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Acesso público HHS Manuscrito do autor Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Publicado na forma final editada como: Diferenciação. 2018; 103: 5–13. doi: 10.1016 / j.diff.2018.08.003. Montagens Macroscópicas do Trato Urogenital-Genital Fetal Humano em Desenvolvimento: Estágio Indiferente à Diferenciação Masculina e Feminina Joel Shena, b,Jerry Cunhaa, b,Adrian Sinclaira, b,Mei Caoa, b,Dylan Isaacsona, b, e Laurence Baskina, b, * umaDepartamento de Urologia, Universidade da Califórnia, San Francisco, San Francisco, CA bDivisão de Urologia Pediátrica, University of California San Francisco Benioff Children's Hospital, San Francisco, Califórnia Resumo Apresentamos uma revisão detalhada do desenvolvimento fetal do trato urogenital humano masculino e feminino de 8 a 22 semanas de gestação nos níveis macroscópico e morfométrico. Os espécimes fetais humanos foram sexados com base na identificação macroscópica de testículos ou ovários fetais, estruturas Wolffianas ou Müllerianas e a presença do gene SRY nos espécimes no estágio indiferente ou próximo (8-9 semanas). Os espécimes foram fotografados usando um microscópio de dissecação com luz transmitida e refletida. Medidas morfométricas foram tomadas de cada órgão urogenital. Durante esse período, o desenvolvimento dos tratos urogenitais masculino e feminino passou do estágio indiferente para órgãos diferenciados. Os rins, ureteres e bexiga desenvolveram-se de forma idêntica, independentemente do sexo, com as mesmas dimensões físicas e aparência morfológica. O pênis, próstata e testículos se desenvolveram nos machos e o clitóris, útero e ovário nas fêmeas. O crescimento andrógeno-dependente certamente influenciou o tamanho e a morfologia da uretra peniana e da próstata, no entanto, o crescimento andrógeno-independente também foi responsável por um crescimento substancial no trato urogenital fetal, incluindo o clitóris. Introdução Uma compreensão do desenvolvimento normal do trato urogenital humano masculino e feminino estabelece as bases para a compreensão das malformações congênitas e do desenvolvimento anormal. Anormalidades congênitas do trato urogenital humano são relativamente comuns, com implicações clínicas que vão desde nenhuma consequência clínica, até aquelas que requerem intervenção médica ou reconstrução cirúrgica para aquelas com consequências fatais. A maioria *Endereço para correspondência: Laurence S. Baskin, MD, Frank Hinman, Jr., MD, Distinguished, Professorship in Pediatric Urology, Chief Pediatric Urology, UCSF Benioff Children's Hospitals, University of California, San Francisco, Department of Urology, 550 16th St, 5th Andar, Urologia Pediátrica Mission Hall, São Francisco, CA 94158; Telefone: 415-353-2083; FAX: 415-353-2480. Laurence.baskin@ucsf.edu. Isenção de responsabilidade do editor:Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito passará por edição, composição e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma citável final. Observe que durante o processo de produção podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções de responsabilidade legais que se aplicam à revista são válidas. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Traduzido do Africâner para o Português - www.onlinedoctranslator.com https://www.onlinedoctranslator.com/pt/?utm_source=onlinedoctranslator&utm_medium=pdf&utm_campaign=attribution Shen et ai. Página 2 anomalias congênitas comuns do trato urinário e suas incidências estão listadas na Tabela 1 (Wein et al., 2016). O desenvolvimento do trato urogenital é iniciado no primeiro trimestre e está quase completo no final do segundo trimestre. A coleção de embriões de Carnegie retrata o desenvolvimento humano de aproximadamente 3 a 8 semanas de gestação a partir do momento da fertilização (Figura 1) (Smith, 2016; Mall e Meyer, 1921). Aqui, apresentamos imagens macroscópicas completas dos órgãos do trato urogenital fetal humano desde o estágio indiferente (~ 8 semanas, o último ponto de tempo da coleção Carnegie) até aproximadamente 22 semanas de gestação, onde a diferenciação entre os espécimes masculinos e femininos é claramente aparente. Material e métodos: Amostras fetais humanas do primeiro e segundo trimestres foram coletadas sem identificadores de pacientes após a interrupção