Trastornos del metabolismo de la bilirrubina

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Capítulo 24
Trastornos del metabolismo de la bilirrubina
Johanna M. Ascher Bartlett y Jay Shah
Metabolismo normal de la bilirrubina
La ictericia, coloración amarillenta de la piel, o ictericia, coloración amarillenta de la esclerótica, es la 
manifestación clínica de niveles elevados de bilirrubina y es una ocurrencia común en pediatría [1]. 
Cuando la ictericia ocurre en el período neonatal, lo más probable es que sea hiperbilirrubinemia 
fisiológica, pero los proveedores también deben conocer las causas genéticas de la 
hiperbilirrubinemia. Revisaremos el metabolismo normal de la bilirrubina antes de discutir los 
trastornos del metabolismo de la bilirrubina.
La bilirrubina es el producto final de la degradación del hemo que se produce en el sistema 
reticuloendotelial [2]. El hemo se convierte primero en biliverdina por la hemo oxigenasa [3]. A 
continuación, la biliverdina reductasa convierte la biliverdina en bilirrubina no conjugada. Esta 
bilirrubina no conjugada se une predominantemente a la albúmina. La bilirrubina no 
conjugada es soluble en grasa y puede atravesar la barrera hematoencefálica, lo que produce 
kernicterus, un efecto devastador de la hiperbilirrubinemia. El kernicterus se puede prevenir 
con controles de bilirrubina de rutina y manejo con fototerapia en el recién nacido. Al entrar 
en los hepatocitos, la bilirrubina no conjugada se disocia de la albúmina debido a una afinidad 
de unión preferentemente más alta de la ligandina, una proteína de transporte [2]. Después 
de unirse a la ligandina, la bilirrubina se almacena dentro del hepatocito [2]. Una vez en el 
hepatocito, la bilirrubina es transportada por ligandina al retículo endoplásmico liso donde 
experimenta conjugación por la enzima uridina difosfato glucuronosil transferasa 1A1 
(UGT1A1 [2]. Esta conjugación se lleva a cabo transfiriendo ácido glucurónico a bilirrubina no 
conjugada y crea una forma de bilirrubina soluble en agua (conjugada) que luego puede 
secretarse en la bilis y excretarse en la orina [2, 4].
JM Ascher Bartlett (*) · J. Shah
Correo electrónico de UT Health San Antonio, San Antonio, 
TX, EE. UU .: ascher@uthscsa.edu; shahj3@uthscsa.edu
© Springer Nature Suiza AG 2021
DM Kamat, M. Frei-Jones (eds.), Trastornos hematológicos benignos en niños,
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353
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La bilirrubina conjugada también puede desconjugarse mediante beta-glucuronidasa y 
reabsorberse en el tracto intestinal. Este proceso se conoce como circulación enterohepática, 
un fenómeno que contribuye a la ictericia fisiológica neonatal.
La bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa, la enzima responsable de catalizar la glucuronidación 
de la bilirrubina en el hepatocito, es producida por el gen UGT1A1 que se encuentra en los 
hepatocitos [4]. Las mutaciones en esta enzima son responsables de numerosos trastornos del 
metabolismo de la bilirrubina [2]. El fenobarbital mejora la expresión de UGT1A1 debido a su 
actividad como secuencia potenciadora en el gen UGT1A1 [2].
La hiperbilirrubinemia puede deberse a niveles elevados de bilirrubina no conjugada o bilirrubina 
conjugada y, a menudo, es consecuencia de un aumento de la producción de bilirrubina, una mayor 
degradación de la hemoglobina o una excreción deficiente de la bilirrubina [2, 5]. Se evalúa midiendo 
los niveles séricos de bilirrubina conjugada y no conjugada. La alteración del aclaramiento puede 
deberse a una reducción de la captación de bilirrubina no conjugada o una alteración de la 
conjugación [2]. Los trastornos de la conjugación incluyen la enfermedad de Gilbert, los tipos 1 y 2 de 
Crigler-Najjar, el síndrome de Lucey-Driscoll y la ictericia de la leche materna. El síndrome de Dubin-
Johnson puede provocar una excreción deficiente de bilirrubina. El síndrome de Rotor es causado por 
mutaciones genéticas que inhiben la captación de bilirrubina conjugada por parte de los hepatocitos. 
