Mecanismo de ação dos antimicrobianos

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Mecanismo de ação dos antimicrobianos
1-ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE DE PAREDE CELULAR:
A parede celular das bactérias Gram-positvas e Gram-negatvas apresentam consttuição diferente, porém ambas apresentam o mesmo substrato, o peptdeoglicano, que é um polímero mucopeptdeo, formado por longas cadeias de polímeros de açúcares, o N-acetlglicosamina e N-acetl-ácido-murâmico. Uma bactéria Gram-positva tem uma parede celular simples e espessa, formada por múltplas camadas, consttuída, principalmente, de peptdeoglicano envolvendo a membrana citoplasmátca. Outros componentes, como os ácidos teicoico, lipoteicoico e polissacarídeos complexos, também fazem parte da parede celular dos germes Gram-positvos. Na bactéria Gram-negatva, a parede celular é mais complexa, composta por uma fna camada de peptdeoglicano, envolta por uma membrana externa que é peculiar às bactérias Gram-negatvas. O espaço entre a membrana externa e a membrana citoplasmátca, que contém a parede celular, é chamado espaço periplasmátco ou periplasma (Figura 3).
Para que o peptdeoglicano cumpra sua função na bactéria é necessária a formação de longas cadeias desse mucopeptdeo. Essas cadeias são obtdas por meio de ligações cruzadas entre um peptdeo e outro, reforçando a parede celular e garantndo sua rigidez. A ligação cruzada do peptdeoglicano é mediada por enzimas bacterianas chamadas Proteínas Ligadoras de Penicilina ou PBPs (do inglês Penicillin-Binding Proteins). Antbiótcos como os beta-lactâmicos, fosfomicina, vancomicina e outros glicopeptdeos, bacitracina e ciclosserina agem em várias estágios da formação do mucopeptdeo, inibindo a síntese da parede celular e, assim, promovendo um efeito bactericida.
2-ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA CITOPLASMÁTICA:
A membrana citoplasmátca tem uma estrutura bilipídica semelhante a membranas de eucariontes. Localiza-se abaixo da parede celular e circunda o citoplasma, sendo composta por proteínas, lipídios, principalmente, fosfolipídios, não havendo, entretanto, esteróis nas bactérias, os quais estão presentes nos fungos. 
A permeabilidade seletva é uma característca fundamental da membrana citoplasmátca. É por meio dela que a bactéria controla a passagem de substâncias para o interior das células e a saída de dejetos provenientes do catabolismo celular. Quando a permeabilidade seletva é rompida, por exemplo, quando há alterações fsico-químicas da membrana citoplasmátca, ocorre a morte bacteriana, pois essa alteração leva à saída de substâncias essenciais da célula, como ácidos nucleicos, fosfatos, purinas e íons, ou facilita a entrada de elementos nocivos ao metabolismo celular bacteriano. 
Alguns antbiótcos, como a polimixina e a trotricina ligam-se aos componentes da membrana citoplasmátca, atuando como detergentes catônicos, promovendo uma desestruturação celular. Além disso, existem antfúngicos, como a anfotericina B e a nistatna, que agem, ligando-se ao ergosterol, alterando a permeabilidade da célula. Os azóis antfúngicos, como cetoconazol, fuconazol, itraconazol, agem inibindo a 14-alfa-esterol desmetlase, comprometendo a biossíntese do ergosterol na membrana citoplasmátca, inibindo, assim, o crescimento dos fungos. O efeito resultante desses antmicrobianos é a morte do organismo, ou seja, efeitos bactericida e fungicida.
