Tutoria Oncologia - Câncer de Pulmão - SP 1.5

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Lucas Ferraz
Medicina – 4ºP
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OBJETIVOS
1- Entender o CA de pulmão: epidemiologia, fatores de risco, classificação/ tipos, fisiopatologia, rastreamento, quadro clínico, estadiamento, diagnóstico, prevenção, tratamento e prognóstico 
2- Discutir a ocorrência de metástase pulmonar( tumores de pancoast, síndrome da veia cava superior)
3- caracterizar os cuidados paliativos e humanizados do tratamento do câncer, abordando as medidas de suporte aos familiares. 
4- Discorrer acerca das entidades voltadas aos cuidados paliativos e evidenciar as políticas públicas relacionadas na prevenção do CA.
1- Entender o CA de pulmão: epidemiologia, fatores de risco, classificação/ tipos, fisiopatologia, rastreamento, quadro clínico, estadiamento, diagnóstico, prevenção, tratamento e prognóstico; 
EPIDEMIOLOGIA:
Geral OMS
O câncer de pulmão, segundo as estimativas 2020, é o terceiro mais comum em homens (17.760 casos novos) e o quarto em mulheres no Brasil (12.440 casos novos) - sem contar o câncer de pele não melanoma. É o primeiro em todo o mundo em incidência entre os homens e o terceiro entre as mulheres. Em mortalidade é o primeiro entre os homens e o segundo entre as mulheres segundo estimativas mundiais de 2020, que apontou incidência de 2,12 milhão de casos novos, sendo 1,35 milhão em homens e 770 mil em mulheres.
A taxa de incidência vem diminuindo desde meados da década de 1980 entre homens e desde meados dos anos 2000 entre as mulheres. Essa diferença deve-se aos padrões de adesão e cessação do tabagismo constatados nos diferentes sexos.
No Brasil, a doença foi responsável por 28.620 mortes em 2020. No fim do século XX, o câncer de pulmão se tornou uma das principais causas de morte evitáveis.
O tabagismo e a exposição passiva ao tabaco são importantes fatores de risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão.
Em cerca de 85% dos casos diagnosticados, o câncer de pulmão está associado ao consumo de derivados de tabaco.
O cigarro é, de longe, o mais importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer de pulmão. A taxa de mortalidade de 2011 para 2015 diminuiu 3,8% ao ano em homens e, 2,3% ao ano em mulheres, devido à redução na prevalência do tabagismo.
A taxa de sobrevida relativa em cinco anos para câncer de pulmão é de 18% (15% para homens e 21% para mulheres). Apenas 16% dos cânceres são diagnosticados em estágio inicial (câncer localizado), para o qual a taxa de sobrevida de cinco anos é de 56%.
CANCER DE PULMÃO NÃO PEQUENAS CÉLULAS:
EPIDEMIOLOGIA 
O câncer de pulmão é um importante problema de saúde pública, ocupando atualmente a décima posição entre as principais causas de morte no mundo1 e a principal causa de morte dentre as neoplasias malignas2 . O Instituto Nacional do Câncer (INCA) estimou para o ano de 2012 a ocorrência de 17.210 e 10.110 novos casos de câncer de pulmão no Brasil em homens e mulheres, respectivamente3 . No período de 2003 a 2007, foi a principal causa de morte por câncer em homens no país e a segunda causa em mulheres, representando, respectivamente 15,5 e 9,4% dos óbitos por câncer4 . O câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC, non small cell lung cancer) é o mais frequente, representando 85% dos casos de câncer de pulmão. Como resultado da diferença histórica do hábito tabágico entre os sexos, em que o pico de consumo nos homens antecedeu ao das mulheres em pelo menos duas décadas, observa-se hoje uma tendência à diminuição de casos novos no sexo masculino, o que não é observado no sexo feminino2,5,6. O número total de casos, porém, é ainda superior em homens do que em mulheres, embora a diferença esteja reduzindo progressivamente2 . Há diversos fatores ambientais e comportamentais associados com o desenvolvimento de câncer de pulmão, o que permite a consideração sobre estratégias visando a sua prevenção. O tabagismo, responsável por cerca de 90% dos casos da doença, é o principal fator de risco. Quando comparados com não fumantes, os tabagistas têm risco aumentado de apresentar esse tipo de câncer em cerca de 20 vezes7 . Outras formas de fumo como charutos, cachimbos, cigarros artesanais também estão relacionadas com aumento no risco2,7,8. O uso de radioterapia prévia para tratamento de outras neoplasias como câncer de mama e linfoma de Hodgkin, elevam o risco para câncer primário de pulmão9,10. Outros fatores associados com o risco de câncer de pulmão são o tabagismo passivo, asbestos, radônio, metais (como arsênio, cromo e níquel), radiação ionizante e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos7 . Pacientes com infecção pelo HIV ou com história de fibrose pulmonar têm também seus riscos aumentados para essa neoplasia11,12. O uso de terapia de reposição hormonal com estrógenos e progestágenos, em mulheres pós-menopáusicas, associou-se com aumento da mortalidade por câncer de pulmão, embora não tenha apresentado impacto significativo em sua incidência13. Há ainda um componente genético no desenvolvimento do câncer de pulmão, não completamente elucidado, mas evidente clinicamente através de casos nitidamente familiares. Entre os marcadores moleculares conhecidos de risco para essa neoplasia estão: alterações cromossômicas, como deleção no braço curto do cromossomo 3, presente em cerca de 50% dos casos de NSCLC14; aumento na expressão de oncogenes, como Ras, gene do receptor do fator de crescimento epidérmico tipo 1 (EGFR), HER-2, Bcl-2, entre outros; perda de função de genes supressores tumorais, como p53, gene do retinoblastoma e genes no braço curto do cromossomo 
Câncer de pulmão de pequenas células:
Carcinoma de pulmão de pequenas células (CPPC) é diagnosticado em aproximadamente 10 a 30% dos pacientes com câncer de pulmão1 . O principal fator de risco é a exposição ao cigarro, responsável por até 90% dos casos diagnosticados2 . Somente cerca de 2% dos pacientes diagnosticados com CPPC não possuem história de uso de tabaco. Trata-se também do tipo histológico de câncer de pulmão mais comum entre os mineradores de urânio, resultado da exposição ao radônio radioativo, produto da degradação do urânio. Exposição a outros carcinogênios respiratórios ambientais tais como asbestos, benzeno, carvão, e outros agentes químicos industriais podem interagir com o cigarro, aumentando o risco de desenvolvimento de CPPC3.
FATORES DE RISCO
Já consta
RASTREAMENTO
Tratado de cirurgia
Pacientes com câncer de pulmão frequentemente se apresentam com doença em estágio avançado e sintomas. O parênquima pulmonar não contém terminações nervosas e tumores podem crescer despercebidos até que os sintomas de dor, hemoptise ou pneumonia obstrutiva se desenvolvam. Com o aumento do uso de TC nos Estados Unidos, os cânceres pulmonares assintomáticos menores estão sendo identificados. 
O rastreio do câncer pulmonar foi avaliado no National Lung Screening Trial (NLST). 22,23 O NLST é um estudo multicêntrico prospectivo e randomizado que avalia o TC helicoidal de baixa dose anual com radiografia torácica anual. Os 53.454 pacientes envolvidos foram distribuídos aleatoriamente pelos dois braços. Os homens e mulheres avaliados eram assintomáticos, mais velhos (idades entre 55 e 74 anos), com tabagismo de 30 maços/ano ou superior na data de início do ensaio e eram fumantes atuais ou tinham deixado recentemente (dentro de 15 anos). O NLST descobriu que os pacientes randomizados para o grupo de rastreio com TC helicoidal de baixa dose durante 3 anos (em comparação com a radiografia torácica) tinham uma reduzida mortalidade específica de câncer pulmonar bem como mortalidade por todas as causas. A taxa de mortalidade por câncer pulmonar nesta população de alto risco foi reduzida em 20% e a mortalidade por todas as causas foi reduzida em 7%. O estudo mostrou que o benefício é estatisticamente significativo, já que ocorreram 354 mortes por câncer pulmonar no grupo da TC em comparação com 442 mortes no grupo de RX (P = 0,0041), levando à interrupção precoce do estudo. O rastreio para a detecção de câncer pulmonar inicial usando TC helicoidal de baixa dose em indivíduos assintomáticos de risco médio é recomendadopela U. S. Preventive Services Task Force para fumantes atuais ou ex fumantes, entre 55 e 74 anos e com boa saúde, com uma história de tabagismo de pelo menos 30 maços/ano. 24 Várias organizações profissionais incorporaram as recomendações da U. S. Preventive Services Task Force nas suas diretrizes. 25 
Esses pacientes podem discutir sobre testes para câncer pulmonar em estágio inicial de forma individual de acordo com a consulta e a avaliação pelos seus médicos assistentes – modelo de tomada de decisão partilhada e informada. Essa discussão com o paciente deve incluir os riscos, benefícios e limitações associados ao rastreio do câncer de pulmão com TC helicoidal de baixa dose e deve ocorrer antes de qualquer decisão para iniciar o rastreio deste câncer. O rastreio não é uma alternativa à cessação tabágica. O médico deve afirmar de forma clara e inequívoca que a cessação tabágica é essencial. Estratégias farmacológicas ou outras devem ser adaptadas a cada paciente. O rastreio de pacientes assintomáticos pode identificar achados não específicos, como o sobrediagnóstico de nódulos benignos, que pode resultar em ansiedade do paciente assim como em exposição adicional à radiação.
FISIOPATOLOGIA (FATORES DESENCADEANTES E TIPOS E CA)
GENÉTICA DO CANCER (tratado de oncologia)
INTRODUÇÃO
O câncer se desenvolve a partir da ativação e inativação de genes chave, essenciais no controle de vias regulatórias, tais como de transdução de sinais, de ciclo celular, de reparo de DNA e de apoptose. No câncer de pulmão, alterações genéticas e hipergenéticas concorrem na sua patogênese, afetando a função de proto-oncogenes e de genes supressores tumorais. Esses eventos se desenvolvem de forma progressiva, em múltiplos estágios, assim como é descrito em câncer de cólon e de mama1 . Alguns autores defendem que seja necessário um somatório de cerca de 20 a 30 eventos para o desenvolvimento do câncer de pulmão clinicamente aparente. Além da sua importância na patogênese do câncer de pulmão, as alterações moleculares podem também determinar a capacidade de invasão, formação de metástases e resistência ao tratamento antineoplásico. 