eletiva da gravidez (aprovação do Comitê de Pesquisa em Seres Humanos da Universidade da Califórnia em San Francisco, IRB # 12–08813). O sexo foi determinado por inspeção com microscópio de dissecação dos espécimes quanto à morfologia do ducto de Wolff (mesonéfrico) e Mülleriano (paramesonéfrico) (Figura 2). Para os espécimes mais jovens, a PCR das sequências cromossômicas SRY- foi usada para determinar o sexo (Cui et al., 1994) (Li et al., 2015). O comprimento calcanhar-dedo foi usado para estimar a idade gestacional (Drey et al., 2005; Mercer et al., 1987; Mhaskar et al., 1989). Após a identificação do sexo e dissecção, os espécimes foram fotografados com um microscópio de dissecação usando luz refletida e transmitida. As ontogenias foram montadas para gônadas fetais humanas, rins, próstatas, bexigas, úteros e genitália externa masculina e feminina (Figuras 3A - 8A). As medições foram feitas para cada tipo de espécime usando uma barra milimétrica calibrada no microscópio de dissecação. Em cada ponto de tempo desde o estágio indiferente até 22 semanas de gestação, três espécimes separados da mesma idade foram medidos para documentar a morfometria de cada órgão. (Em uma minoria de casos, duas ou raramente uma medida foi usada). A localização de cada medição feita está ilustrada nas Figuras. Comprimento e largura máximos foram medidos para os testículos, ovários, rins, bexigas e genitália externa, conforme ilustrado nas Figuras 3B, 4B, 5B e 8B, respectivamente. Como a próstata e o útero não apresentam características morfológicas macroscópicas que diferenciem onde o colo vesical começa nos homens ou onde o colo do útero encontra a vagina nas mulheres, optamos por documentar apenas uma largura máxima (Figura 6B e 7B). Como era raro obter espécimes com ureteres intactos conectados tanto ao rim quanto à bexiga, foram obtidas duas medidas de largura ureteral: uma próxima ao rim e outra próxima à bexiga, conforme ilustrado na Figura 4C. Os dados morfométricos foram apresentados em forma de gráfico com médias calculadas e desvios padrão. Como era raro obter espécimes com ureteres intactos conectados tanto ao rim quanto à bexiga, foram obtidas duas medidas de largura ureteral: uma próxima ao rim e outra próxima à bexiga, conforme ilustrado na Figura 4C. Os dados morfométricos foram apresentados em forma de gráfico com médias calculadas e desvios padrão. Como era raro obter espécimes com ureteres intactos conectados tanto ao rim quanto à bexiga, foram obtidas duas medidas de largura ureteral: uma próxima ao rim e outra próxima à bexiga, conforme ilustrado na Figura 4C. Os dados morfométricos foram apresentados em forma de gráfico com médias calculadas e desvios padrão. Resultados A diferenciação entre os tratos reprodutivos masculino e feminino é observada pela primeira vez em espécimes inteiros com 10 semanas de gestação (Figura 2). No espécime masculino, o ducto de Wolff é claramente visível e, posteriormente, se desenvolverá no epidídimo, no ducto deferente e nas vesículas seminais (Figura 2B) (Aumuller e Riva, 1992; Moore et al., Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 3 2016a). Nas mulheres, as porções craniais dos ductos de Müller (futuras trompas uterinas ou de Falópio) são bem visualizadas, enquanto as porções caudais dos ductos de Müller se fundem nalinha média para formar o canal uterovaginal (Figura 2A), que posteriormente se desenvolve no útero. corpo e colo uterino e desempenha um papel no desenvolvimento da vagina (Cunha et al., 2018a; Robboy et al., 2017). Observe as diferenças entre os sexos na morfologia dos ductos de Wolff e Muller (Figura 2). Nos machos, os túbulos mesonéfricos se desenvolvem nos ductos eferentes e nas fêmeas serão representados pelos paraoophoron e epoophoron vestigiais. Durante o desenvolvimento, o testículo assume uma forma esferóide, enquanto o ovário permanece oblongo (Figura 3A). A morfometria do desenvolvimento testicular e ovariano é mostrada na Figura 3B. Observe ao longo do tempo que o comprimento do ovário se torna maior do que o comprimento do testículo em espécimes da mesma idade. Em contraste, a largura das gônadas masculina e feminina permanece equivalente ao longo do tempo. Exemplos completos representativos de rins fetais humanos de 8 a 19 semanas de gestação são vistos na Figura 4A. Observe a progressão