La hiperbilirrubinemia conjugada se define como bilirrubina conjugada (directa) mayor de 2 mg / dL 
cuando la bilirrubina total es de 5 mg / dL o menos y mayor del 20% de la bilirrubina sérica total 
cuando el nivel de bilirrubina total es mayor de 5 mg / dL1 ( Higo.24,1).
Soluble en grasa
(hemo oxigenasa) (biliverdina reductasa) Inconjugado
la bilirrubina se une
a la albúmina
Hemo Biliverdin Bilirrubina no conjugada
HÍGADO
Bilirrubina no conjugada Mover al hígado y 
unirse a la ligandina
(UGT1A1)
Bilirrubina conjugada
Bilirrubina conjugada Intestino para la conversión
al urobilinógeno y
estercobilinógeno para
excreción a través de la orina
y taburete
(B-glucuronidasa)
Bilirrubina no conjugada
Figura 24.1 Metabolismo normal de la bilirrubina
Ci
rc
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24 Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 355
Ictericia fisiológica
La ictericia fisiológica, un fenómeno común y predecible en el período neonatal, se produce debido al 
aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento del catabolismo del hemo debido al 
aumento de la masa de glóbulos rojos, disminución de la vida útil de los glóbulos rojos fetales, 
aumento de la circulación enterohepática y reducción de la captación hepática y la excreción final. de 
bilirrubina debido a la inmadurez de los hepatocitos [1, 2]. Los recién nacidos tienen una expresión 
limitada de proteínas de transporte y enzimas responsables de la captación y conjugación de 
bilirrubina hepática, lo que lleva a niveles elevados de bilirrubina no conjugada y la consiguiente 
ictericia clínica [1, 2]. Además, debido al aumento de los niveles de hemoglobina fetal presente en los 
glóbulos rojos fetales, la degradación de la hemoglobina está en su punto más alto a medida que los 
bebés se encuentran en la transición de la hemoglobina fetal a la hemoglobina adulta (hemoglobina 
A) predominante, lo que mejora aún más el metabolismo de la hemoglobina y perpetúa la 
hemoglobina. producción de bilirrubina [1]. Algunos estudios también han postulado que la falta de 
bacterias intestinales en la infancia puede ser otro factor predisponente para la ictericia fisiológica 
del recién nacido que contribuye a la circulación enterohepática anormal [1].
UGT1A1 es relativamente inexistente en el feto y se estimula con el nacimiento. Los niveles aumentan 
con la edad, alcanzando la función completa a los 3 meses de edad [2]. Por lo general, la ictericia empeora 
entre los 3 y los 5 días de vida y, a medida que mejoran los niveles enzimáticos, comienza a resolverse 
lentamente [1]. Los bebés prematuros tienen una maduración alterada de la UGT1A1 hepática y tienen 
riesgo de desarrollar niveles máximos de bilirrubina más altos con un pico posterior en el día de vida 5 [1].
Los factores de riesgo de ictericia patológica del recién nacido incluyen bajo peso al nacer, 
policitemia y cefalohematoma que conducen a un aumento de la bilirrubina extravascular y 
fuentes de aumento de la hemólisis como la incompatibilidad ABO, la deficiencia de G6PD y la 
esferocitosis hereditaria [1].
Ictericia de la leche materna
Similar a la ictericia fisiológica, la ictericia de la leche materna es una hiperbilirrubinemia no 
conjugada que se presenta en lactantes sanos que son alimentados exclusiva o 
predominantemente con leche materna. Aunque todavía se desconoce su etiología exacta, 
numerosos componentes de la leche materna, incluidos pregnano, cortisol, estriol, ácidos 
grasos no esterificados, factor de crecimiento epidérmico y beta-glucuronidasa, pueden estar 
implicados en el trastorno [2]. La ictericia clínica puede presentarse entre los días 4 y 7 de vida 
y puede no resolverse hasta los 3 a 4 mesesen algunos casos [2]. Estos bebés no tendrán 
ningún otro signo de disfunción hepática y tienden a ser bebés sanos con un aumento de 
peso adecuado y un examen físico no focal [2]. La hiperbilirrubinemia se resuelve con el 
tiempo y no es necesario interrumpir la lactancia.