Na última década, desde os primeiros relatos de associação entre mutações somáticas no receptor do fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor receptor - EGFR) e resposta aos inibidores de tirosina-quinase (tyrosine-kinase inhibitors - TKI) de EGFR, o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) mudou dramaticamente2 . Diversos estudos comprovaram que a presença de mutação é preditiva de maior resposta e sobrevida em pacientes que recebem terapia de alvo molecular. Estudos prospectivos comparando tratamento padrão com quimioterapia baseada em platina e TKI do EGFR, em pacientes com e sem mutações ativadoras do EGFR, validaram o valor preditivo e prognóstico da seleção molecular de pacientes para tratamento de primeira linha de CPCNP avançado3 . Recentemente, estudo de fase I demonstrou atividade impressionante de um TKI do receptor ALK em pacientes com tumores que apresentam a translocação EML4-ALK4 . Nesse capítulo, serão revisadas a biologia molecular do câncer de pulmão e evidências para a seleção molecular de pacientes para terapia alvo dirigida, com enfoque em CPCNP. 
DA EXPOSIÇÃO AMBIENTAL AO CÂNCER DE PULMÃO 
O tabagismo representa o principal fator de risco para o câncer de pulmão e está envolvido em até 90% dos casos. O cigarro de tabaco contém mais de 4.000 produtos químicos, sendo que cerca de 60 foram identificados como carcinógenos. Dentre eles, os hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAH) e as nitrosaminas derivadas de nicotina (NNK) estão especialmente implicados na tumorigênese do câncer de pulmão. Nitrosaminas e seus metabólitos são capazes de induzir alterações genéticas e epigenéticas ao DNA. Entre os seus alvos estão o gene TP53 e KRAS, cuja mutação pode levar à instabilidade genômica e, possivelmente, ao desenvolvimento da doença5 . 
Diversos mecanismos podem ocorrer durante esse processo na tentativa de poupar o organismo dos danos causados por esses carcinógenos, ou mesmo das consequências desses danos. Nesse sentido, proteínas da família da glutationa-S transferase e da família de P450 são capazes de inativar esses carcinógenos, assim como mecanismos de reparo de DNA atuam na detecção de adutos, parada de ciclo celular, reparo das alterações ou indução de apoptose das células com o DNA alterado. Apenas 11% dos fumantes vão eventualmente desenvolver câncer de pulmão, o que sugere que esses mecanismos estejam atuando de forma eficaz em cerca de 90% dos casos. A predisposição individual ao desenvolvimento do câncer de pulmão pode, portanto, estar associada a polimorfismos envolvendo mecanismos de ativação e detoxificação desses carcinógenos, ou ainda, em defeitos nos mecanismos de identificação e reparo aos danos ao DNA6 . 
ALTERAÇÕES GENÉTICAS E EPIGENÉTICAS EM CÂNCER DE PULMÃO 
À semelhança de outros tumores epiteliais, as células de câncer de pulmão tipicamente apresentam instabilidade cromossômica (através de alterações no número de cromossomos, ou seja, aneuploidias, ou de anormalidades estruturais nos cromossomos). Esses tipos de alterações ocorrem, por exemplo, em regiões onde se localiza o gene TP53. Por outro lado, aumento do número de cópias genéticas (polissomias) ou amplificações são fenômenos capazes de alterar a expressão de proto-oncogenes como EGFR e MYC. Outros tipos de alterações genéticas em câncer de pulmão são as translocações, essas extremamente raras, e alterações em sequências repetidas, os microssatélites. Polimorfismos são causas de perda de atividade em vias de reparo de DNA, como ERCC1, XRCC1, ERCC5/XPG e MGMT/AGT. 
Entre as alterações epigenéticas descritas em câncer de pulmão está a hipermetilação de regiões promotoras, capaz de induzir o silenciamento de genes supressores tumorais, como p16INK4A. A deacetilação de histonas também é descrita e vem sendo fonte de pesquisa na criação de novas terapias. Hipometilações podem ocorrer em regiões promotoras de potenciais oncogenes, como IGF2. 
PROTO-ONCOGENES E GENES SUPRESSORES TUMORAIS 
Várias alterações genéticas são conhecidas no desenvolvimento do câncer de pulmão (Figura 110.1). Entre elas, são descritas mutações ativadoras ou amplificações de proto-oncogenes tais como BRAF, EGFR, ERBB2, KRAS, NRAS, PIK3CA e família MYC. Por outro lado, mutações inativadoras, deleções ou hipermetilação de regiões promotoras podem afetar a função dos genes supressores tumorais como LKB1, BRG1, MYC, PTEN, P16, RB e TP537,8. A presença dessas alterações está correlacionada com os subtipos histológicos de câncer de pulmão, bem como o hábito de fumar (Figura 110.2). Os dois proto-oncogenes mais frequentemente mutados em carcinomas pulmonares são EGFR, em 10 a 30%, e KRAS (Kirsten rat sarcoma vírus), isoforma mais encontrada do oncogene RAS, em cerca de 20% dos tumores (Figura 110.3). A atividade da via EGFR é deflagrada através da atuação de vários ligantes, entre eles EGF, TGF-a (transforming growth factor-a), anfirregulina e outros. O efeito observado é ativação de cascatas de sinalização como a via de MAPK (mitogen- -activated protein kinase), de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinase) e de outros transdutores de sinais e fatores de transcrição, responsáveis por proliferação celular, invasão e metástases9 . As mutações de EGFR são mais frequentes em pacientes do sexo feminino, de origem asiática, com adenocarcinomas e com história pobre em tabagismo. A maioria das mutações específicas de EGFR ocorre entre os éxons 18 e 21, sendo as mais características a substituição de leucina por arginina na posição 858 do éxon 21 (L858R) e deleção no éxon 19 (delE746-A750)2 . Essas mutações causam ativação constitutiva da atividade de tirosina-quinase de EGFR por desestabilizar sua conformação de autoinibição, que é normalmente mantida na ausência de estímulo por um ligante;
Mutações de KRAS foram identificadas em CPCNP há mais de 20 anos. A maioria das mutações ocorre nos éxons 2 e 3 do gene.KRAS codifica uma GTPase abaixo, na via de sinalização do EGFR, e está associado a pior prognóstico em câncer de pulmão e exposição significativa a tabaco11. A proteína Ras é ponto fundamental na via de sinalização mediada por EGFR, capaz de ativar a quinase serina/treonina RAF, quinases ativadas por mitógenos ERK (extracellular receptor kinase), PI3K e diversas outras proteínas que se translocam para o núcleo e promovem proliferação celular12. Uma vez que mutações em EGFR e KRAS ocorrem em adenocarcinomas de pulmão com etiologia distinta, a coexistência de mutações em ambos é extremamente rara13. 
O gene PI3KCA codifica a subunidade catalítica de PI3K, atua como oncogene e está comumente ativado por mutações pontuais ou amplificação em diversos tipos de cânceres. No câncer de pulmão, mutações são infrequentes e amplificação é o principal mecanismo de ativação, principalmente em carcinomas escamosos14. Em contrapartida, o gene supressor tumoral PTEN tem ação inibidora da PI3K. Nesse caso, sua perda de expressão ocorre principalmente em carcinomas escamosos e câncer de pulmão de células pequenas (CPCP). 
O oncogene EML4-ALK representa um novo alvo molecular em CPNPC. Inicialmente, descrito em 2007, representa a fusão da porção N-terminal de EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) com o domínio intracelular quinase de ALK (anaplastic lymphoma kinase)15. Diversas séries demonstraram frequência variando entre 2 e 7% em populações não selecionadas de CPCNP. Está associado à idade jovem, ao diagnóstico da neoplasia e ausência de exposição ao tabaco. Mutações em EGFR e KRAS e translocações EML4-ALK são mutuamente exclusivas, sugerindo que esta tenha impacto oncogênico importante e dessa forma é um alvo terapêutico promissor em pacientes com câncer de pulmão EGFR não mutado16. Um estudo recente encontrou prevalência de 13% para a fusão EML4-ALK em uma coorte de pacientes oriunda de centros não asiáticos, onde a maioria era de origem caucasiana e com história pobre em tabagismo. Se selecionados apenas pacientes sem passado significativo de tabagismo e que não possuam a mutação de EGFR, o oncogene EML4-ALK é encontrado em um terço dos casos (33%)17. 
Assim como acontece em KRAS, mutações de TP53 estão fortemente ligadas ao tabagismo. TP53 é o gene supressor tumoral mais frequentemente mutado nas neoplasias humanas. A proteína p53 age como fator de transcrição capaz de ativar genes reguladores do ciclo celular, apoptose e reparo de DNA. Entre pacientes com CPCP, em que o hábito de fumar está presente em todos os casos, TP53 está inativo em até 90% das vezes. No CPCNP, a incidência varia entre 48 e 71%, de acordo com o tipo histológico e com história de tabagismo18. 
Outros genes supressores tumorais frequentemente alterados no câncer de pulmão não pequenas células são LKB1 e BRG1. Ambos estão localizados no braço curto do cromossomo 19 e podem ser alterados por mutações, indels ou deleção de um alelo seguido de perda de heterozigozidade do outro. LKB1 é uma proteína com atividade de serina/treonina quinase. Ela tem como alvo principal a AMPK, um importante sensor da demanda celular de energia, capaz de ativar diversas vias de sinalização, incluindo mTOR19. Mutações de LKB1 ocorrem preferencialmente em tumores de fumantes e são encontrados em concomitância às mutações de KRAS, mas não de EGFR20. 
BRG1 (BRM/Brahma/SWI2-related gene 1) codifica uma proteína da família SWI/SNF, componente central do complexo de remodelamento da cromatina. Curiosamente, mutações em BRG1 e amplificações em MYC são mutuamente exclusivas, o que sugere que ambas estejam conectadas na patogênese tumoral. Nesse sentido, MYC e BRG1 têm sido implicadas na promoção e manutenção do estado de indiferenciação celular, típico das células tumorais. 
