Malária: Introdução, Etiologia e Epidemiologia

MALÁRIA INTRODUÇÃO E ETIOLOGIA \u2022 Doença febril, não contagiosa, com acometimento de múltiplos sistemas, de evolução potencialmente grave, quando não tratada precocemente. \u2022 O Plasmodium possui 2 ciclos: um esquizogônico (vertebrado, asse x. , HI) e outro esporogônico (díptero, sex., HD). Esp écies de Plasmodium que afetam humanos Doença s P. vivax ( hem ácias jovens, parasitemia alta) Malária terçã benigna / hipnozoítos hepáticos P. ovale (restrito à África , hem ácias jovens) Malária terçã benigna / hipno zoítos hepáticos P. malariae (hemácias velhas > parasitemia baixa) Malária quartã ou malárica (até 50 anos de infecção) P. falciparum (mais letal , citoaderência, rosetas) Malária terçã maligna P. knowlesi (Malásia, macacos) Malária simiana ou cotidiana FORMAS EVOLUTIVAS \u2022 Esporozoítos: formas infectantes para o homem, inoculados pela fêmea do Anopheles . Ao entrar nos hepatócitos, se tornam criptozoítos e fazem esquizogonia, produzindo esquizontes, os quais originarão merozoítos hepáticos. \u2022 Hipnozo ítos: formas latentes de esporozoítos nos hepatócitos , po r até 2 anos (recorrência do P. viva x e P. ovale ). \u2022 M erozoítos hepáticos: penetram os eritrócitos , onde se transformam em trofozoítos e, pos teriormente, esquizontes sanguíneos, que se agrupam formando rosáceas. \u2022 Me rozoítos sanguíneos: advêm da desagregação da rosácea, também tem capacidade de invadir eritrócitos. \u2022 Gametócitos: merozoítos sanguíneos se diferenciam em trofozoítos imaturos, que originarão os gametócitos. \u2022 Oocinetos e oocistos: após picada em hospedeiro infectado, dentro do estômago do mosquito ocorre a união d e micro e macrogametócitos, formando o oocineto (zigoto móvel), que se aloja na parede intestinal do mosquito, desenvolvendo -se em oocisto, que cresce e matura, produzindo os esporozoítos, que migram para a saliva. P. FALCIPARUM \u2022 Mais grave de vido à citoader ência (parasito amadurece no eritrócito > proteínas de su perf ície > protuberâncias > obstrução d e capilares), produ ção de rosetas (adesão de HI a hem ácias normais) e capacidade de gerar hiperparasitemia ( po r infectar hem ácias jo vens e velhas, além de aumentar produção TGF - b = inibição de ci tocinas pr ó-inflamatórias e diminuição da resposta ant ígeno - espec ífica ). \u2022 O período de incubação de P. falciparum é o menor entre os plasmódios, variando de 7 a 10 dias e possui capacidade de produzir hiperparasitemia . A lém disso, a desaparecimento das hemácias maduras no sangue se dá pe lo desenvolvimento de protuberâncias na superfície da hemácia infectada, aderindo-as aos capilares e formando rosetas (aderência de HI e não infectadas), tornando lento o fluxo sanguíneo e provocando acidose. \u2022 Após os sintomas iniciais, semelhantes aos de gripe, P. falciparum rapidamente provoca calafrios e febre diário s (cotidianos), bem co mo náuseas graves, vômitos e diarreia. A periodicidade d os ataques se torna terçã (36 a 48 horas), desenvolvendo uma doença fulminante. \u2022 Embora qualquer infecção malárica possa ser fatal, a causada por P. falciparum é a que mais provavelmente resulta em morte se não for tratada. O au mento do número de eritrócitos infectados e destruídos resulta na produção de restos celulares tóxicos, aderência de hemácias ao endotélio vascular e a hemácias adjacentes, e obstrução de capilares por massas contendo hemácias, plaquetas, leucócitos e pigmento malárico. \u2022 O envolvimento cerebral ( malária cerebral ) é mais frequentemente observado n a infecção por P. falciparum. A obstrução capilar causada pelo acúmulo de pigmento malárico e massas de células pode levar ao coma e à morte. \u2022 A lesão renal também está associada à malária por P. falciparum, resultando em uma doença chamada febre hemoglobinúrica (febre da urina negra). A hemólise intravascular com rápida destruição de hemácias