do crescimento renal ao longo do tempo. O comprimento e a largura dos rins fetais aumentaram ao longo do tempo sem diferença com base no sexo (Figura 4B). Observe também a presença de lobulações fetais a partir de 12 semanas de gestação (Moore et al., 2016b). Em muitas das amostras, um ureter delicado pode ser visto saindo da pelve renal. Observe o ureter bífido em espécime de 14 semanas com um ureter separado para cada um dos pólos superior e inferior (Tanagho, 1981) (Figura 4A, setas). A largura ureteral foi semelhante em machos e fêmeas, seja medida perto da bexiga ou perto do rim, aumentando de pouco menos de 0,5 mm para ~ 1,75 mm durante o período de tempo estudado (Figura 4C). Com 8 semanas de gestação, a glândula adrenal cobre o pólo superior do rim e tem aproximadamente o mesmo tamanho do rim fetal. Com o tempo, o rim cresce proporcionalmente maior do que a glândula adrenal observada na série ontogenética de 8 a 13 semanas de gestação (Figura 4A). Exemplos representativos completos de bexigas e próstatas fetais masculinas humanas de 10 a 21 semanas de gestação são vistos na Figura 5A. A base da bexiga é definida pelo local de inserção dos ureteres, que é melhor visualizado em vistas posteriores. Também é visualizada na face posterior a inserção do ducto deferente na face póstero- superior da próstata (Figura 5A, pontas de seta). Observe o trajeto do ducto deferente ao entrar na próstata ao longo do aspecto inferolateral da bexiga medial aos ureteres. Abaixo da próstata estão segmentos da uretra. Um olhar mais atento na junção uretero-vesical mostra a inserção de ambos os ureteres no aspecto posterior/inferior da bexiga no trígono (Figura 5A). A comparação do comprimento e largura da bexiga entre machos e fêmeas não mostrou diferenças (Figura 5B). Exemplos completos de ontogenia da bexiga feminina são vistos na Figura 6A. Enquanto o tamanho da bexiga masculina e feminina é praticamente idêntico (Figura 5B), a uretra imediatamente distal ao colo vesical difere significativamente em tamanho devido ao desenvolvimento prostático nos homens. A largura da uretra no colo da bexiga feminina é menor do que as próstatas pareadas por idade (Figura 6B). Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 4 Fotos completas da ontogenia de estruturas Müllerianas humanas ou genitália interna feminina fetal são vistas na Figura 7A, que ilustra a linha média do canal uterovaginal e os ductos Müllerianos bilaterais destinados a formar as tubas uterinas. Observe o aumento de tamanho e complexidade morfológica ao longo do tempo. Não há pontos de referência óbvios dentro do canal uterovaginal (ductos Müllerianos fundidos na linha média) que distinguem o corpo uterino, colo uterino e vagina. A medição da largura uterina perto da junção uterotubária ao longo do tempo ilustra o crescimento fetal do órgão (Figura 7B). Amostras fotografadas com luz transmitida (9 a 13 semanas) permitem a visualização da organização interna (epitelial) das estruturas müllerianas tanto na tuba uterina quanto no corpo uterino. Para mais informações ver Cunha et al. (Cunha et al., 2018a). Os genitais externos fetais humanos masculinos e femininos começam no estágio indiferente (8 a 9 semanas de gestação) e crescem diferencialmente em um pênis ou clitóris, que são totalmente formados por 17 a 18 semanas de gestação (ontogenia total até 16 semanas de gestação) (Figura 8A). Observe a formação de uma uretra tubular que sai na face terminal da glande e a formação de um prepúcio circunferencial simétrico (pontas de seta amarelas). A etiqueta epitelial na ponta da glande do pênis e do clitóris às 9 semanas de gestação é consistentemente vista até as 13 semanas de gestação, quando não está mais presente (Baskin et al., 2018). O tamanho do pênis aumenta com o tempo, tornando-se ~ 5 vezes maior entre 8 semanas e 22 semanas de gestação (Figura 8B). A genitália externa fetal humana feminina também começa no estágio indiferente e é inicialmente indistinguível da genitália externa masculina com 8-9 semanas de gestação (Figura 8A). No entanto, nas mulheres, a uretra não se forma no corpo do clitóris ou na glande. Ao contrário do macho, o prepúcio feminino não cobre totalmente a glande do clitóris e permanece dorsal para formar o prepúcio com capuz dorsal do clitóris. O clitóris também permanece mais próximo