Os genes supressores tumorais CDKN2 e RB (retinoblastoma) estão envolvidos no controle do ciclo celular e estão comumente inativos no CPNPC e no CPPC, respectivamente. RB se localiza na região cromossomal 13p14 e codifica uma fosfoproteína que, em sua forma ativa, é essencial na regulação da transição G1/S no ciclo celular. Mutações de perda de função estão presentes em até 90% dos casos de CPPC, e em 15 a 30% dos CPNPC. Por outro lado, CDKN2 codifica p16, uma quinase dependente de ciclina (família CDK), que inibe a atividade dos complexos CDK4 ou 6/ciclina D e CDK2/ciclina E. Essa inibição resulta no bloqueio da fosforilação de RB, portanto, levando à inibição do ciclo celular.
ANGIOGÊNESE E CÂNCER DE PULMÃO 
O conceito de angiogênese tumoral foi inicialmente proposto em 1930, porém permanece como um ponto intrigante em Oncologia. O desenvolvimento de novos vasos é um passo fundamental na transição de estágio dormente a maligno, no crescimento tumoral e na formação de metástases. Entre os fatores estimulantes desse processo está o fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), pertencente a uma família de fatores de crescimento que inclui VEGF-A, -B, -C, -D, -E e o fator de crescimento placentário (PDGF). Essas proteínas vão atuar através da ligação a receptores de membrana com atividade de tirosina-quinase, que são VEGFR-1, -2 e -3. A expressão de VEGF pode ser regulada pelos níveis de oxigênio intratumoral, fatores de crescimento e citocinas, e através de ativação de oncogenes ou bloqueio de genes supressores tumorais21. 
Em câncer de pulmão, tanto CPCNP quanto CPCP, VEGF é encontrado em altos níveis, que se correlacionam com o pior prognóstico. Nesse contexto, VEGF e seus receptores são alvos de interesse na terapia de alvo molecular em câncer de pulmão, em diferentes fases de desenvolvimento. O bloqueio dessa via pode ser atingido em diferentes níveis, a saber: bloqueio da ligação de VEGF ao seu receptor extracelular através de anticorpos monoclonais (bevacizumabe) ou de proteínas de fusão (aflibercepte); bloqueio da via de sinalização intracelular de VEGF através da inibição do domínio tirosina-quinase do seu receptor (sunitinibe, sorafenibe, cediranibe, vandetanibe). Até o momento, permanece incerto o papel dos níveis de VEGF como fator preditor de resposta a essas terapias. Medidas indiretas, como o desenvolvimento de hipertensão arterial pelo tratamento, têm sido aventadas como indicadores de benefício clínico. 
ASPECTOS TRANSLACIONAIS EM CÂNCER DE PULMÃO 
O tratamento atual do câncer de pulmão baseado na biologia molecular da doença leva em consideração as alterações em diversas vias de sinalização envolvidas no processo de carcinogênese, proliferação celular, invasão e metástase. Abaixo estão as principais moléculas com alvo molecular utilizadas hoje em câncer de pulmão. Ademais, alterações nas vias de sinalização podem determinar subgrupo de pacientes especialmente sensíveis a cada tipo de tratamento, conforme destacado no texto. 
INIBIDORES DE TIROSINA-QUINASE DE EGFR EM CPCNP (ERLOTINIBE, GEFITINIBE) 
Os primeiros ensaios de TKI de EGFR incluíram coortes não selecionadas de pacientes para receber segunda ou terceira linha de tratamento em CPCNP. O estudo ISEL avaliou o papel de segunda linha com gefitinibe 250mg/dia, em 1.692 pacientes com CPCNP avançado22. A sobrevida mediana foi de 5,6 meses, comparada com 5,1 meses no grupo placebo (diferença estatisticamente não significativa). Pacientes com tumores apresentando mutações de EGFR tiveram maiores taxas de resposta que aqueles sem mutações (37,5% versus 2,6%)23. No estudo fase III INTEREST, 1.466 pacientes previamente tratados, foram randomizados a receber gefitinibe ou docetaxel paliativo24. Foi confirmada não inferioridade de gefitinibe em comparação com docetaxel em termos de sobrevida global (mediana 7,6 versus 8,0 meses, respectivamente). O estudo canadense BR.21 é análogo ao ISEL, avaliando erlotinibe em segunda e terceira linha de CPCNP avançado25. Em contraste com o estudo com gefitinibe, dessa vez foi demonstrado um aumento da sobrevida mediana, 4,7 meses no grupo placebo para 6,7 meses no grupo de erlotinibe. 
Com base nos achados de estudos de fase II, em que pacientes não tabagistas, de origem não asiáticae do sexo feminino tiveram maior benefício com TKI de EGFR, Mok et al propuseram o estudo IPASS3 . Nesse estudo, os pacientes foram selecionados clinicamente (origem asiática, história pobre em tabagismo) para receber gefitinibe 250 mg/dia ou quimioterapia citotóxica padrão com carboplatina e paclitaxel. O estudo atingiu o seu objetivo principal de demonstrar a não inferioridade do gefitinibe e também mostrou a sua superioridade, quando comparado com a quimioterapia, no que diz respeito à sobrevida livre de progressão (hazard ratio de progressão ou morte, 0,74). As taxas de sobrevida livre de progressão, em 12 meses, foram de 24,9% com gefitinibe e 6,7% com quimioterapia. No entanto, o resultado global da população é claramente menos relevante do que o resultado em subgrupos de pacientes. Nos 261 pacientes com tumores positivos para a mutação de EGFR, a sobrevida livre de progressão foi significativamente maior entre aqueles que receberam gefitinibe do que entre aqueles que receberam carboplatina e paclitaxel (hazard ratio de progressão ou morte, 0,48); enquanto no subgrupo de 176 pacientes, que foram negativos para a mutação, a sobrevida livre de progressão foi significativamente maior entre os que receberam quimioterapia (hazard ratio de progressão ou morte com gefitinibe, 2,85). A taxa de resposta objetiva foi de 71,2% com gefitinibe versus 47,3% com a quimioterapia no subgrupo com mutação positiva, e de 1,1% versus 23,5%, respectivamente, na população com mutação negativa. Na população de doentes tratados com gefitinibe, a sobrevida livre de progressão foi de 9,5 meses para aqueles com a mutação e de apenas 1,5 meses para aquelas sem mutação. Esse estudo enfatiza a importância da seleção molecular de pacientes para tratamento de primeira linha com TKI do EGFR. 
Outro estudo com dados moleculares relevantes é o SATURN, que avaliou o papel de erlotinibe como terapia de segunda linha precoce26. Em seu desenho, 889 pacientes com CPCNP avançado, que tiveram resposta ou doença estável após 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina, foram submetidos à randomização para receber erlotinibe ou placebo. A sobrevida livre de progressão e global foi significativamente superior no braço com erlotinibe (hazard ratio 0,71 para sobrevida livre de progressão). O estado de mutação do EGFR estava disponível em 437 casos: aqueles com mutação tiveram sobrevida livre de progressão mediana de 44,6 semanas com erlotinibe em comparação com 13 semanas no braço placebo (hazard ratio 0,1), um benefício dramático para esse subgrupo de pacientes. Mutação de EGFR foi o único biomarcador significativamente preditivo do efeito diferencial de erlotinibe. 
O Spanish Lung Cancer Group também forneceu importantes contribuições para o entendimento do papel das mutações de EGFR na terapia com TKI. Esse grupo pesquisou mutações em 2.105 pacientes com CPCNP na Espanha, encontrando-as em 16% dos casos27. As mutações (62% no éxon 19 e 38% L858R) foram mais frequentes em mulheres, não fumantes e pacientes com adenocarcinomas. Em 60% dos pacientes, as mutações de EGFR foram também detectadas no soro. Entre os pacientes com essas mutações, tratados com erlotinibe, a sobrevida livre de progressão e global mediana foi de 14 e 27 meses, respectivamente, e a taxa de resposta radiológica foi de cerca de 70%. Outra importante consideração foi que a duração da resposta foi semelhante para os pacientes que recebem a terapia em primeira ou em segunda linha (14 e 13 meses, respectivamente). 
ANTICORPO MONOCLONAL CONTRA EGFR (CETUXIMABE) 
No estudo FLEX, 1.125 pacientes com tumores EGFRpositivos por IHQ, foram submetidos à randomização para receber quimioterapia com ou sem adição de cetuximabe28. Pacientes que receberam quimioterapia e cetuximabe tiveram maior sobrevida que aqueles no grupo de quimioterapia isolada (mediana de 11,3 meses versus 10,1 meses, hazard ratio 0,87, p=0,044). Não houve diferença estatisticamente significativa para sobrevida entre os pacientes com tumores FISH positivo ou negativo, independentemente do braço de tratamento (O’Byrne). Como antecipado por dados pré-clínicos, estado de mutação de EGFR não foi preditiva de benefício com cetuximabe. No entanto, o valor prognóstico da mutação foi confirmado, com maior sobrevida global em pacientes com tumores EGFR mutado, em relação aos tumores EGFR selvagem em ambos os braços de tratamento. 
SUPERANDO A RESISTÊNCIA AO TKI DO EGFR 
Apesar da eficácia clínica dos TKI contra EGFR, alguns tumores são primariamente resistentes ao tratamento, ao passo que outros vão se tornar resistentes ao longo da terapia. A resistência primária é geralmente causada por mutações somáticas em genes como KRAS, que também têm um impacto sobre a via de sinalização EGFR ou por mutações no gene EGFR que não estão associadas com a sensibilidade à TKIs do EGFR, tais como mutações de inserção no éxon 2029. Resistência adquirida é causada por mutações adicionais no gene EGFR, adquiridas durante o curso do tratamento que alteram a sequência de codificação da proteína ou pela amplificação de outra via de sinalização29. 
O mecanismo mais comumente identificado de resistência é uma mutação de EGFR na posição 790 (T790M), resultando em substituição de um resíduo de treonina por metionina, o que anula a capacidade de gefitinibe ou erlotinibe em inibir EGFR. Outra mutação adquirida no EGFR, que leva à substituição de alanina por treonina na posição 854 (T854A) e impede a inibição da fosforilação por erlotinibe também foi relatada. Vários inibidores irreversíveis do EGFR como HKI-272 ou neratinib (Wyeth), BIBW2992 (Boehringer Ingelheim), XL647 (Exelixis), e PF00299804 (Pfizer), têm demonstrado eficácia antitumoral em ensaios clínicos de fase I e II nos pacientes que desenvolveram resistência à gefitinibe ou erlotinibe29. Esses agentes podem prevenir e superar a resistência primária e adquirida com a primeira geração de TKI reversíveis do EGFR. Dados recentes indicam que o câncer também pode tornar-se resistente ao uso de TKI do EGFR ativando a sinalização a jusante através de mecanismos alternativos. Por exemplo, a amplificação MET, o receptor do fator de crescimento de hepatócitos, leva à ativação persistente das vias MAPK/ ERK e PI3K/AKT. 