produz uma Lara Mattar | Ambiente e Saúde | Medicina UFR hemoglobinúria marcante, resultando em falência renal aguda, necrose tubular, síndrome nefrótica e morte. O envolvimento do fígado é caracterizado por dor abdominal, vômito da bile, diarreia grave e rápida desidratação. EPIDEMIOLOGIA \u2022 Comportamento do vetor (principal Anopheles Darling ): atividade noturna, ovoposição e desenvolvimento larvário em águas limpas e com baixo teor de material orgânico. \u2022 Meio ambiente: temperatura e umidade do ar influenciam o desenvolvimento do ciclo extrínseco do parasito. Precipitação alimenta criadouros de transmissores, mas, quando excessivamente alta, destrói ovos e larvas. Criadouros preferenciais: água limpa, quente, sombreada e de baixo fluxo. \u2022 Condições socioeconômic as: exposição aumentada em áreas de precariedade habitacional, com dificuldade de acesso aos serviços de saúde e precárias ações de controle. CLASSIFICAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA \u2022 Intensidade da transmissão (% crianças 2-9 anos com esplenomegalia): hipo, meso, hiper e holoendêmica. \u2022 Estabilidade da transmissão: áreas estáveis e instáveis (elemento estabilizador: desenvolvimento de imunidade). ® Áreas estáveis: intensa transmissão, exposição constante, adultos assintomáticos e baixa parasitemia, crianças ® Áreas instáveis: surtos sazonais, pode haver Anopheles sem malária (necessária alta densidade de vetor), crianças frequentemente escapam da infecção. \u2022 Estratificação de risco (índice parasitário anual = nº casos/1000 da população risco): alto, médio, baixo e sem risco. POPULAÇÃO DE RISCO PARA FORMAS COMPLICADAS \u2022 Crianças: sobretudo as menores de 5 anos. Mortalidade associada a acidose láctica. \u2022 Gestantes: anemia, parto prematuro por crescimento intrauterino retardado e baixo peso ao nascimento. \u2022 HIV+: anemia decorrente da malária aumenta necessidade de hemotransfusão. FORMAS DE TRANSMISSÃO \u2022 Picada da fêmea do mosquito Anopheles infectada (saliva possui ação anticoagulante, aumentando penetração). \u2022 Transfusões de sangue ou compartilhamento de perfurocortantes de doador infectado (transmissão induzida ). \u2022 Transmissão congênita, pela mistura do sangue materno com o fetal, intrauterina ou durante parto (rara ). PATOGÊNESE \u2022 Depende da interação: ® Parasito: virulência ® Hospedeiro: vulnerabilidade (sem imunidade) ou resistência (anemia falciforme heterozigota protege complicações falciparum porque hemoglobina é pouco propícia para o desenvolvimento, pouco O2, aumento depuração esplênica ; hipergamaglobulinemia; hiperplasia do sistema fagocítico mononuclear) \u2022 Toda a fisiopatogenia se desencadeia com a destruição eritrocitária, quan do componentes do parasito e da própria hemácia entram em contato com a circulação e induzem reação. Na hemácia, o parasito degrada proteínas intracelulares como a hemoglobina em cujo processo de metabolização ocorre a liberação do heme que se transforma em hemozoína (pigmento malárico) e induz e lise da hemácia, que l ibera glicolipídios similares a endotoxinas bacterianas. \u2022 As infec ções agudas se caracterizam por uma pobre resposta antí geno - espec ífica, contrib uindo para o lento desenvolvimento da resposta imune adquirida. Durante a doença aguda há uma ativação policlonal de células B e uma reduçã o de c é lul as T circulantes. Em indiví duos n ão imunes, a resposta à infec ção induz à produ ção de IgM ou IgG2 pouco efetivas n o controle da infecção. A s fo rmas complicadas cursam com supressã o imune, que compromete a quimiotaxia de monócitos e neutró filos , reduz a fagocitose e estimula a superinfecção bacteriana. PATOGENIA DAS FORMAS COMPLICADAS DE MALÁRIA \u2022 Malária cerebral: desregula ção na cascata coagulatória + obstrução fluxo cer ebral gerando hip óxia > glic ólise anaeróbia > aumento de lactato no LCR + menor proteção da BHC (grande s reações