da parede do corpo e mantém sua curvatura inicial. Assim como no macho, as fêmeas apresentam uma marca epitelial na glande do clitóris que desaparece após 13 semanas de gestação (Baskin et al., 2018). O tamanho do clitóris aumenta substancialmente ao longo do tempo, presumivelmente refletindo o crescimento independente de androgênio (Figura 8A). Medidas precisas são difíceis de fazer, como a extremidade proximal do clitóris é difícil / impossível de definir em comparação com a junção penoscrotal distinta nos machos. Para mais informações ver Baskin et al. (Baskin et al., 2018). Em nossa série de genitália externa fetal humana, encontramos um pênis fetal humano de 22 semanas de gestação com hipospádia distal clássica (Figura 9A). Observe o meato uretral ectópico e a falta de prepúcio ventral com o prepúcio com capuz dorsal esperado neste espécime. Também encontramos um espécime de 22 semanas (Figura 9B) com cordé (curvatura peniana) e membrana penoscrotal sem hipospádia. Discussão A imagem da coleção de embriões Carnegie ilustra os estágios do desenvolvimento embrionário humano de aproximadamente 26 dias após a concepção até 56 dias (Smith, 2016; Mall e Meyer, 1921). Conforme observado no manuscrito original, a datação de cada estágio Carnegie é uma estimativa. O que é confiável é a progressão do estadiamento com base no aumento do tamanho embrionário e da complexidade morfológica. Isso também é verdade para as séries apresentadas em nosso estudo, que se baseia na melhor estimativa da idade fetal do calcanhar ao dedo do pé. Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 5 medições (Drey et al., 2005; Mercer et al., 1987). As medições do dedo do pé são o único método confiável de estadiamento de espécimes abortados interrompidos. Como na série Carnegie, montamos nossa série ontogênica com base na idade (como estimada a partir das medidas do calcanhar) e tamanho crescente e complexidade morfogenética do mais jovem e menor (~ 8 semanas de gestação) para o mais velho e maior (~ 21 semanas de gestação). ). A presente série de espécimes fetais humanos complementa a coleção de embriões Carnegie com montagens macroscópicas do trato geniturinário começando no último estágio Carnegie 23 (56 dias) e aumenta algumas observações anteriores (Inglaterra, 1983). Nossa ontogenia geniturináriacompleta se estende até 21-22 semanas de gestação fetal (16 semanas na genitália externa) quando a formação completa desses órgãos fetais ocorreu e deve ser um guia valioso para a morfologia grosseira dos órgãos urogenitais humanos em desenvolvimento. O estágio indiferente do desenvolvimento genital termina após aproximadamente 8-9 semanas de gestação, quando a análise completa revela os primeiros sinais macroscópicos de desenvolvimento diferencial divergente entre macho e fêmea. Isso é melhor visto na Figura 2, onde a presença ou ausência de testosterona e substância inibidora mülleriana sintetizada no testículo fetal inicia a diferenciação masculina e feminina (Behringer et al., 1994; Jost, 1971; 1972). Nos machos, os brotos prostáticos aparecem em ~ 10 semanas de gestação (Cunha et al., 2018b), os ductos de Wolff se estabilizam e os ductos de Müller regridem. Em contraste, nas fêmeas os ductos de Wolff regridem e os ductos de Müller se fundem na linha média para formar o canal uterovaginal que posteriormente forma o corpo uterino, colo uterino e participa do desenvolvimento vaginal (Robboy et al., 2017) (Cunha et al., 2018a). Os aspectos cranianos dos ductos Müllerianos da trompa de Falópio. No corpo uterino, o septo uterino normalmente regride ou o útero didelfo se desenvolve. As gônadas se desenvolvem dentro da crista genital e, no estágio indiferente, com oito semanas, são macroscopicamente indistinguíveis em machos e fêmeas (Figura 3A). Os testículos formam uma estrutura esferoidal, enquanto os ovários permanecem de forma oblonga. A morfometria mostra que o comprimento do ovário em cada idade gestacional estudada é maior que o do testículo (Figura 3B). Os rins desenvolvem-se de forma idêntica, independentemente do sexo (Figura 4). Como observado, as lobulações fetais são vistas pela primeira vez em 12-13 semanas de gestação e tornam-se mais proeminentes à medida que o desenvolvimento progride. A lobulação fetal permanece visível durante o período de tempo estudado (19 