EML4-ALK 
A atividade clínica em estudo de fase I, com inibidor oral de c-MET e ALK (PF-02341066), foi impressionante nos pacientes com CPCNP e rearranjo EML4-ALK. Apesar de número pequeno de pacientes, taxa de resposta radiológica foi na ordem de 60% e se observou estabilização e resposta minor com controle de doença em 83% dos casos. Estudos de fase III estão abertos para inclusão e utilizam estratégia de seleção molecular para comparar o tratamento quimioterápico padrão de primeira ou segunda linha versus PF-02341066 isolado. 
VEGF COMO ALVO TERAPÊUTICO EM CPCNP 
Bevacizumabe é um anticorpo monoclonal com alta afinidade para VEGF. O estudo de fase III ECOG 4599 incluiu 878 pacientes com CPCNP subtipos não escamosos e demonstrou que a adição de bevacizumabe à quimioterapia convencional com paclitaxel e carboplatina aumentou a taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida global30. Por outro lado, o estudo AVAiL falhou em demonstrar aumento da sobrevida global quando da adição de bevacizumabe à combinação de gemcitabina e cisplatina31. Esses resultados poderiam ser explicados pela atuação sinérgica do anticorpo contra VEGF apenas quando combinado com agentes quimioterápicos, que mobilizam células progenitoras endoteliais circulantes (o que é observado com paclitaxel, mas não com gemcitabina). Com base nesses estudos, bevacizumabe está aprovado para tratamento de primeira linha de CPCNP em associação com quimioterapia baseada em platina. 
Fatores de crescimento de angiogênese também podem ser inibidos através de moléculas pequenas, como TKI. Entre eles estão sorafenibe (um inibidor multiquinase que atua em VEGFR-2 e -3, PDFR, RAF, c-KIT e FLT3) e sunitinibe (inibidor de VEGFR-1, -2, e -3, PDGFR, FLT3, c-KIT e RET). Estudo de fase III de combinação de quimioterapiade primeira linha com sorafenibe em CPCNP não mostrou ganho em sobrevida. Além disso, pacientes com histologia epidermoide tiveram piores desfechos com a terapia, provavelmente devido aos efeitos tóxicos13. Já com sunitinibe, os estudos estão em fase mais precoce e foi observada taxa de resposta na ordem de 10% em pacientes politratados32. Cediranibe é um pan-inibidor de VEGFR-1, -2, e -3, c-KIT e FLT3. Um estudo de fase II randomizado mostrou aumento de taxa de resposta e tendência a benefício em sobrevida livre de progressão, contudo houve aumento significativo de toxicidade e a dose em estudo deve ser reduzida33. 
Outra estratégia é a inibição combinada de EGFR e VEGFR. Dados pré-clínicos sugerem efeito antitumoral aditivo e redução de resistência à TKI de EGFR. Um estudo clínico inicial que comparou tratamento com erlotinibe e adição de bevacizumabe em CPCNP avançado não demonstrou benefício em sobrevida, apesar de duplicar a taxa de resposta e tempo para progressão34. Vandetanibe é um agente que bloqueia VEGFR-2, RET e EGFR. Os resultados de estudos de fase III, recentemente apresentados, mostram ganho em sobrevida livre de progressão com adição de vandetamibe à quimioterapia padrão de segunda linha em CPCNP, docetaxel e pemetrrexede, porém sem ganho em sobrevida global. Quando comparado a erlotinibe isolado, vandetanib não demonstrou superioridade35. 
ERCC-1 
Além de determinar alvos terapêuticos, o melhor conhecimento da biologia molecular do câncer de pulmão tem levado pesquisadores a se dedicarem também a encontrarem marcadores biológicos para a quimioterapia citotóxica padrão. As platinas permanecem como principal droga quimioterápica em câncer de pulmão. Elas têm como alvo principal o DNA, com o qual formam ligações intra e inter-hélice e afetam a replicação do DNA. Esse processo pode ser revertido por um mecanismo celular específico de reparo do dano ao DNA, especificamente o reparo de excisão do nucleotídeo (NER). ERCC1 (excision repair cross complementing 1) é uma proteína com papel central nessa via. Através da formação de um complexo estável com XPF (xeroderma pigmentosum complementation group F), ERCC1 é capaz de corrigir o dano ao cortar a região alterada em sua porção 5’36. Nesse sentido, a superexpressão de ERCC1 parece ser um marcador indireto de resistência à platina. 
O BIO IALT avaliou retrospectivamente a expressão de ERCC1 por imunohistoquímica em 761 pacientes de um importante estudo de CPCNP em estágios iniciais, tratados em caráter adjuvante com quimioterapia baseada em platina ou observação. De acordo com os autores, o benefício de ganho de sobrevida global do tratamento adjuvante baseado em platina ocorreu exclusivamente entre os pacientes com baixa expressão de ERCC1 (HR 0,65; 95% CI, 0,50-0,86; p = 0,002), enquanto os pacientes com ERCC1 positivo não tiveram benefício (HR 1,14; 95% CI 0,84-1,55; p = 0,40). Curiosamente o ERCC1 teve correlação com o desfecho dos pacientes que não receberam tratamento, sugerindo que pode ser um fator tanto prognóstico quanto preditivo37. 
CONCLUSÃO 
O melhor conhecimento da biologia molecular do câncer de pulmão teve implicações diretas no tratamento dessa doença, o que se traduz em benefício para os pacientes. O estudo das vias alteradas abriu oportunidade de se conhecer fatores prognósticos, preditivos e também determinar alvos terapêuticos de interesse. Terapia com TKI do EGFR é hoje uma realidade e vem sendo amplamente utilizada para pacientes com CPCNP metastático ou recidivado. Nessa situação, mutações ativadoras são capazes de predizer resposta ao tratamento, que pode ser utilizado em primeira linha ou mesmo como segunda linha precoce. A adição de anticorpos monoclonais à quimioterapia citotóxica padrão é capaz de beneficiar os pacientes em primeira linha, apesar dos resultados ainda serem modestos no contexto de grupos não selecionados de pacientes. Em pacientes com translocação EML4-ALK, estudos clínicos com agentes inibidores específicos devem ser oferecidos sempre que possível. O mesmo raciocínio pode ser exercido para pacientes com mutações de KRAS, ou para aqueles que falham a TKI do EGFR, com estratégias de inibidores irreversíveis do EGFR ou combinações de agentes como antiangiogênicos, anti-IGFR1, inibidores de mTOR, MAPK e PI3K. É mister a necessidade de se aprofundar no conhecimento dos mecanismos de resistência aos agentes disponíveis e, dessa maneira, oferecer estratégias para sua reversão ou impedir seu desenvolvimento. Além disso, novas tecnologias para uso de biomarcadores de resposta devem ser incentivadas. Um exemplo de inovação é a possibilidade de avaliar as alterações no sangue periférico, tais como células circulantes de câncer de pulmão, durante o tratamento com terapia de alvo molecular.
Câncer de Pulmão Não Pequenas Células:
ASPECTOS PATOLÓGICOS
A principal e mais utilizada classificação histológica do câncer de pulmão foi elaborada pela Organização Mundial de Saúde16 e está descrita na Tabela 111.1. Em termos de frequência, dados norte-americanos estimam que os adenocarcinomas são o subtipo histológico mais comum (cerca de 40% dos casos), seguidos pelo carcinoma epidermoide (20%), carcinoma de pequenas células (cerca de 15%), carcinoma de grandes células (5%) e outros subtipos perfazendo o restante dos casos17. A incidência relativa do adenocarcinoma tem aumentado de forma importante nas últimas décadas, com correspondente redução relativa dos outros subtipos histológicos. Tal fenômeno é atribuído ao uso de filtros nos cigarros a partir da década de 1960. 
CARCINOMA EPIDERMOIDE 
O carcinoma epidermoide, subtipo histológico de câncer de pulmão mais frequente até meados da década de 80, origina-se nas porções proximais da árvore traqueobrônquica em 60 a 80% dos casos e em áreas periféricas do pulmão nos demais. Pode exibir extensa necrose central, formando cavitações. O diagnóstico é basicamente histológico, geralmente não dependendo de complementação imunoistoquímica, sendo dado pela produção de queratina e/ou desmossomos intercelulares (conhecidos como pontes intercelulares). Do ponto de vista imunoistoquímico, os carcinomas epidermoides tipicamente não expressam CK7 e CK20, embora alguns poucos casos possam expressar CK718. A grande maioria dos casos não expressa o TTF-1 (thyroid transcription factor tipo 1), podendo o mesmo ocorrer em 7% dos casos19,20. Podem expressar, porém, citoqueratinas de baixo peso molecular, como AE1/AE3 e CK5/6.
ADENOCARCINOMA 
Os adenocarcinomas, tipo histológico mais frequente na atualidade, costumam ter origem nas porções mais distais da árvore respiratória, tendo localização periférica na maior parte dos casos. O diagnóstico histológico se faz pela visualização de arranjo glandular das células neoplásicas ou pela presença de mucina intracitoplasmática. Há contudo, uma grande variabilidade desses achados, sobretudo entre tumores bem diferenciados e outros pouco diferenciados ou indiferenciados. Nesse contexto, a utilização de técnicas imunoistoquímicas pode ser útil na confirmação diagnóstica. O perfil imunoistoquímico característico é dado pela positividade de CK7 e TTF-1 e negatividade de CK20, embora variações possam ocorrer dentro dos subtipos de adenocarcinoma
CARCINOMA DE GRANDES CÉLULAS 
O carcinoma de grandes células caracteriza-se pela ausência, à microscopia óptica, de diferenciação glandular ou escamosa, bem como ausência de achados citológicos compatíveis com carcinoma de pequenas células, sendo, portanto, um diagnóstico de exclusão. Quando são utilizadas técnicas de microscopia eletrônica ou imunoistoquímica, evidências de diferenciação escamosa, glandular ou neuroendócrina se fazem presentes em mais de 90% dos casos, mas não parecem agregar informações prognósticas significativas21-23. Sua apresentação mais típica é a de uma massa pulmonar periférica com extensas áreas de necrose.