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Ictericia por lactancia
La ictericia por lactancia ocurre en la primera semana de vida y es causada por la falta de un 
suministro adecuado de leche debido al retraso en la bajada completa de la leche materna durante 
los primeros días posparto [3]. Estos bebés pueden presentar ictericia y pérdida de peso debido a un 
volumen inadecuado de ingesta de leche materna. Los bebés prematuros tienen un mayor riesgo de 
desarrollar ictericia por lactancia debido a la capacidad limitada para vaciar completamente el seno y 
la dificultad para lograr un agarre suficiente. El tratamiento incluye optimizar el apoyo a la lactancia 
para las díadas madre-hijo para mejorar la excreción de bilirrubina y el aumento de peso.
Enfermedad de Gilbert
Epidemiología
La enfermedad de Gilbert fue caracterizada por primera vez en 1901 por Gilbert y 
Lereboulet. La enfermedad de Gilbert es la causa genética más común de 
hiperbilirrubinemia no conjugada y es una condición benigna [4]. Afecta entre el 3% y el 
13% de la población mundial, alrededor del 3 al 7% de los estadounidenses, y 
generalmente se hereda de manera autosómica recesiva [2, 6]. Se han identificado más 
de 100 mutaciones genéticas diferentes que están asociadas con la enfermedad de 
Gilbert y el gen UGT [2]. La mutación genética más común se ha identificado en 
pacientes caucásicos e implica un polimorfismo homocigoto de un dinucleótido 
adicional (2 bases extra), generalmente TA, en la secuencia de la caja TATA de la región 
promotora del gen UGT1A1 [2, 7]. También se han identificado mutaciones sin sentido y 
parecen transmitirse de forma autosómica dominante [6].
Fisiopatología
La hiperbilirrubinemia no conjugada causada por la enfermedad de Gilbert se debe a una 
disminución de la actividad de la UGT, estimada en alrededor del 30-50% del nivel de actividad 
normal [2, 6]. La disminución del nivel de actividad enzimática significa que la bilirrubina no 
conjugada no puede excretarse y, por lo tanto, se acumula, lo que conduce a una hiperbilirrubinemia 
no conjugada. La bilis normalmente se compone de bilirrubina predominantemente 
diglucuronidada, pero en el síndrome de Gilbert, la bilirrubina monoglucuronidada representa una 
proporción mayor debido a la alteración de la conjugación [7].
Presentación clínica
Los pacientes con enfermedad de Gilbert pueden ser relativamente asintomáticos y presentar ictericia 
escleral o ictericia leve e intermitente e hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) en momentos de estrés [
4]. Los pacientes también pueden presentar síntomas abdominales inespecíficos.
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dolor y fatiga y tienden a diagnosticarse en análisis de sangre de rutina, ya que la ictericia 
clínica no siempre se manifiesta [7]. Estos pacientes no tendrán evidencia de daño hepático o 
hemólisis en curso [2, 8] y típicamente presente en la adolescencia [8]. El diagnóstico es en 
gran parte clínico y se puede confirmar con pruebas genéticas. No se requiere biopsia de 
hígado para el diagnóstico. Si se realiza una biopsia, la histología hepática es normal [7]. De 
manera similar, la ecografía hepática no es necesaria para el diagnóstico y sería normal si se 
obtuviera [7]. Los factores que incitan a la hiperbilirrubinemia no conjugada pueden incluir 
deshidratación, enfermedad, menstruación, actividad física intensa y ayuno prolongado.
Gestión
El tratamiento de estos pacientes es en gran parte de apoyo, incluido el tratamiento de la causa 
desencadenante de hiperbilirrubinemia, a menudo deshidratación o enfermedad aguda. Si la 
hiperbilirrubinemia es lo suficientemente grave como para causar ictericia clínicamente aparente, se puede 
usar fenobarbital [7].
Debido a la alteración de la glucuronidación en el hígado que se asocia con el síndrome de 
Gilbert, algunos fármacos que dependen de la metabolización por glucuronidación también se 
verán afectados en esta población de pacientes. Estos incluyen lamotrigina, acetaminofén, 
AINE, estatinas, gemfibrozil y estradiol, entre otros [7]. De manera similar, los inhibidores de la 
proteasa del VIH, indinavir y atazanavir, inhiben UGT1A1, empeorando la hiperbilirrubinemia 
en pacientes con síndrome de Gilbert [7]. El irinotecán puede causar una toxicidad significativa 
y debe evitarse en pacientes con síndrome de Gilbert, ya que la inactivación del metabolito 
activo del irinotecán se basa en UGT1A1, que está disminuido en el síndrome de Gilbert [7, 9]. 