semanas), mas posteriormente desaparece. O comprimento e a largura do rim aumentam ao longo do tempo (Figura 4B). O rim de 14 semanas de gestação apresenta um ureter bífido, uma variação do desenvolvimento normal em que os polos superior e inferior possuem ureteres separados que se conectam em um único ureter, neste caso no polo inferior do rim (Moore et al., 2016b ). Em humanos, múltiplas variações do desenvolvimento ureteral normal foram descritas, incluindo ureteres bífidos, como visto aqui, bem como duplicação ureteral completa (Mackie et al., 1975). Os ureteres e bexiga em homens e mulheres também se desenvolvem de forma semelhante (Figura 5 e 6) com morfometria semelhante (Figura 4C e 5B). Nos homens, a próstata desenvolve-se a partir da uretra abaixo da bexiga (Figura 5A) e torna-se nitidamente maior em tamanho do que a área comparável nas mulheres (Figura 6A). Observe também que a junção ureterovesical se insere Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 6 no trígono da bexiga exatamente da mesma maneira em machos e fêmeas durante o desenvolvimento. Para mais informações, consulte Liaw et al. (Liaw et al., 2018). As estruturas Müllerianas degeneram nos espécimes masculinos como esperado, secundariamente à secreção de Substância Inibidora Mülleriana do testículo (Behringer et al., 1994). Em espécimes femininos, que não possuem testosterona, os ductos de Wolff são reabsorvidos (Blaschko et al., 2012), enquanto as estruturas de Müller são bem preservadas com crescimento progressivo ao longo do tempo, resultando no desenvolvimento do corpo uterino, colo uterino e trompas de Falópio (Figura 7A). ). A extremidade inferior do canal uterovaginal (ductos Müllerianos fundidos) participa do desenvolvimento vaginal, embora o epitélio vaginal pareça ser derivado exclusivamente do epitélio do seio urogenital (Cunha et al., 2018a; Robboy et al., 2017). Observe que nos espécimes inteiros, é impossível diferenciar o corpo uterino do colo do útero e da vagina. Como esperado, O desenvolvimento da genitália externa masculina e feminina diverge após o estágio indiferente com diferenças morfológicas claras observadas em montagens inteiras às 10 semanas de gestação (Figura 8A). Observe nos machos que a uretra continua a se formar via canalização da placa uretral e subsequente fusão das pregas uretrais com o meato na face terminal da glande, juntamente com a formação de um prepúcio circunferencial (Li et al., 2015; Shen et al. , 2016; Baskin et al., 2018). Em contraste, a placa vestibular feminina (homóloga da placa uretral nos homens) sofre canalização sem fusão das pregas vestibulares (Overland et al., 2016). Durante o desenvolvimento, o clitóris permanece mais próximo da parede do corpo, em contraste com o pênis, que se estende para fora em um ângulo de aproximadamente 90 graus (Baskin et al., 2018). Interessantemente, o tamanho do clitóris é semelhante ao do pênis no primeiro e segundo trimestre (Figura 8A). Isso implica em uma fase de crescimento independente de andrógenos da genitália externa associada à canalização das placas uretrais/vestibulares observadas tanto nos espécimes masculinos quanto femininos. Nos machos, uma fase andrógeno-dependente é responsável pela formação da uretra masculina e um aumento no tamanho/comprimento do pênis em comparação com o clitóris (Li et al., 2015; Overland et al., 2016; Shen et al., 2016) . Observe o aumento subsequente de cinco vezes no tamanho do pênis de 8 semanas de gestação para 22 semanas (Figura 8B). Isso implica em uma fase de crescimento independente de andrógenos da genitália externa associada à canalização das placas uretrais/vestibulares observadas tanto nos espécimes masculinos quanto femininos. Nos machos, uma fase andrógeno-dependente é responsável pela formação da uretra masculina e um aumento no tamanho/ comprimento do pênis em comparação com o clitóris (Li et al., 2015; Overland et al., 2016; Shen et al., 2016) . Observe o aumento subsequente de cinco vezes no tamanho do pênis de 8 semanas de gestação para 22 semanas (Figura 8B). Isso implica em uma fase de crescimento independente de andrógenos da genitália externa associada à canalização das placas uretrais/vestibulares observadas em espécimes masculinos e femininos. Nos machos, uma fase andrógeno-dependente é responsável pela formação da uretra masculina