SUBTIPOS NEUROENDÓCRINOS DE NSCLC 
Estão presentes nessa categoria os tumores carcinoides típicos e atípicos, e o carcinoma de grandes células neuroendócrino. Os tumores carcinoidestendem a acometer indivíduos mais jovens, com lesões predominantemente centrais e ausência de envolvimento linfonodal24. O carcinoide típico caracteriza-se, do ponto de vista histológico, pela presença de células de formato poligonal com núcleos redondos ou ovais e nucléolos pequenos. São ainda requisitos para a sua identificação: ausência de necrose e presença de < 2 mitoses por campo de grande aumento, sendo considerado um tumor de baixo grau. Em contrapartida, os carcinoides atípicos apresentam características celulares semelhantes aos típicos, porém, com a presença de 2 a 10 mitoses por campo de grande aumento, e/ou presença de necrose. O carcinoma de grandes células neuroendócrino caracteriza-se histologicamente pela presença de uma arquitetura celular que sugere diferenciação neuroendócrina, como arranjo celular em padrões organoide, trabecular ou em paliçada. Necrose é geralmente proeminente e marcadores neuroendócrinos são identificados na imunoistoquímica. Sua apresentação clínica e história natural são semelhantes ao do carcinoma de pequenas células de pulmão. Do ponto de vista imunoistoquímico, os tumores neuroendócrinos caracterizam-se pela expressão de marcadores neuroendócrinos como cromogranina, sinaptofisina e CD56. Além disso, costumam não expressar CK7 e CK20, ainda que uma minoria possa ter expressão do primeiro. O TTF-1 costuma ser positivo no carcinoma de grandes células neuroendócrino e negativo nos carcinoides19. A avaliação da taxa de proliferação celular através do Ki-67 pode ser útil em sua classificação. Vale ressaltar que tumores pulmonares de histologia convencional (por exemplo, carcinoma epidermoide e adenocarcinoma) podem apresentar marcadores ultraestruturais ou imunoistoquímicos de diferenciação neuroendócrina em 10 a 40% dos casos, sendo essa situação denominada NSCLC, com diferenciação neuroendócrina. O significado prognóstico desse achado é incerto. Alguns autores descreveram um comportamento mais agressivo desses tumores25, ao passo que outros relataram sobrevida semelhante ou até melhor quando comparado com tumores de mesmo estadiamento, mas sem características neuroendócrinas
Câncer de Pulmão de Pequenas Células:
A edição de 2004 da Organização Mundial da Saúde (OMS) reconhece dois subtipos de CPPC: câncer de pequena célula e carcinoma de pequenas células combinado (1 a 3% dos casos)4 . CPPC é composto por células neoplásicas tipicamente dispostas em grupos, cordões ou trabéculas separadas por um estroma fibrovascular delicado. A tumoração, geralmente, se origina nas vias aéreas centrais, inicialmente infiltrando a submucosa e gradualmente obstruindo a luz brônquica.
As células geralmente possuem 1,5 a 2,5 vezes o diâmetro de linfócitos e apresentam citoplasma escasso e cromatina nuclear granulada. Índices mitóticos são altos e necrose celular é frequente. O segundo subtipo reconhecido pela classificação da OMS é o CPPC combinado, no qual coexistem carcinoma epidermoide e, mais raramente, adenocarcinoma ou outras histologias de carcinoma de pulmão não pequenas células menos frequentes. Em relação ao prognóstico e resposta aos tratamentos, não existe consenso sobre a influência dos diferentes subtipos histológicos. 
Apesar do diagnóstico de CPPC ser essencialmente morfológico, o papel da imunohistoquímica é muito importante e a eletromicroscopia é necessária somente em alguns casos. Praticamente todos os CPPC são imunorreativos para ceratina e antígeno de membrana epitelial, portanto, se essas reações forem negativas, outros diagnósticos devem ser considerados5 . Um ou mais marcadores de diferenciação neuroendócrina, tais como cromogranina, enolase específica do neurônio, Leu-7 e sinaptofisina são detectados em aproximadamente 75% dos casos de CPPC. No entanto, a presença desses marcadores não é obrigatória para o diagnóstico. Importante ressaltar que cerca de 10% dos carcinomas de pulmão não pequenas células (CPNPC) exibem diferenciação neuroendócrina. A eletromicroscopia revela células justapostas com alto índice entre o núcleo e o citoplasma, com a cromatina dispersa. Os principais diagnósticos diferenciais incluem CPNPC, outros tumores de células redondas e proliferação linfocítica
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Patologia (Tratado de cirurgia)
A patologia do câncer de pulmão foi revisada em detalhes. 20 Desenvolvimento de câncer de pulmão segue uma progressão de alterações histológicas que resulta de tabagismo e inclui o seguinte: proliferação das células basais; (2) o desenvolvimento de núcleos atípicos com nucléolos proeminentes; (3) estratificação; (4) desenvolvimento de metaplasia escamosa; (5) carcinoma in situ; e (6) carcinoma invasivo. 
O adenocarcinoma do pulmão é o tipo histológico mais frequente, sendo responsável por aproximadamente 45% de todos os cânceres pulmonares. O adenocarcinoma do pulmão desenvolvese a partir das células produtoras de muco do epitélio brônquico. Características microscópicas consistem em células cuboides a colunares com um adequado a abundante citoplasma róseo ou vacuolizado e algumas evidências de formação de glândulas. A maioria destes tumores (75%) está localizada perifericamente. O adenocarcinoma do pulmão tende a apresentar metástase mais precocemente do que o carcinoma de células escamosas (CCE) do pulmão e mais frequentemente para o sistema nervoso central.
A patologia do adenocarcinoma foi revisada. 21 Foram eliminados o carcinoma broncoalveolar ou bronquioloalveolar e o adenocarcinoma de tipo misto e foram criados o adenocarcinoma in situ (crescimento lepídico puro) e o adenocarcinoma minimamente invasivo (predominantemente crescimento lepídico com invasão < 5 mm). Um foco solitário é tratado de maneira similar ao adenocarcinoma. A doença multifocal em geral não é candidata para ressecção cirúrgica. Nos adenocarcinomas invasivos, o padrão predominante inclui o lepídico, acinar, papilar e crescimento sólido. 
O CCE do pulmão ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes com câncer pulmonar. Cerca de dois terços destes tumores estão localizados centralmente e tendem a se expandir sobre os brônquios, causando compressão extrínseca. Estes tumores apresentam uma tendência a sofrer necrose central e cavitação. O CCE tende a apresentar metástase mais tarde do que o adenocarcinoma. Microscopicamente, queratinização, estratificação e formação de pontes intercelulares estão identificadas. O CCE pode ser mais prontamente detectado pela citologia do escarro do que o adenocarcinoma. 
O diagnóstico de carcinoma indiferenciado de grandes células pode ser feito em cerca de 10% de todos os cânceres pulmonares. Características citológicas específicas de CCE ou de adenocarcinoma estão ausentes. Estes tumores tendem a ocorrer perifericamente e podem dar metástases em um período relativamente precoce. No microscópio, estes tumores mostram células anaplásicas, pleomórficas, com núcleos vesiculares ou hipercromáticos e citoplasma abundante. A histopatologia neuroendócrina no adenocarcinoma também pode estar relacionada com um prognóstico pior e é mais comum na variante de células grandes. 
O câncer de pequenas células pulmonares representa aproximadamente 20% de todos os cânceres pulmonares; cerca de 80% estão localizados centralmente. A doença caracterizase por uma tendência muito agressiva de produzir metástases. Disseminase muito precocemente para os linfonodos mediastinais e sítios a distância, especialmente medula óssea e cérebro. O câncer pulmonar de pequenas células parece ser proveniente de células derivadas da crista neural embrionária. No microscópio, aparecem como folhas ou agrupamentos de células com núcleos escuros e muito pouco citoplasma. Esta aparência semelhante a aveia na microscopia forneceu o termo de carcinoma tipo oat cell para esta doença. Os grânulos neurossecretórios são evidentes na microscopia eletrônica. Este tumor é estadiado como estágio limitado (doença restrita ao hemitórax ipsilateral, no interior de uma área de irradiação única) ou em estágio extenso (doença metastática evidente). Estes tumores são frequentemente avançadosna apresentação, com uma tendência agressiva a produzir metástase. A quimiorradioterapia é geralmente usada para o tratamento. Irradiação craniana profilática deve ser considerada se o paciente com doença limitada ou extensa responde bem à quimioterapia de primeira linha. Resposta completa pode ocorrer em cerca de 30% dos pacientes; no entanto, a taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas 5%. Pacientes com doença em estágio inicial clínico (p. ex., tumor < 3 cm de tamanho, sem metástase nodal e sem metástases extratorácicas) podem ser considerados para ressecção cirúrgica, seguida de terapia sistêmica adjuvante. Estadiamento préressecção inclui tomografia por emissão de pósitrons com 18Ffluorodesoxiglicose (PETFDG), TC cerebral ou ressonância magnética (RM) e mediastinoscopia. Metástases mediastinais no estadiamento clínico sugerem doença avançada e mais bem tratada com quimiorradioterapia. 
Os cânceres pulmonares comumente dão metástases para os linfonodos pulmonares e mediastinais (disseminação linfática). A disseminação hematogênica do câncer de pulmão pode normalmente produzir metástases para as glândulas adrenais, cérebro, pulmão e ossos. O adenocarcinoma tem mais probabilidade de produzir metástase para o sistema nervoso central. Metástases ósseas são osteolíticas. Metástases extratorácicas podem ocorrer sem metástases para linfonodos hilares ou mediastinais.
QUADRO CLINICO 
Tratado de oncologia
Câncer de Pulmão Não Pequenas Células:
A grande maioria dos pacientes (cerca de 75%) apresenta-se sintomática no momento do diagnóstico. Os sintomas e sinais podem decorrer dos efeitos locais do tumor, da disseminação regional e/ou sistêmica, ou ainda, da presença de alterações paraneoplásicas. A Tabela 111.2 descreve os achados mais frequentes na apresentação. 