infla matórias locais). \u2022 A nemia: aumento da hemólise (não infectadas/HI = 10:1 , supress ão da eritropoie se ( TN F-a) e diseritropoese. \u2022 Disfunção renal: necrose tubular aguda e hipoperfusão por sequestro de HI; glomerulonefrite (complexos imunes). \u2022 Síndrome de insuficiência respiratória: hipóxia e metabolismo anaeróbico. \u2022 Hipoglicemia : esgotamento glicogênio hepático por aumento de demanda (febre e consumo parasitário). \u2022 Alterações hidroeletrolíticas: baixo hematócrito e vasodilatação elevam ADH e renina-angiotensina-aldosterona. \u2022 Coagulopatia e trombocitopenia : HI induzem a produção de citocinas pró-coagulantes/ \u2022 Disfunção hepática : icterícia por destruição de hepatócitos (- e xc. b ilirrubina ), colestase, elevado lactato venoso. \u2022 Disfunção esplênica: depuração hemácias por mecanismo imune (receptores Fc) e mecânico (perda deformidade). \u2022 Disfunção metabólica : formas assexuadas só metabolizam glicose anaerobicamente = acidose e hipoglicemia. \u2022 Choque: redução PAS combi nada a a ci dose metabólica, sepse ou h emorra gia. CICLO NO HOMEM : SANGUE (ESPOROZOÍTO) > FÍGADO (MEROZOÍTO) > HEMÁCIAS (TROFOZOÍTO) \u2022 Os mosquitos do gênero Anopheles, portadores de esporo zoítos infectantes do plasmódio na glândula salivar, ao picarem o homem para sugar sangue, inoculam os esporozoítos na corrente san guínea, os quais chegam aos hepatócitos em 30 minutos com ajuda das proteínas circunsporozoíta ( CS P) e TRAP . \u2022 No inter ior d os he patócitos ocorre a diferenciação dos esporozoítos em criptozoítos (esf éri cos, uni nucleares) e, posteriormente, em esquizontes hepáticos (esq uizogonia : reprodução assexuada ; divis ão nuclear sem divisão citoplasmática , forma ndo c élulas grandes multinucleadas). \u2022 As moléculas de adesão da proteína circunsporozoíta (CSP) reconhecem moléculas sulfatadas da membrana dos hepatócitos, às quais aderem, penetram na célula hepática e desenvolvem. Essa fase do crescimento é denominada ciclo exoeritrocítico e tem duração de 8 a 25 dias, dependendo da espécie de plasmódio (pródromo mal caracterizado, dores vagas e náuseas). Algumas espécies (p.ex., P. vivax, P. ovale) podem estabelecer uma fase hepáti ca dormente na qual os esporozoítos (chamados de hipnozoítos ou formas adormecidas) não se dividem. A presença desses plasmódios viáveis pode levar à recaída de infecções depois de meses e até anos da doença clínica inicial (recaídas de malária). \u2022 Os hepatócitos contendo esquizontes hep áticos (c él ula grande multinucleada) eventualmente se rompem, liberando merozo ítos , que por sua vez são transportados aos sinus óides hep áticos no interior de vesículas denomi nadas meros somos , ganham a circulação , se fixam a receptores específicos na superfície dos eritrócitos e entram nas células, iniciando, assim, o ciclo eritrocítico . Nas hemácias, os merozoítos penetram e desenvolvem a esquizogonia sanguínea, inicialmente como trofozoítas , evoluindo para esquizontes sa n gu íneos , que rompem as células sanguíneas liberando merozoítas que vão invadir novas hemácias. Nessa fase ocorrem os \u201cacessos febris\u201d por liberação de pirogênio endógeno (interleucinas). Alguns merozoítas sanguíneos se diferenciam em formas sexuadas imaturas denominados gametócitos , que permanecem no sangue at é serem in geridos pela fêmea do mosquito. CICLO NO MOSQUITO : GAMETÓCITO (ESTÔMAGO) > ESPOROZOÍTOS (SALIVA) \u2022 Os mosquitos do gênero Anopheles , ao picarem o homem com gametócitos no sangue, ingerem mi cro e macrogametas com as hemácias. Devido a movimentação de contração e expansão os gametócitos rompem a parede das hemácias e ficam livres no estômago do mosquito. \u2022 Durante esse processo, o núcleo dos microgametócitos se divide e se adere à superfície do citoplasma, movimentando ativamente à procura de um macrogametócito. Quando o encontra, forma um oocisto, que é