolver câncer de mama aos 55 anos, em 
comparação com um risco de 3% em controles da mesma idade. É importante que o paciente seja 
informado sobre os riscos e que comportamentos saudáveis sejam incentivados, incluindo vigilância 
frequente. 
• As mulheres submetidas à radioterapia do tórax podem beneficiar-se da quimioprevenção do câncer de 
mama com tamoxifeno ou um inibidor da aromatase, porém ainda não foram realizados estudos para 
confirmar qualquer benefício, e muitos desses cânceres são negativos para receptores hormonais. Além 
disso, cânceres de pulmão, sarcomas, melanomas e cânceres de tireoide também ocorrem com 
frequência aumentada após radioterapia. 
 
• Radiodermite aguda pode ocorrer durante o curso da radioterapia e a radiodermite crônica pode ocorrer 
após a radiodermite aguda. 
o A radiodermite aguda caracteriza-se por eritema inicial, edema progressivo, hipercromia, 
descamacao seca, umida e ulceracao, dependendo da dose de radiação. 
o A radiodermite crônica caracteriza-se por isquemia, alteracoes pigmentares, espessamento, 
telangiectasia, ulceracao e fibrose. 
o Medidas: beber água; usar hidratante 2x/dia mas não antes da aplicação com radiação ionizante; não 
depilar; não expor a pele ao sol 
• MUCOSITE 
o Definida como inflamação de mucosa oral, que se manifesta através de eritema, ulceração, 
hemorragia, edema e dor. A mucosite oral induzida por radioterapia acomete a maioria dos pacientes 
submetidos a radiacao tumoricida em campos cervico-faciais. 
• XEROSTOMIA 
o A exposição das glândulas salivares pelo feixe de radiação resulta em alterações na qualidade e 
composição da saliva, ocasionando secura oral ou xerostomia, desconforto oral noturno, disfagia, 
disfasia e uma sensibilidade aumentada as infecções orais e caries dentarias. A diminuição do fluxo 
salivar e progressiva e inicia-se durante os 15 dias de aplicação de radiação. Sua consistência torna-
se espessa e viscosa, devido a falência total da porção serosa da glândula salivar, mais sensível a 
radiação. 
o Medidas recomendadas: ingestão abundante de água; uso de gomas de mascar; uso de balas de 
hortelã sem açúcar.