A tosse é o sintoma inicial mais comum em pacientes com câncer de pulmão e tende a acometer com maior frequência os pacientes com lesões centrais. O início ou mudança de padrão da tosse em paciente tabagista ou ex-tabagista deve sempre levantar a possibilidade de câncer de pulmão. A presença de hemoptise também deve ser sinal de alarme, demandando avaliação radiológica. A dispneia é outro sintoma frequente, podendo ser devida à compressão brônquica extrínseca ou intraluminal, atelectasia, pneumonite obstrutiva, linfangite carcinomatosa, derrame pleural ou derrame pericárdico. 
Os locais mais comuns de disseminação metastática são o fígado, adrenais, ossos e encéfalo. O acometimento hepático tende a ser inicialmente assintomático na maior parte dos pacientes, sendo detectado através de anormalidades nas provas hepáticas e exames de imagem. Dor na região dorsal, parede torácica ou extremidades (sobretudo membros inferiores), bem como elevação de fosfatase alcalina, são manifestações de metástases ósseas, que frequentemente são Tabela 111.2 - Sintomas e sinais mais frequentes na apresentação de pacientes com câncer de pulmão27,28 Sinais e sintomas Variação de frequência (%) Tosse 8-75 Emagrecimento 0-68 Dispneia 3-60 Dor torácica 20-49 Hemoptise 6-35 Dor óssea 6-25 Baqueteamento digital 0-20 Febre 0-20 Fraqueza 0-10 Síndrome de compressão da veia cava superior 0-4 Disfagia 0-2 Sibilância ou estridor 0-2 Seção V | Tumores Sólidos 1547 sintomáticas. Elevação do cálcio sérico pode ocorrer em casos de envolvimento ósseo extenso. O envolvimento adrenal é geralmente assintomático, ainda que em alguns casos possam haver sinais clínicos e/ ou laboratoriais de insuficiência glandular, em casos de acometimento bilateral. Metástases encefálicas geralmente causam cefaleia, vômitos, alterações de campo visual, hemiparesia e convulsões, sendo mais comuns nos adenocarcinomas. 
As síndromes paraneoplásicas mais comumente associadas aos carcinomas não pequenas células de pulmão são a hipercalcemia maligna, pela produção de peptídeo relacionada ao paratormônio (PTHrp)29, síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH)30, osteoartropatia hipertrófica31, dermatopolimiosite32, manifestações hematológicas (anemia, leucocitose, trombocitose, eosinofilia)33-35 e estados de hipercoagulabilidade com manifestações tromboembólicas
Câncer de Pulmão de Pequenas Células
Em geral, a apresentação clínica do CPPC é semelhante a outras histologias de câncer de pulmão. Poucos pacientes são assintomáticos no momento do diagnóstico. A queixa inicial normalmente reflete a presença local do tumor, sendo tosse o sintoma mais comum. Dispneia e dor torácica são reportadas em 30 a 40% dos pacientes no momento do diagnóstico. Em função da localização em vias aéreas centrais, hemoptise, pneumonia pós-obstrutiva, sibilos ou rouquidão secundária à paralisia de cordas vocais podem estar presentes. Dos pacientes, 10% apresenta obstrução da veia cava superior no momento do diagnóstico e a sobrevida não é afetada pela presença desse evento. Imagens torácicas mostram invasão hilar e mediastinal e adenopatia regional com atelectasia em cerca de um terço dos pacientes. Localização periférica ou invasão de parede torácica são incomuns, assim como cavitação. A maioria dos pacientes portadores de CPPC possui metástases clinicamente detectáveis no momento do diagnóstico. Metástases ósseas são geralmente caracterizadas por lesões osteolíticas e/ou elevação do cálcio e da fosfatase alcalina. Metástases hepáticas e adrenais costumam ser assintomáticas. Elevação de desidrogenase láctica, fosfatase alcalina ou transaminases hepáticas ocorrem na maioria dos pacientes portadores de metástases hepáticas. Metástases no sistema nervoso central são sintomáticas em mais de 90% dos pacientes. Embolia tumoral ou lesões linfangíticas podem causar dispneia. Sintomas constitucionais tais como perda de peso, anorexia e fadiga são comuns e estão relacionados à extensão da doença. A grande maioria dos pacientes portadores de câncer de pulmão que desenvolve síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIHAD), síndrome de Cushing ou paraneoplasia neurológica é portadora de CPPC. Pacientes diagnosticados com CPPC representam aproximadamente 75% dos tumores associados com SIHAD, mas apenas 10% dos pacientes portadores de CPPC preenchem os critérios para SIHAD, com 5% dos pacientes sintomáticos. Aumento do hormônio adrenocorticotrópico pode ser detectado em até 50% dos pacientes com câncer de pulmão, mas síndrome de Cushing somente ocorre em 5% dos pacientes portadores de CPPC. A presença de síndrome de Cushing está associada à diminuição da sobrevida, menor resposta à quimioterapia e altas taxas de infecção. Síndromes paraneoplásicas neurológicas incluem neuropatias sensoriais, motoras, autoimunes e encefalomielite. A síndrome de Eaton-Lambert é caracterizada por fraqueza muscular proximal que melhora com o movimento, associada à hiporreflexia e disautonomia. A eletromiografia confirma o diagnóstico. Diagnósticos neurológicos raros incluem ataxia cerebelar, degeneração da retina, dismotilidade intestinal, encefalomielite límbica e mielopatia necrotizante. Os sintomas podem preceder o diagnóstico e geralmente representam as queixas iniciais. O tratamento é capaz de controlar os sintomas relacionados às síndromes endócrinas, mas o mesmo não ocorre em relação às síndromes neurológicas6
DIAGNOSTICO 
Câncer de pulmão não células pequenas
Todos os pacientes com suspeita clínica de NSCLC devem ser submetidos à anamnese e exame físico meticulosos, visando identificar sinais e sintomas sugestivos de disseminação local ou à distância, determinar a presença de outras morbidades clínicas, avaliar o status funcional cardiopulmonar e as condições gerais de saúde. Os pacientes devem ser submetidos à avaliação laboratorial incluindo hemograma completo, creatinina, eletrólitos séricos (incluindo cálcio), transaminases hepáticas e fosfatase alcalina. O uso de marcadores tumorais não é recomendado rotineiramente. Tomografia computadorizada com uso de contraste venoso, avaliando o tórax e abdome superior, deverá ser realizada em todos os casos suspeitos. O exame é capaz de caracterizar o tumor primário e a suarelação com as estruturas da caixa torácica, avaliar a presença de envolvimento de linfonodos mediastinais e de metástases à distância. Para confirmação diagnóstica, é necessária a obtenção de amostra de tecido para avaliação histológica, podendo ser realizada através da abordagem do tumor primário, linfonodos regionais ou sítios metastáticos. Como regra, o local ideal para realização da biópsia deverá ser aquele mais facilmente acessível e/ou que forneça o estadiamento mais avançado. Como exemplos, poderia ser citada a biópsia de metástases hepáticas ou a exérese de linfonodo supraclavicular. A abordagem de ambos, tumor primário e os sítios metastáticos, pode ser útil em alguns casos, sobretudo se houver suspeita da coexistência de duas neoplasias ou para confirmação histológica de metástase. As abordagens mais comuns para amostragem do tumor primário são a fibrobroncoscopia com biópsia endobrônquica ou transbrônquica, a biópsia percutânea guiada por método de imagem (ecografia ou tomografia computadorizada) e a via cirúrgica, seja por toracotomia ou toracoscopia.
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Tratado de cirurgia
O diagnóstico de câncer de pulmão pode ser desafiador. 26 Muitas condições benignas simulam o câncer de pulmão. O exame físico deve concentrarse sobre o sistema cardiorrespiratório. Além disso, a presença de câncer nos linfonodos supraclaviculares, identificada por cuidadoso exame dos gânglios linfáticos cervicais e supraclaviculares, sugere doença avançada (estágio N3 para carcinomas não pequenas células [NSCLC]) e terapia que não seja ressecção é recomendada. As síndromes paraneoplásicas são manifestações a distância do câncer de pulmão (não metástases), conforme revelado nos sintomas extratorácicos não metastáticos. O câncer de pulmão afeta estes locais extratorácicos pela produção de uma ou mais substâncias biológicas ou bioquímicas. NSCLC ocorre geralmente em pacientes com 50 a 70 anos de idade e que têm história de tabagismo. Pacientes desenvolvem sintomas de acordo com o impacto físico de crescimento do tumor dentro do parênquima pulmonar. Sintomas como tosse, dispneia, dor torácica e hemoptise são relacionados com a presença do tumor e suas interações com as estruturas do pulmão e da parede torácica. 27 A confirmação patológica de NSCLC pode ajudar o paciente e o médico nas discussões de risco e benefício para as opções de tratamento específico. Diretrizes para o manuseio de nódulo pulmonar indeterminado ou “solitário” (NPS) estão disponíveis. 28,29 Sob certas circunstâncias, um NPS pode ser considerado benigno com confiança adequada na ausência de um diagnóstico patológico. NPSs que são totalmente calcificados ou radiologicamente estáveis por TC do tórax por um mínimo de 2 anos possivelmente são muito benignos. Revisão de antigas radiografias ou outros estudos de imagem prévios ajudarão na avaliação de alterações da lesão. Em pacientes com um NPS clinicamente suspeito, pode ser necessária informação histológica para avaliar o risco e o benefício das várias opções de tratamento para o paciente. Estão disponíveis várias opções, devendo ser recomendada a estratégia menos invasiva compatível com a obtenção de um diagnóstico. Podem ser selecionadas a broncoscopia diagnóstica, a aspiração por agulha transtorácica ou a broncoscopia com navegação, 30 com base em tamanho, localização e condição do paciente. Em um paciente em bom estado fisiológico com um NPS suspeito porém ainda não diagnosticado, a ressecção em cunha, não anatômica, ou sublobar fornece um diagnóstico. Confirmação de NSCLC pelo patologista deve ser seguida por ressecção definitiva no mesmo tempo cirúrgico. Para um NPS na ausência de um diagnóstico de câncer (que não pode ser removido por ressecção em cunha), uma lobectomia pode ser considerada para o diagnóstico (e tratamento). Uma pneumectomia não é realizada sem um diagnóstico de câncer. Um terço dos pacientes com NSCLC pode ter derrame pleural no momento da apresentação. Amostragem de líquido pleural com toracocentese é necessária para o exame citológico. Derrame pleural maligno (DPM) é uma contraindicação à ressecção; entretanto, muitos derrames pleurais nesse cenário podem ter uma causa simpática ou reativa. A broncoscopia é recomendada antes de qualquer ressecção pulmonar planejada. O cirurgião também irá avaliar independentemente (através de broncoscopia) a anatomia endobrônquica para excluir o segundo tumor primário endobrônquico e garantir que todos os cânceres conhecidos irão ser abrangidos pela ressecção pulmonar planejada. As secreções podem ser limpas com aspiração e irrigação suave. Quando uma ressecção com pneumectomia ou broncoplastia é programada para um tumor central, a avaliação do cirurgião com broncoscopia é fundamental para determinar se a ressecção completa (R0) pode ser obtida. Se o paciente tiver linfonodos duros e palpáveis na área cervical ou supraclavicular, aspiração com agulha fina ou biópsia pode fornecer um diagnóstico preciso da doença N3. De outro modo, a biópsia de um linfonodo superficial ou de um linfonodo escaleno pode ser realizada para obter tecido para uma avaliação adicional.