Los efectos secundarios pueden incluir mielosupresión severa y diarrea [9, 10].
Síndrome de Crigler-Najjar
Epidemiología
Crigler-Najjar es una enfermedad autosómica recesiva causada por una mutación homocigótica de 
UGT1A1 que se caracterizó por primera vez en 1952 [2, 7]. Los estudios actuales estiman una 
prevalencia de 0,6 / 1.000.000 de personas [7]. El síndrome se compone de 2 tipos con el tipo 1 más 
severo que el tipo 2.
Fisiopatología
El tipo 1 es causado por la ausencia completa, o casi ausencia, de UGT1A1, lo que conduce a la 
incapacidad de conjugación de bilirrubina y la consecuente hiperbilirrubinemia no conjugada [2, 7]. 
Las mutaciones genéticas generalmente implican un truncamiento o deleción prematuros
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de secuencias de aminoácidos [2, 7]. El tipo 1 es una condición letal [4]. Debido a que la 
hiperbilirrubinemia es tan grave en el tipo 1, existe un riesgo significativo de desarrollar 
kernicterus al nacer [7].
Crigler-Najjar tipo 2 es un trastorno más leve causado por niveles de actividad disminuidos de 
UGT1A1, generalmente cerca del 10% del nivel de actividad normal esperado [2, 7]. El tipo 2 suele ser 
causado por una mutación puntual en lugar de una eliminación completa como en el tipo 1 [2].
Dada la amplia variabilidad de los trastornos relacionados con el gen UGT1A1, se ha planteado la 
hipótesis de que la enfermedad de Gilbert y Crigler-Najjar pueden representar un espectro de 
enfermedades en lugar de trastornos distintos [2, 7].
Presentación clínica
Crigler-Najjar tipo 1 se presenta poco después del nacimiento como ictericia clínica, y los bebés con 
niveles de bilirrubina no conjugada elevados a más de 20-50 mg / dL [2]. Los pacientes no presentan 
ningún otro signo de disfunción hepática [7]. Sin un tratamiento oportuno, estos bebés desarrollan 
encefalopatía aguda o kernicterus y experimentan una mortalidad temprana [2]. El kernicterus es 
una consecuencia neurológica devastadora de la hiperbilirrubinemia, que se manifiesta con distonía, 
pérdida auditiva y parálisis oculomotora [7]. Los pacientes siguen siendo vulnerables a la 
encefalopatía por bilirrubina de aparición tardía más allá del período neonatal [7].
Crigler-Najjar tipo 2 se presenta en los primeros días de vida con hiperbilirrubinemia no 
conjugada, típicamente con bilirrubina sérica total menor de 20 mg / dl [2]. A lo largo de la 
vida, los pacientes pueden experimentar hiperbilirrubinemia durante los períodos de estrés o 
enfermedad [2]. La administración de fenobarbital reduce la hiperbilirrubinemia en 
aproximadamente un 25-30% [2, 7].
Gestión
El diagnóstico definitivo requiere pruebas genéticas. La fototerapia, el pilar del tratamiento de 
la ictericia clínica, actúa interrumpiendo los enlaces de hidrógeno que se forman en la 
bilirrubina no conjugada, creando un fotoisómero soluble en agua que puede excretarse en la 
bilis y finalmente en la orina [4, 7]. Aunque este tratamiento funciona a corto plazo, a medida 
que los pacientes envejecen, la fototerapia crónica se vuelve impráctica ya que el tratamiento 
requiere de 8 a 12 horas por día [2, 4]. Es probable que estos pacientes también requieran 
exanguinotransfusiones para ayudar a prevenirel kernicterus [7]. El fenobarbital no es eficaz 
para el tipo 1 [7]. El trasplante de hígado es el tratamiento definitivo para el tipo 1 de Crigler-
Najjar [2] y debe realizarse lo antes posible para estos niños [7].
El tratamiento de Crigler-Najjar tipo 2 incluye fototerapia en el período neonatal y fenobarbital 
según sea necesario durante toda la vida durante los brotes [2]. El objetivo de la terapia con 
fenobarbital a largo plazo es prevenir la encefalopatía [7]. En general, estos pacientes tienen un buen 
pronóstico y no requieren trasplante de hígado.