envolvido por uma membrana elástica formada em parte pelo próprio parasito, aumentando o tamanho rapidamente. \u2022 Quando os oocistos estão maduros, rompem- se li berando os esporozoítos na hemocele (cavidade geral do mosquito), atingindo as glândulas salivares e todo o corpo do inseto. Em condições ótimas de temperatura o oocisto torna-se maduro e libera os esporozoítas, período considerado de incubação extrínseca. Q UADRO CLÍNICO \u2022 Sinais e sintomas característicos: pródromo com mal-estar, náuseas, tonturas e dores musculares, seguidos da tr íade (febre, calafrios e sudorese) e, posteriormente, ataque paroxístico (lise das HI: calafrios de at é 1h e T>40º C) \u2022 Nem s empre o padrão febril se apresenta com o padrão regular , porque são necessários vários ciclos para alcançar sincronia , que se perde quando há o sequestro eritrocitário. Além disso, pode -se receber inóculos infectantes em dias sucessivos e os parasitos entrarem em etapas diferentes. \u2022 Formas eventua is: col érica (diarreia , forte desidratação) e álgida (mediação de TNF > cianose perif érica , pele fria). \u2022 Esplenomegalia m alárica hipe r - reativa (EMH): disfunção imunol ógica consequente de ataques maláricos sucessivos. Característico de áreas endêmicas (terra indígena Yanomami). DIAGNÓSTICO \u2022 Em áreas de baixa endemicidade ou de malária instável , os sintomas são altamente sensíveis para sugerir diagnóstico, mas pouco sensíveis para confirma-lo, contraindicando tratamentos presuntivos, especialmente em locais onde há transmissão por P. falciparum resistente à cloroquina. \u2022 Em áreas de alta endemicidade ou elevada transmissão , além da tríade clássica (febre, cefaleia e calafrio), é necessário um limiar na parasitemia periférica. \u2022 Uma parasitemia de grau elevado (> 10% das hemácias infectadas) consistindo apenas em trofozoítos jovens é indicativa da infecção por P. falciparum, mesmo na ausência de gametócitos. \u2022 Parasitológico por gota espessa (padrão ouro): coleta de sangue por punção digital e identificação dos parasitas. É altamente sensível (possível identificar 5 parasitos por litro de sangue), permite identificar espécie e estágio do ciclo sanguíneo. \u2022 QBC (Quantitative Buffy Coat): criado para contar leucócitos, foi adaptado para parasitemia. Após coloração e centrifugação, as HI ficam entre as hemácias não infectadas e os leucócitos, e os parasitos aparecem flu orescentes. \u2022 Detecção de ácidos nucleicos e PCR: é o método mais sensível e específico, mas é inacessível em alguns locais. \u2022 Métodos imunológicos: detecção de componentes antigênicos do Plasmodium no soro. \u2022 Testes r ápidos imunocromatográficos: detectam proteínas do parasito em hemácias lisadas usando Ac mono ou policlonais. Limitações: baixa sensibilidade quando baixa parasitemia; caro; não quantificam densidade infecção. \u2022 Sorologia: não é adequado para diagnóstico clínico. S eu uso está voltado para estudos epidemiológicos, triagem doação sangue, avaliação do tratamento e detecção de síndrome de esplenomegalia malárica hiper-reativa. D IAGN ÓSTICO DI FERENCIAL \u2022 Com outras doenças que cursam com processos febris, como febre tifoide, leptospirose, febre amarela e hepatites virais. No per íodo inicial, com doenças virais e bacterianas respiratórias, dige st órias e urinárias; Nas fases intermitentes, com infecções urin árias e enterobacterio ses septicêmicas e, em casos neurol ógicos, meningite. ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS \u2022 A anemia causada pelo Plasmod ium é normocítica e normocrômica, entretanto é comum anemia associada á malária ser microcítica e hipocrômica, uma vez que nas regiões holoendêmicas é comum a deficiência de ferro. TRATAMENTO \u2022 Objetivos: cura clínica rápida e duradoura, encurtar episódios clínicos, reduzir ocorrência de anemia e resistência. \u2022 Considerar: espécie de Plasmodium, situação clínica, idade, grupos especiais, área epidemiológica (resistência). \u2022 Sintomático: equilíbrio hídrico para evita r hi per -hidratação, monitorar glicemia e hipertermia, diazepam se convulsões (malária cerebral), transfusão de sangue fresco ou concentrado de hemácias. ESQUEMA \u2022 P. vivax ou P. ovale: cloroquina 3 dias + primaquina (esquizonticida tecidual) 7 ou 14 dias. \u2022 P. vivax, P. ovale para gestantes e crianças P. malariae todas as idades: cloroquina 3 dias. \u2022 P. falciparum: artemeter + lumefantrina ou mefloquina + artesunato 3 dia s. Incluir primaquina se área endêmica. \u2022 P. falciparum se 1º trimestre gestação ou crianças \u2022 Malária grave: emergência (glicemia, hemograma, parasitemia, gasometria arterial e parâmetros de função renal e hepáti ca). Fármacos es quizonticidas: artesunato (injet ável) / arthemeter + clindamicina (não indicad os p ara gestantes 1º trimestre) ou quinina + clindamicina (a ção lenta). \u2022 Quimioprofilaxia: doxicilina, mefloquina, cloroquina. Restrito a áreas endêmicas de P. falciparum na Amazônia. Embora o argumento para uma transfusão de hemácias na malária grave seja convincente, nã o existem estudos clínicos prospectivos comparando tal terapia com outras. Entretanto, a troca de hemácias (ou a troca de sangue total), caso disponível, deve ser considerada em casos de malária grave complicada por sinais clínicos de malária cerebral, les ão pulmonar aguda, hemólise grave com acidemia, choque ou um nível de parasitemia alto ou em elevação mesmo diante de uma terapia antimicrobiana intravenosa adequada. MEDIDAS DE PREVENÇÃO E CONTROLE \u2022 Prevenção: controle do vetor (borrifação intradomiciliar de inseticidas, termonebulização peridomicili ar, biolarvicidas p ara controle biológico), medidas de proteção individual (repelentes, roupas claras e compridas, janelas teladas, ar condicionado, mosquiteiros). \u2022 Prevenção em viajantes: evitar atividades ao ar li v re após o pôr do sol, uso de roupas adequadas (impregnadas com permetrinas). \u2022 Q uimioprofilaxia : apenas para viajantes internacionais, esplenectomizados e trabalhadores vinculados a projetos cuja duração entre 2 e 6 meses, em locais cujo acesso ao diagnóstico e tratamento estejam > 24h distância. MECANISMOS DE IMUNIDADE ENVOLVIDOS NA MAL ÁRIA \u2022 Interação dos plasmódios com o sistema imune: a ativação de fagócitos libera derivados de O2 tóxicos ao parasito, o que permite aumentar a depuração esplênica de hemácias infectadas tanto pela filtração como pela opsonização. \u2022 Em áreas endêmicas, neonatos podem ser protegidos pela transferência de IgG pela placenta ou pela presen ça de hemoglobina fetal nos eritrócitos. REFERÊNCIAS BASÍLIO, G. F. C.; SANTANA, L. F.; MOREIRA, M. Qual o papel do sistema imune nas mortes por Malária? Revista de Patologia do Tocantins , v. 6, n. 1, p. 58 \u2013 62, 2019. BA TISTA, R. et al. Malária. In: Parasito logia : Fun damentos e Pr átic a Cl ínica . 1 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020. p. 216 - 228. BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Imunização e Doenças Transmiss íveis . Guia de Tratamento da Malária no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde, 20 20 . E NGROFF, P.; MULLER, G.; MANSOUR, E. Parasitologia Clínica. Rio de Janeiro: p. 151- 165. MURRAY, P.; ROSENTHAL, K.; PFALLER, M. Protozoários do sangue e dos tecidos. In: Microbiologia M édica . 8 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2020. p. 727 - 735. MUTIS, M.; ESPINOSA, F.; ALBUQUERQUE, B. Malária. In: Din âmica das Doenças Infecciosas e Parasitárias. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2018. p. 885 - 908. SEGURADO, A.; SANTI, S . Malária. In: Infe ctologia : Bases Cl ínicas e Tratamento. 1 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017. p. 16 4- 175.

Malária: Introdução, Etiologia e Epidemiologia

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