ESTADIAMENTO
Câncer de pulmão não células pequenas
O estadiamento do NSCLC é realizado através da classificação TNM, cuja sétima edição está disponível desde 2010. Os critérios utilizados são apresentados na Tabela 111.3. O PET-CT é indicado no estadiamento de pacientes potencialmente candidatos a tratamento cirúrgico curativo. O seu uso, em estudo randomizado, comparado com a estratégia convencional de avaliação, foi capaz de reduzir de forma significativa o número de toracotomias fúteis (redução absoluta de 20%), identificando a presença de metástases não detectadas por outros métodos38. Recomenda-se, sempre que possível, a avaliação histológica das áreas suspeitas identificadas no exame, uma vez que falso-positivos podem ocorrer em doenças inflamatórias e infecciosas. A avaliação de linfonodos mediastinais, preferencialmente por mediastinoscopia, deve ser realizada rotineiramente nos pacientes candidatos à cirurgia, mesmo em pacientes com PET-CT negativo, para avaliação da presença de doença linfonodal N2 ou N3.
CANCER DE PULMÃO DE PEQUENAS CÉLULAS:
O sistema de estadiamento introduzido pelo Veterans’ Administration Lung Study Group (VALSG), comumente utilizado na prática clínica, define doença limitada aquela que pode ser contida em um campo de radioterapia tolerável, e doença extensa, aplica-se a todos os outros pacientes7 . No momento do diagnóstico, 60 a 70% dos pacientes possuem doença extensa, enquanto 30 a 40% possuem doença limitada. A IASLC propôs um novo sistema de estadiamento utilizando o TNM, tumor, linfonodo e metástase8 . O sistema proposto não é largamente utilizado, apesar de um melhor poder de estratificação em relação ao sistema do VALSG, principalmente, nos pacientes portadores de doença em estágios iniciais. A partir do momento do diagnóstico, as medianas de sobrevida para doença limitada e extensa são entre 15 e 20 meses e 8 e 13 meses, respectivamente. Aproximadamente 20 a 40% dos pacientes com doença limitada e menos de 5% daqueles com doença extensa sobrevivem dois anos. Em termos de sobrevida em 5 anos, 10 a 13% dos pacientes com doença limitada sobrevivem, contra 1 a 2% com doença extensa. Desempenho clínico é o principal fator prognóstico, refletindo a extensão da doença e ditando a tolerância em relação à intensidade do tratamento. Idade e sexo masculino figuram como fatores prognósticos adversos em alguns estudos. Alguns sítios metastáticos, tais como fígado, cérebro, medula e ossos, bem como o número de sítios envolvidos, são fatores prognósticos significativos em doença extensa. O desenvolvimento de síndrome de Cushing como manifestação paraneoplásica tem sido correlacionado com menor resposta e diminuição da sobrevida. Continuação do uso de cigarros durante o tratamento combinado de quimioterapia e radioterapia foi identificado como fator prognóstico adverso. Várias séries mostram um aumento de desidrogenase lática como fator prognóstico negativoimportante. Uma revisão de 763 pacientes tratados em 4 estudos consecutivos de fase III mostrou que pacientes que atingiram remissão completa com o tratamento apresentavam uma chance de 24% de sobrevida a longo prazo, significativamente superior aos pacientes que apresentaram resposta parcial ou progressão durante o tratamento (8 e 2%, respectivamente)
- EXAMES PARA ESTADIAMENTO: Um estadiamento exaustivo deve incluir exame físico, hemograma, perfil hepático, bioquímico e desidrogenase lática, tomografias de tórax e abdome e ressonância magnética do crânio, cintilografia óssea e, em casos selecionados, aspirado e biópsia de medula óssea. A medula óssea encontra-se envolvida em 15 a 30% dos pacientes no momento da apresentação, mas representa um sítio isolado de metástase em apenas 2 a 6% dos casos. Tomografia por emissão de pósitron (PET), com 18-fluoro-2-desoxiglicose (FDG), é um método não invasivo para avaliar envolvimento mediastinal e à distância, através da detecção de áreas com aumento de atividade metabólica com captação aumentada de FDG. Apesar do PET ser bastante estudado como componente na avaliação do estadiamento do câncer de pulmão não pequenas células, menos estudos são disponíveis em relação ao CPPC10. No exame de PET, a atividade metabólica é medida através do valor máximo de captação (SUV). Estudo recente mostrou que pacientes com SUV aumentado possuem sobrevida inferior a pacientes com SUV baixo (sobrevida mediana 12 versus 24 meses)11. Após a conclusão de estudos adicionais sobre o valor do PET no estadiamento de CPPC, talvez venha a ser possível omitir outros procedimentos de estadiamento, tais como cintilografia óssea e biópsia de medula durante a avaliação inicial. Em função da progressão rápida do CPPC, os exames de estadiamento devem ser realizados precocemente, evitando o retardo no início da quimioterapia.
Tratado de cirurgia:
Avaliação do Estágio Tumoral (T) 
À medida que aumenta o tamanho do tumor, diminui a sobrevida. A imaginologia diagnóstica inclui comumente radiografia e TC do tórax e do abdome superior, incluindo o fígado e as suprarrenais (Fig. 5711). A radiografia de tórax fornece informações sobre o tamanho, o formato, a densidade e a localização do tumor primário e sua relação com às estruturas mediastinais. TC do tórax fornece mais detalhes sobre características do tumor e informações sobre a relação do tumor com o mediastino, a parede torácica e o diafragma, bem como a invasão de vértebras ou estruturas mediastinais (T4 clínico). RM pode complementar a TC nesses pacientes (T4). RM cerebral deve ser reservada para pacientes com câncer estágio I ou II de câncer que apresentam novos sintomas neurológicos apenas (p. ex., vertigem, dor de cabeça), para todos os pacientes com câncer estágio III e IV, e aqueles com carcinoma de pequenas células ou tumores do ápice pulmonar (tumor de Pancoast), porque estes pacientes têm uma maior incidência de metástases ocultas do cérebro.
Avaliação do Estágio Linfonodal (N) 
Determinação de metástases para linfonodos mediastinais constitui um ponto crítico do estadiamento e nas recomendações de tratamento. 32,33 Metástases para linfonodos mediastinais estão presentes em 26% a 32% dos pacientes no momento do diagnóstico e inicialmente avaliadas com TC do tórax. Linfonodos podem estar aumentados normalmente por infecção (p. ex., histoplasmose, bronquite ou pneumonia prévias) ou outros processos inflamatórios, como a doença granulomatosa. Adenopatia mediastinal é frequentemente definida como linfonodos com mais de 1 cm, no menor diâmetro, em imagens tomográficas axiais. Na ausência de linfonodos mediastinais com mais de 1 cm de diâmetro, a probabilidade de doença N2 ou N3 é baixa. Se linfonodos mediastinais com mais de 1 cm são identificados, o tecido linfonodal deve ser examinado (p. ex., por ultrassonografia endobrônquica, mediastinoscopia cervical, ultrassonografia endoscópica, VATS) para evidência histológica de metástases antes da ressecção definitiva. A TC tem uma sensibilidade registrada para a avaliação dos linfonodos mediastinais no NSCLC de 57% a 79%, com um valor preditivo positivo de 56%. 32 O critério de tamanho na TC não é totalmente confiável para a determinação do envolvimento dos linfonodos mediastinais. Linfonodos mediastinais maiores são mais propensos a serem associados a metástases (> 70%); entretanto, linfonodos de tamanho normal (< 1 cm) têm uma chance de 7% a 15% de terem metástases. O PET pode auxiliar na avaliação da extensão local e a presença de metástases ocultas ou conhecidas baseada no aumento diferencial do metabolismo da glicose por células cancerosas em comparação com os tecidos normais (Fig. 5712). Uma PET não é um estudo câncerespecífico ou um “exame de câncer”, uma vez que o metabolismo celular elevado da glicose pode ser visto em processos inflamatórios e não só na malignidade. FDGPET não é um teste diagnóstico consistente para câncer de pulmão. 34 É indicada a confirmação histológica dos nódulos mediastínicos FDGávidos para completar o estadiamento clínico antes das decisões de tratamento finais. A FDGPET pode identificar áreas de atividade oculta que devem ser avaliadas para evidência histológica de NSCLC. FDGPET, juntamente com a TC, pode produzir aumento da sensibilidade e especificidade na determinação do estágio de pacientes com câncer pulmonar antes de intervenções de tratamento. 35 Reed et al. 36 determinaram que PET e TC juntos são opção melhor do que qualquer das duas isoladamente para determinar a adequação do paciente para ressecção. O valor preditivo negativo de PET para metástases de linfonodos mediastinais de NSCLC foi de 87%. Estadiamento invasivo inclui a mediastinoscopia cervical ou a mediastinotomia (procedimento de Chamberlain), ultrassonografia endobrônquica e ultrassonografia endoscópica. 32 A mediastinoscopia cervical é tradicionalmente indicada para pacientes com NSCLC operável e com linfonodos paratraqueais ou subcarinais aumentados, particularmente se o câncer for proximal, se uma pneumectomia é planejada ou se o paciente tem um risco aumentado para a ressecção planejada. A mediastinoscopia cervical é comumente realizada para a biópsia de linfonodos paratraqueais bilaterais (níveis 2 e 4) e subcarinais (nível 7). A mediastinotomia anterior esquerda é usada para ter acesso ao mediastino, após a ressecção da segunda cartilagem costoesternal, e avaliar a janela aortopulmonar (nível 5) ou linfonodos do mediastino anterior (nível 6). A mediastinoscopia cervical tem um valor preditivo negativo acima de 90%, pode ser realizada como um procedimento ambulatorial e está associada a uma baixa taxa de complicações significativas. Quando a avaliação patológica “por congelação” não demonstrar comprometimento linfonodal maligno, a mediastinoscopia pode ser seguida por ressecção sob a mesma anestesia. O uso de mediastinoscopia cervical, independentemente de evidências radiológicas de envolvimento linfonodal (“mediastinoscopia de rotina”), não é uma abordagem custoefetiva e pouco contribui para a precisão do estadiamento em pacientes com uma adequada avaliação préoperatória não invasiva. 37 Técnicas para coleta de amostras adicionais podem ser úteis. A ultrassonografia endobrônquica pode ser mais sensível que a mediastinoscopia. 38 A combinação de ultrassonografia endobrônquica e o estadiamento cirúrgico pode fornecer maior sensibilidade para metástases de linfonodos mediastinais do que estadiamento cirúrgico isoladamente e evitar toracotomias desnecessárias. 39 A técnica de VATS pode avaliar os linfonodos aumentados nos níveis 5 ou 6, bem como nos níveis 8 ou 9 ou nível 7 mais baixo. A aspiração guiada por ultrassonografia endoscópica pode ser facilmente usada com agulha transesofágica de linfonodos subcarinais e da janela aortopulmonar esquerda. 