24 Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 359
Hiperbilirrubinemia neonatal familiar transitoria 
(síndrome de Lucy-Driscoll)
Esta enfermedad se presenta con hiperbilirrubinemia no conjugada en los primeros días después del 
nacimiento y puede tener consecuencias devastadoras como kernicterus o la muerte si no se trata 
adecuadamente [2]. La hiperbilirrubinemia transitoria se hereda y se ha observado en grupos en las 
familias afectadas [7]. Cuando se maneja con fototerapia, los bebés tienen un buen pronóstico y no 
tendrán recurrencia de hiperbilirrubinemia más adelante en la vida, a diferencia de la enfermedad de 
Gilbert o Crigler-Najjar. Esta hiperbilirrubinemia transitoria es causada por un inhibidor de UGT1A1 
desconocido que disminuye después del nacimiento, lo que resulta en un trastorno limitado al 
período posnatal inmediato. A medida que disminuyen los niveles de inhibidor y aumenta la 
expresión de UGT1A1, la consiguiente hiperbilirrubinemia a su vez también se resuelve. Datos 
recientes sugieren que el pregnane, un inhibidor competitivo de UGT1A1, puede ser responsable [7]. 
Los estudios han demostrado que los niveles de inhibidores parecen disminuir durante las primeras 
2 semanas de vida [2]. Dependiendo de la gravedad de la hiperbilirrubinemia, algunos bebés con 
este trastorno pueden requerir exanguinotransfusiones y corren el riesgo de desarrollar kernicterus 
[7].
Síndrome de Dubin-Johnson
Epidemiología
El síndrome de Dubin-Johnson se hereda con un patrón autosómico recesivo y se describió por 
primera vez en 1954 [7]. Si bien se desconoce la prevalencia general de la enfermedad, los estudios 
muestran un aumento de judíos iraníes y marroquíes en Israel, que afecta a 1/1300 personas [11].
Fisiopatología
A diferencia de los trastornos descritos anteriormente, el síndrome de Dubin-Johnson es causado por 
una excreción de bilis alterada en lugar de una conjugación alterada y, por lo tanto, se manifiesta 
como hiperbilirrubinemia conjugada [7]. Los pacientes afectados suelen presentar mutaciones 
homocigóticas o heterogéneas compuestas que conducen a la ausencia de la proteína de transporte 
denominada ABCC2 o proteína 2 resistente a múltiples fármacos (MRP2) o transportador de aniones 
orgánicos multiespecíficos (MOAT), o niveles reducidos de la proteína [2, 7]. Esta proteína es un 
transportador acoplado a ATP que facilita la salida a la bilis [7]. La ausencia o actividad enzimática 
mínima provocará la acumulación de bilirrubina conjugada. Se han identificado muchas mutaciones 
diferentes que involucran a ABCC2 que conducen al síndrome de Dubin-Johnson [7].
360 JM Ascher Bartlett y J. Shah
Presentación clínica
El síndrome de Dubin-Johnson se presenta como ictericia leve con hiperbilirrubinemia conjugada 
crónica [2]. En histología, el hígado puede tener un aspecto negro [2]. La mayoría de los pacientes se 
presentan en la edad adulta temprana y no tienen otros signos de disfunción hepática [2]. Los 
pacientes tienden a ser asintomáticos además de hiperbilirrubinemia y pueden presentar dolor 
abdominal inespecífico. El síndrome de Dubin-Johnson es una enfermedad relativamente benigna, 
que no predispone a los pacientes a la cirrosis hepática ni a la fibrosis [2, 7].
Aunque es poco común, la presentación neonatal del síndrome de Dubin-Johnson es posible [2]. 
Estos bebés tienden a presentarse de una manera más grave que sus contrapartes adultos y pueden 
tener hepatomegalia, colestasis e hiperbilirrubinemia superiores a 20 mg / dL [2]. Los síntomas 
tienden a mejorar con el tiempo y los pacientes pueden desarrollar hiperbilirrubinemia intermitente 
a medida que envejecen [2].