e um aumento no tamanho/comprimento do pênis em comparação com o clitóris (Li et al., 2015; Overland et al., 2016; Shen et al., 2016) . Observe o aumento subsequente de cinco vezes no tamanho do pênis de 8 semanas de gestação para 22 semanas (Figura 8B). Como afirmado, a anomalia mais comum do trato urinário masculino fetal humano é a hipospádia (Tabela 1) (Baskin, 2017). Em nossa série de aproximadamente 500 genitais externos fetais humanos, um pênis fetal humano de 22 semanas de gestação apresentou hipospádia distal clássica (Figura 9). Observe o meato uretral ectópico e a ausência de prepúcio ventral com a presença de um prepúcio com capuz dorsal. Também encontramos espécime de 22 semanas (Figura 9B) demonstrando cordé (curvatura peniana) e membrana penoscrotal sem hipospádia. Isso é consistente com a incidência de hipospádia de aproximadamente 1/250 (Tabela 1) (Baskin, 2017). Em conclusão, o desenvolvimento dos tratos urogenitais masculino e feminino procede do estágio indiferente para órgãos diferenciados ao longo do período de 14 semanas estudado. Os rins, ureteres e bexiga desenvolveram-se de forma idêntica, independentemente do sexo, com as mesmas dimensões físicas e aparência morfológica. O pênis, a próstata e os testículos (e estruturas associadas) se desenvolvem nos machos, e o clitóris, o útero (e estruturas associadas) e o ovário se desenvolvem nas fêmeas. O crescimento andrógeno- dependente certamente influenciao tamanho e a morfologia dos machos. Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 7 órgãos urogenitais (uretra peniana e próstata nos homens), no entanto, o crescimento independente de andrógenos também é responsável pelo crescimento substancial do clitóris fetal. Agradecimentos Apoiado pela concessão do NIH K12DK083021 Referências: Aumuller G e Riva A (1992) Morfologia e funções da vesícula seminal humana. Andrologia 24: 183-196. [PubMed: 1642333] Baskin L (2017) O que é hipospádia? Clin Pediatr (Phila) 56: 409–418. [PubMed: 28081624] Baskin L, Shen J, Sinclair A, Cao M, Liu X, Liu G, Isaacson D, Overland M, Li Y e Cunha J (2018) Desenvolvimento do pênis e clitóris humanos. Diferenciação desta questão. Behringer RR, Finegold MJ e Cate RL (1994) Função da substância inibidora de Mullerian durante desenvolvimento sexual dos mamíferos. Célula 79: 415-425. [PubMed: 7954809] Blaschko SD, Cunha GR e Baskin LS (2012) Mecanismos moleculares da genitália externa desenvolvimento. Diferenciação 84: 261-268. 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Fotos inteiras de tratos reprodutivos fetais humanos femininos e masculinos de fetos femininos de 10 semanas (A) e masculinos de 10 semanas (B). Observe as diferenças sutis entre os sexos na morfologia dos ductos Wolffian e Mulleriano (tubas uterinas). A morfologia dos espécimes masculinos e femininos é distinta e diagnóstica do sexo, o que foi verificado por PCR para o gene SRY. Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 11 Figura 3. A. Fotos completas da ontogenia gonadal fetal humana. A ontogenia testicular está na linha superior e a ontogenia ovariana na linha inferior. O testículo tem uma forma mais esferóide em contraste com a forma oblonga do ovário. Observe o epidídimo em muitos dos espécimes testiculares. B. Morfometria (em milímetros) do testículo e ovário humanos durante o desenvolvimento fetal (semanas). Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 12 Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 13 Figura 4. A. Fotos completas de rins fetais humanos (8–19 semanas de gestação). Observe o aumento progressivo do tamanho renal ao longo do tempo e lobulações fetais bem visualizadas (a partir de 12 semanas de gestação). As glândulas adrenais (*) podem ser vistas cobrindo o pólo superior do rim fetal nas amostras de 8 a 13 semanas. Ureter bífido (setas) é visto na amostra de 14 semanas. B. Morfometria (em milímetros) do rim humano durante o desenvolvimento fetal (semanas). Os valores dos rins masculinos e femininos são combinados. C. Morfometria (em milímetros) do ureter humano durante o desenvolvimento fetal (semanas). Os valores dos ureteres masculinos e femininos são combinados. Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível noPMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 14 Figura 5. A. Fotos completas de bexigas e próstatas de fetos humanos (10–21 semanas de gestação). Observe a presença do ducto deferente (pontas de seta) medial aos ureteres na face posterior da maioria dos espécimes. Os testículos fetais podem ser vistos no 13º e 14º Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 15 exemplares da semana. A próstata fetal (asteriscos azuis) é vista como uma protuberância de tecido caudal ao colo da bexiga, que aumenta de tamanho ao longo do tempo. B. Morfometria (em milímetros) das bexigas humanas masculinas e femininas durante o desenvolvimento fetal (semanas). Os valores das bexigas masculinas e femininas são combinados. Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 16 Figura 6. A. Fotos completas de bexigas fetais femininas humanas (9–21 semanas de gestação). Compare com a ontogenia masculina (Fig. 5A) e observe a ausência da próstata e do ducto deferente. Macho Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 16 e o tamanho da bexiga feminina é semelhante em cada idade gestacional, conforme indicado na figura 5B. B. Morfometria (em milímetros) da próstata fetal humana e colo vesical feminino durante o desenvolvimento fetal (semanas). Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 18 Figura 7. A. Fotos completas de genitais internos femininos fetais humanos em desenvolvimento de 9 a 20 semanas de gestação. Observe o aumento do tamanho e da complexidade morfológica com o tempo, e a ausência de pontos de referência distinguindo o corpo uterino, colo uterino e vagina. O ducto de Muller, canal utero-vaginal, ligamento redondo do útero, túbulos mesonéfricos e tuba uterina são rotulados. Amostras fotografadas com luz transmitida (9, 10–13 e 16 semanas) permitem Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 19 visualização da organização interna (epitelial) em regiões translúcidas (Observe o epitélio que define o lúmen do ducto de Muller e o epitélio da face cranial do canal uterovaginal). B. Morfometria (em milímetros) da largura uterina fetal humana na junção uterotubária durante o desenvolvimento fetal (semanas). Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 20 Figura 8. A. Exemplos representativos de genitália externa humana masculina (linha superior) e feminina (linha inferior) (8–16 semanas de gestação). Observe as diferenças morfológicas entre o macho e a fêmea após o estágio indiferente (8-9 semanas de gestação) com falta de fusão da prega uretral nas amostras femininas. As pontas de seta azuis indicam a marcação epitelial em espécimes masculinos e femininos. As pontas de seta amarelas ilustram o prepúcio do macho que começa a se desenvolver aos 12 dias de gestação. B. Morfometria (em milímetros) do pênis humano durante o desenvolvimento fetal (semanas). Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 21 Figura 9. Um pênis fetal humano gestacional de 22 semanas com hipospádia distal clássica (A) e um espécime fetal humano de 22 semanas com cordé e membrana penoscrotal sem hipospádia (B). Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Shen et ai. Página 22 Tabela 1: Incidência e Tratamento de Anomalias Congênitas do Trato Urinário Anomalia congenita Incidência Tratamento Hipospádia (1/250) Observação para Leve Reconstrução Cirúrgica de Casos Graves (Hipospádia Padrão e Grave (Baskin, 2017) Refluxo vesico-ureteral (1 / 500–1000) Observação para Leve Reconstrução Cirúrgica do Refluxo Grave (Graus IV e V) Junção Uretero-pélvica (1/1000–2000) Observação para Leve Reconstrução Cirúrgica para Obstrução ferradura ectópica ou de cavalo Rins Displásico Multicístico Rins ou Agenesia Renal Ureter Ectópico / Ureterocele Válvulas uretrais posteriores Bexiga e cloaca Extrofia Ânus Imperfurado Seio Urogenital Anormalidades Anormalidades Müllerianas (1/500–2000) Observação (1/2.400–4800 Observação (1/5000) (1/8000) (cru) Reconstrução Cirúrgica Reconstrução Cirúrgica Reconstrução Cirúrgica (cru) (cru) Reconstrução Cirúrgica Reconstrução Cirúrgica (cru) Reconstrução Cirúrgica Diferenciação. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2019 01 de setembro. Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Autor M anuscrito Abstract Introduction Material and Methods: Results Discussion References Figure 1. Figure 2. Figure 3 Figure 4 Figure 5 Figure 6 Figure 7 Figure 8 Figure 9. Table 1:
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