Metástases extratorácicas ou distantes (M1b) são comuns em câncer de pulmão. Além de anamnese e exame físico e técnicaspadrão de estadiamento, a avaliação adicional para doença metastática é indicada apenas para casos selecionados. Nos casosem que doença metastática é suspeitada com base nos resultados de imagem, um diagnóstico do tecido deve ser obtido para confirmar a presença ou a ausência de metástases. Nódulos no pulmão contralateral caracterizam uma doença metastática (M1a), assim como derrame pleural maligno (DPM) e carcinomatose pleural. Envolvimento metastático adrenal está presente em até 7% dos pacientes na apresentação. A avaliaçãopadrão de TC do tórax também deve incluir avaliação do abdome superior para incluir o fígado e glândulas adrenais. Lesões adrenais indeterminadas na TC podem ser avaliadas com RM ou biópsia percutânea guiada por TC.
PREVENÇÃO
TRATAMENTO
Tratado de cirurgia
Resultados do Tratamento do Câncer de Pulmão 
A escolha da terapia inicial (seja terapia com uma única modalidade ou multimodal) depende do estágio clínico do paciente na apresentação e da disponibilidade de protocolos prospectivos. No entanto, as opções de tratamento podem variar mesmo entre os diferentes subgrupos de pacientes dentro do mesmo estágio clínico. O estadiamento prétratamento é o ponto crítico antes do início da terapia. Com os esforços atuais, as taxas de sobrevida de 5 anos por estágio patológico são 73% para estágios IA, 58% para IB, 46% para IIA, 36% para IIB, 24% para IIIA, 9% para IIIB e 13% para IV. 31 O tratamento para câncer de pulmão pode ser aproximadamente agrupado em três categorias principais: 
1. Tumores estágios I e II estão contidos dentro do pulmão e podem ser completamente ressecados pela cirurgia. A radioterapia estereotáxica tem tido bons resultados iniciais em pacientes selecionados não passíveis de ressecção. 50 
2. Doença em estágio IV inclui doença metastática e geralmente não é tratada por cirurgia, exceto para pacientes que necessitam de tratamento cirúrgico paliativo. Terapias sistêmicas para doença metastática são comuns. Terapias alvo têm fornecido a pacientes cuidadosamente selecionados excelentes resultados. 
3. Os tumores ressecáveis estágios IIIA e IIIB são tumores localmente avançados com metástases para os linfonodos mediastinais ipsilaterais (estágio IIIA, N2) ou envolvendo estruturas mediastinais (T4N0M0). Estes tumores, pela sua natureza avançada, podem ser removidos mecanicamente com a intervenção cirúrgica; no entanto, a cirurgia não controla as micrometástases que existem no campo operatório, nem a doença sistêmica. Combinações de quimioterapia e radioterapia são usadas para doença localmente avançada ou antes da ressecção. 
O carcinoma pulmonar deve ser ressecado quando a doença local pode ser controlada, a condição física do paciente pode tolerar a ressecção planejada e a reconstrução e a mortalidade operatória antecipada são menores que a sobrevida de 5 anos para o estágio específico. Condições como síndrome da veia cava superior, invasão tumoral através do mediastino para a artéria pulmonar principal, metástases linfonodais N3, doença pleural ou pericárdica maligna ou metástases extratorácicas têm maior risco que o benefício para a maioria dos pacientes. Alguns centros têm tido bons resultados com ressecção e reconstrução da traqueia, átrio, grandes vasos ou outras estruturas mediastinais ou vertebrais. Estas são cirurgias complexas que requerem equipes multidisciplinares dedicadas durante a fase préoperatória e equipes multiespecialidade na sala de operações. Os pacientes com fístula traqueoesofágica têm uma expectativa de vida limitada, e seria recomendado o tratamento paliativo com a colocação de stent. 
Terapia Local para Câncer de Pulmão de Células não Pequenas Inicial 
NSCLC estágios I e II podem ser tratados com segurança apenas com cirurgia e dissecção dos linfonodos mediastinais e, na maioria dos pacientes, proporciona sobrevida em longo prazo. 51 Ressecção anatômica, lobectomia, com dissecção/amostragem dos linfonodos mediastinais sistemática são o procedimento de escolha para o câncer de pulmão limitado a um lobo (Fig. 5714). O American College of Surgeons Oncology Group definiu uma estratégia de amostragem sistemática para linfonodos mediastinais específicos. 52 No mínimo, tecido nodal (não tecido adiposo) das estações 2R, 4R, 7, 8 e 9 para os cânceres do lado direito e estações 4L, 5, 6, 7, 8, e 9 para os cânceres do lado esquerdo deve ser coletado. Linfadenectomia mediastinal deve incluir a exploração e a remoção dos linfonodos das estações 2R, 4R, 7, 8 e 9 para os cânceres do lado direito e estações 4L, 5, 6, 7, 8 e 9 para os cânceres do lado esquerdo.
Operações menores como ressecção em cunha ou segmentectomia podem ser consideradas para pacientes com alto risco para lobectomia. Um ensaio prospectivo não encontrou vantagem no controle local para os pacientes com ressecção em cunha com colocação de filamentos de braquiterapia com iodo131 radioativo no local da sutura em comparação com a ressecção em cunha isolada. 53 Os pacientes com NSCLC que invade a parede torácica podem ser submetidos à ressecção com lobectomia com ressecção em bloco da parede torácica. 
A radiação corporal estereotáxica é outra modalidade de controle local. 50 O tratamento com 54 Gy em três frações parece ser bem tolerado, com bons resultados iniciais. Ensaios clínicos prospectivos, como o ACOSOG Z4099/RTOG 1021, foram iniciados para avaliar pacientes de alto risco (incapazes de tolerar uma lobectomia) com NSCLC em estágio inicial, que foram randomizados para ressecção em cunha ou terapia de radiação estereotáxica. Este e outros ensaios foram interrompidos precocemente por não acrescentarem o suficiente para responder a essa importante questão.
Terapia Neoadjuvante e Adjuvante
Câncer pulmonar em estágio avançado, particularmente com disseminação linfonodal, normalmente não pode ser considerado uma doença tratada de forma efetiva com uma única modalidade. Sobrevida após ressecção pode ser melhorada em pacientes selecionados com quimioterapia adjuvante. O International Adjuvant Lung Trial 54 recrutou 1.867 pacientes com NSCLC estágios I e II completamente ressecados. Esses pacientes foram randomizados para observação ou quimioterapia. A radioterapia foi realizada a critério da instituição. O grupo de tratamento recebeu um dos quatro regimes adjuvantes duplos com base em cisplatina. 55 A sobrevida aumentou em 5% no grupo de quimioterapia adjuvante. Todos os pacientes estadiados como IB e IIB devem ser considerados para quimioterapia adjuvante após a ressecção, o que deve ser discutido com um médico oncologista. 
A operação isolada para câncer de pulmão estágio IIIA (N2), IIIB, ou IV raramente é realizada; no entanto, pacientes selecionados podem beneficiarse de uma abordagem multidisciplinar para o tratamento. 56 Ressecção de metástase cerebral isolada é justificada para melhora nos sintomas, qualidade de vida e sobrevida. O tumor pulmonar primário pode, então, ser tratado de acordo com o estágio T e N. É necessário tratamento adicional além da ressecção. 
Mesmo com ressecção completa, os pacientes com NSCLC ressecável têm péssima sobrevida. Terapia préoperatória (indução ou neoadjuvante) tem sido avaliada; paclitaxel e carboplatina préoperatória seguidas por cirurgia foram comparadas com a cirurgia isolada em pacientes com NSCLC estágio inicial. Sobrevida mediana global foi de 41 meses no braço apenas com cirurgia e 62 meses no braço com quimioterapia préoperatória (taxa de risco, 0,79; intervalo de confiança de 95%, 0,60 a 1,06; P = 0,11). Sobrevida mediana livre de progressão foi de 20 meses para a operação isolada e 33 meses para quimioterapia préoperatória (taxa de risco, 0,80; intervalo de confiança de 95%, 0,61 a 1,04; P = 0,10). Sobrevida global e sobrevida livre de progressão foram maiores com quimioterapia préoperatória, embora as diferenças não tenham atingido significância estatística. 57 
Quimiorradioterapia de indução foi avaliada para o tratamento de NSCLC estágio clínico IIIA (N2). 58 Em um estudo fase III, quimioterapia e radioterapia concomitantes seguidas de ressecção foram comparadas com quimioterapiapadrão e radioterapia definitiva concomitantes sem ressecção. A sobrevida