Gestión
El diagnóstico del síndrome de Dubin-Johnson incluye una combinación de imágenes, pruebas 
de laboratorio que demuestran hiperbilirrubinemia conjugada y análisis de orina. La 
coproporfirina I, un subproducto de la síntesis de hemo involucrado con MRP2, se puede 
utilizar para diagnosticar este síndrome [2]. Cuando los niveles de MRP2 disminuyen o se 
altera la actividad, aumentará la coproporfirina I. Los estudios de orina que evalúan la 
coproporfirina mostrarán niveles totales normales, pero aproximadamente el 80% se 
compone de coproporfirina I en comparación con el 75% de coproporfirina III en individuos no 
afectados [2]. La gammagrafía hepatobiliar (HIDA) mostrará un llenado de la vesícula biliar 
ausente o retrasado con un hígado normal, y la biopsia de hígado mostrará una apariencia 
negra debido a pigmentos lisosomales similares a la melanina [7].
El tratamiento del síndrome de Dubin-Johnson de tipo adulto estándar es de apoyo, 
sin indicación de farmacoterapia [2]. La presentación neonatal puede tratarse con 
fenobarbital y ursodiol [2].
Síndrome del rotor
Epidemiología
El síndrome de Rotor se identificó por primera vez en 1948 y, aunque es poco común, es un 
diagnóstico benigno [7]. El síndrome de Rotor se hereda de forma autosómica recesiva y es el 
resultado de la ausencia de proteínas transportadoras OATP1B1 y OATP1B3 en el cromosoma 12 [2, 7
]. Debido a que la enfermedad requiere la ausencia de dos proteínas, OATP1B1 y OATP1B3, es muy 
rara, con una incidencia estimada del 0,0001% [7].
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Fisiopatología
La falta de estas proteínas transportadoras altera la captación y el almacenamiento de bilirrubina por el 
hepatocito, y la bilirrubina conjugada se mueve hacia el plasma, causando una hiperbilirrubinemia 
predominantemente conjugada [7]. El síndrome de Rotor no es una alteración de la conjugación de 
bilirrubina sino más bien del almacenamiento de hepatocitos. La histología hepática es normal en estos 
pacientes.
Presentación clínica
Los pacientes con síndrome de Rotor tienden a presentar una hiperbilirrubinemia mixta o conjugada, 
sin ningún otro síntoma agudo [2, 7]. La mayoría de los pacientes se presentan en la infancia o la 
niñez y no presentan otros signos de disfunción hepática en las pruebas de laboratorio [7]. Sin 
embargo, cabe señalar que los pacientes con síndrome de Rotor pueden metabolizar los fármacos de 
forma diferente debido a la ausencia de OATP1B1, lo que conduce a un aumento de los niveles de 
fármaco, especialmente de metotrexato y estatinas [7]. Además, se ha demostrado que la 
ciclosporina A inhibe OATP1B, provocando hiperbilirrubinemia conjugada en estos pacientes [7].
Gestión
Los estudios de orina pueden mostrar un aumento de la coproporfirina total más allá de 2 a 5 veces lo 
normal, con aproximadamente un 65% compuesto por coproporfirina I [2, 7]. La biopsia de hígado es normal 
y no es necesaria para el diagnóstico [2, 7].
No se requiere tratamiento para esta enfermedad y la hiperbilirrubinemia tiende a 
resolverse sin efectos adversos crónicos [2].
Colestasis intrahepática familiar progresiva
Epidemiología
La colestasis intrahepática familiar progresiva (PFIC), caracterizada por primera vez en 1969, 
se ha asociado con múltiples mutaciones de la proteína de transporte biliar y se refiere a un 
espectro de trastornos [12]. PFIC representa un grupo de trastornos que se heredan de 
manera autosómica recesiva [12].
362 JM Ascher Bartlett y J. Shah
Fisiopatología
La principal etiología deriva de la inhibición de la formación y excreción de bilis de los 
hepatocitos en el hígado [12]. Esta incapacidad para excretar bilis causa colestasis dentro del 
hígado [12]. Además, las sales biliares comienzan a acumularseen el hígado [12].
Se sabe que las mutaciones en ATP8B1 que codifica la proteína de transporte FIC1 
(colestasis intrahepática familiar 1) causan colestasis intrahepática recurrente benigna tipo 1 
(BRIC1) así como PFIC tradicional [12, 13]. La mayoría de estas mutaciones de ATP8B1 
conducen a una deficiencia de FIC1 son mutaciones sin sentido, aunque también se han 
observado deleciones [12]. La biopsia de hígado demuestra colestasis canalicular con escasez 
de conductos biliares, tapones biliares y células gigantes [12]. La deficiencia de FIC1 causa una 
distribución desequilibrada de los fosfolípidos a través de la membrana lipídica del hígado, y 
quedan más fuera de la membrana que en [13].
PFIC2, la segunda forma de PFIC, es causada por mutaciones de ABCB11 que conducen a una 
proteína de bomba de exportación de sales biliares (BSEP) defectuosa o deficiente [12, 13]. BSEP es 
una proteína involucrada con la exportación de ácidos biliares [12]. Como en PFIC1, la acumulación 
de ácidos biliares dentro de los hepatocitos es tóxica y ocurre en este trastorno debido a la capacidad 
disminuida de la proteína BSEP para exportar sales biliares. La biopsia de hígado muestra fibrosis 
portal, colestasis intracelular y transformación de células gigantes [12, 13].
La PFIC3, una colangiopatía, es causada por defectos en la glucoproteína de clase 3 resistente a 
múltiples fármacos (MDR3) codificada por ABCB4 [12, 13]. Esta proteína es responsable del 
componente fosfatidilcolina de la bilis que neutraliza los ácidos biliares y forma micelas [13]. Las 
mutaciones en MDR3, que conducen a cantidades reducidas de fosfatidilcolina, provocan cristales de 
colesterol que se acumulan en el hígado y ácidos biliares acumulados que, en última instancia, 
deterioran y dañan los colangiocitos [12]. La mayoría de estas son mutaciones sin sentido y son 
relativamente leves. La deleción total de la proteína MDR3 provoca un fenotipo de enfermedad más 
grave [12]. La biopsia de hígado muestra fibrosis portal, proliferación de los conductos biliares y 
hepatitis de células gigantes [12].
Presentación clínica
La PFIC1 generalmente se presenta temprano en la infancia con ictericia y niveles bajos de gamma 
glutamil (GGT), bilirrubina total elevada y enzimas hepáticas elevadas [12]. Los niños afectados 
pueden desarrollar hepatoesplenomegalia, ictericia y picazón debido a los ácidos biliares 
acumulados durante los primeros meses de vida [12]. Los niños gravemente afectados pueden 
desarrollar hipertensión portal, así como otras manifestaciones de colestasis extrahepática. Los 
síntomas adicionales incluyen retraso del crecimiento, diarrea significativa, insuficiencia pancreática, 
pérdida auditiva neurosensorial y niveles elevados de cloruro en el sudor [12, 13]. Los pacientes con 
PFIC pueden desarrollar cirrosis más adelante en la vida [13]. BRIC1 se manifiesta como colestasis 
recurrente y tiene un buen pronóstico [13].
24 Trastornos del metabolismo de la bilirrubina 363
La PFIC2 tiende a presentarse en la infancia con ictericia y prurito a los 4 meses e hipertensión 
portal progresiva durante el primer año de vida [12]. Estos bebés pueden desarrollar malabsorción 
de grasas y retraso del crecimiento, ictericia escleral y deficiencias de vitaminas, en particular de 
vitaminas liposolubles [12, 13]. Los pacientes afectados suelen tener una GGT baja como en PFIC1 
pero tendrán una elevación más significativa de las pruebas de función hepática, a veces superando 
el doble del límite superior de la normalidad [12]. Dependiendo del nivel de funcionalidad de BSEP, 
algunos pacientes pueden verse más gravemente afectados que otros [13].
La PFIC3 suele presentarse en la adolescencia o en la adultez temprana [12]. Los pacientes 
pueden desarrollar hipertensión portal con várices, a veces presentando sangrado [12]. La mayoría 
de los pacientes presentarán hepatoesplenomegalia e ictericia en el momento de la presentación [12
]. Los pacientes pueden desarrollar problemas de aprendizaje, restricción del crecimiento, aumento 
de GGT y enzimas hepáticas y bilirrubina algo elevadas [12].
Gestión
El tratamiento para BRIC1 y PFIC2 es en gran medida de apoyo, lo que garantiza un tratamiento 
adecuado de cualquier complicación que pueda surgir. Los pacientes pueden comenzar con ursodiol, 
que puede ayudar tanto con el prurito como con la colestasis [12]. Algunos pacientes con PFIC 1 
pueden requerir procedimientos quirúrgicos que incluyen una derivación biliar externa parcial para 
aliviar la absorción de ácidos biliares [12, 13]. El trasplante de hígado puede ser necesario para 
pacientes con PFIC1 que desarrollan enfermedad hepática en etapa terminal. La intervención 
quirúrgica para pacientes con PFIC2 también puede aliviar la acumulación de ácidos biliares, pero no 
evitará la progresión del proceso de la enfermedad [12]. El pronóstico general de PFIC2 depende en 
gran medida de la funcionalidad de BSEP. Los pacientes que tienen una deleción completa tienden a 
tener peores resultados que los pacientes que todavía tienen algo de actividad residual [12]. Los 
niños con PFIC2 requieren exámenes de detección regulares con niveles de alfafetoproteína (AFP) y 
una ecografía abdominal cada 6 a 12 meses debido a su mayor riesgo de desarrollar carcinoma 
hepatocelular y colangiocarcinoma [12]. Las estimaciones de prevalencia actual son tan altas como el 
15%, y la mayoría ocurre a la edad de 5 años, por lo que es necesario un trasplante de hígado en 
estos pacientes [12, 13]. El único tratamiento curativo actualmente para PFIC3 sigue siendo el 
trasplante de hígado [12]. Se puede proporcionar alivio sintomático con ursodiol y suplementos 
nutricionales adecuados [13].
Para resumir el contenido de este capítulo, la siguiente tabla 24,1 se incluye como 
referencia rápida.
364 JM Ascher Bartlett y J. Shah
Cuadro 24.1 Resumen de la enfermedad
Afectado
gene
Herencia
patrón
Tipo de
hiperbilirrubinemiaENFERMEDAD Presentación Tratamiento
Gilbert
enfermedad
UGT1A1
→
disminuido
UGT
actividad
Autosómico
dominante
Inconjugado Intermitente, leve
ictericia en momentos de 
estrés
Apoyo
cuidado;
fenobarbital
para severo
casos
Crigler-
Najjar
Tipo 1
Completo/
cerca
ausencia de
UGT1A1
Autosómico
recesivo
Inconjugado Ictericia severa
poco después del nacimiento;
riesgo de kernicterus;
a menudo letal
Fototerapia
e intercambio
transfusión;
trasplante de hígado
Crigler-
Najjar
Tipo 2
Disminuido
actividad de
UGT1A1
Autosómico
recesivo
Inconjugado Ictericia en
período neonatal;
recurre en tiempos de 
estrés
Fototerapia
y
fenobarbital
según sea necesario
Dubin-
Johnson
síndrome
Ausente/
disminuido
ABCC2 /
MRP2
Autosómico
recesivo
Conjugado Ictericia leve;
hígado negro en
biopsia; normal
orina
coproporfirina
con predominio
de coproporfirina 1
Apoyo
cuidado
Rotor
síndrome
Ausente
OATP1B1
y
OAT1B3
Autosómico
recesivo
Conjugado Ictericia en la infancia;
total de orina
coproporfirina
elevado con
predominio de
coproporfirina 1
Apoyo
cuidado
PFIC 1 ATP8B1 Autosómico
recesivo
Mezclado Ictericia con baja
GGT en la infancia;
colestasis;
hígado anormal
biopsia
Cirugía
PFIC2 ABCB11 Autosómico
recesivo
Mezclado Ictericia en la infancia,
hipertensión portal,
colestasis; falla
para prosperar; anormal
biopsia hepatica
Apoyo
PFIC 3 Defectos en
MDR3
codificado
por ABCB4
Autosómico
recesivo
Mezclado Ictericia en
adolescencia;
colestasis;
hígado anormal
biopsia
Hígado
trasplante
	Part VI: Neonatal Hematology
	Chapter 24: Disorders of Bilirubin Metabolism
	Normal Bilirubin Metabolism
	Physiologic Jaundice
	Breast Milk Jaundice
	Breastfeeding Jaundice
	Gilbert Disease
	Epidemiology
	Pathophysiology
	Clinical Presentation
	Management
	Crigler-Najjar Syndrome
	Epidemiology
	Pathophysiology
	Clinical Presentation
	Management
	Transient Familial Neonatal Hyperbilirubinemia (Lucy-Driscoll Syndrome)
	Dubin-Johnson Syndrome
	Epidemiology
	Pathophysiology
	Clinical Presentation
	Management
	Rotor Syndrome
	Epidemiology
	PathophysiologyClinical Presentation
	Management
	Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis
	Epidemiology
	Pathophysiology
	Clinical Presentation
	Management