3-ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE PROTEICA:
A síntese proteica é iniciada pelo processo de transcrição. Tal processo é responsável por sintetzar uma molécula de ácido ribonucleico (RNA) chamada RNA-mensageiro (RNA-m), em que é utilizado o código genético contido no DNA cromossômico da bactéria. Cada molécula de RNA-m contém a informação genética necessária para a produção da proteína desejada, funcionando, assim, como molde para a formação da proteína. Esse processo ocorre com a presença do complexo enzimático RNA-polimerase. A RNA-polimerase bacteriana apresenta muitas diferenças, tanto estruturais como funcionais, da RNA-polimerase eucariótica, sendo assim, um alvo ideal para a ação dos antimicrobianos. As rifamicinas agem inibindo a RNApolimerase das bactérias, bloqueando a formação da molécula de RNA-m (Tabela 5). Isso leva ao comprometmento da síntese proteica e morte da bactéria.
Os ribossomos são estruturas macromoleculares responsáveis pela síntese proteica, a partr da informação contda no RNA-m, de eucariótcos e bactérias. Essa etapa da formação da proteína é chamada de translocação. Os ribossomos são compostos de RNA-ribossômico (RNA-r) e proteínas. Apesar de realizarem a mesma função em eucariótcos e bactérias, eles apresentam tamanhos diferentes. O ribossomo bacteriano tem um tamanho 70S, formado por uma subunidade 50S e por uma subunidade 30S, já o ribossomo eucariótco tem tamanho 80S e consiste em uma subunidade 60S e uma subunidade 40S.
Para que ocorra o processo de translocação, é necessário outro tpo de RNA, o RNA- -transportador (RNA-t), que é responsável por levar os aminoácidos obtdos pela células para se ligarem à composição do peptdeo, fornecendo, assim, a matéria-prima para a formação das proteínas.
Os RNA-m fxam-se aos ribossomos em sua fração 30S. Nesse momento, o ribossomo lê a informação contda no RNA-m e, em seguida, os RNA-t ligam-se ao complexo RNA-m- -ribossomo, promovendo várias reações catalisadas pela enzima peptdil-transferase. Essas reações são responsáveis por deslocar o ribossomo ao longo do RNA-m e ligar os aminoácidos fornecidos pelo RNA-t, formando, assim, o polipeptdeo (Figura 4).
As tetraciclinas e as glicilciclinas exercem efeito bacteriostático por se ligarem, de maneira reversível, à subunidade 30S do ribossomo bacteriano, bloqueando a ligação do aminoácido-RNAt ao complexo RNAm-ribossomo, impedindo, assim, a adição de aminoácidos ao peptídeo em crescimento. Os aminoglicosídeos ligam-se à subunidade 30S de forma irreversível, interferindo com o complexo de iniciação da formação do peptídeo, além de distorcer o RNA-m ligado à porção 30S. Essa distorção é responsável por uma leitura errônea do RNA-m, o que provoca a incorporação de aminoácidos errados no peptídeo, originando, assim, proteínas sem função ou tóxicas. Essas proteínas aberrantes promovem alterações na função bacteriana, levando à morte celular. Assim, os aminoglicosídeos são os únicos que interferem na síntese proteica, promovendo um efeito bactericida.
Os antbiótcos macrolídeos, cloranfenicol, tanfenicol, lincosamidas, estreptograminas e as oxazolidinonas inibem a síntese proteica ao se ligarem à porção 50S do ribossmo, impedindo a ligação do RNA-t e, consequentemente, bloqueando a união dos aminoácidos ao peptdeo em crescimento, exercendo efeito bacteriostátco.
4-ANTIMICROBIANOS QUE INIBEM A SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLEICOS:
Os ácidos nucleicos são consttuintes dos ácido desoxirribonucleico (DNA) e ácido ribonucleico, sendo, assim, essenciais para o metabolismo da bactéria. Por exemplo, o DNA consttui o cromossomo das células bacterianas e o RNA é importante para várias etapas da síntese proteica. 
Para a síntese de ácidos nucleicos, existe um cofator, o ácido tetraidrofólico, que deve ser produzido pelas bactérias. O ácido tetraidrofólico é sintetzado como se segue (Figura 5). A enzima diidropteroato sintetase utliza o ácido para-aminobenzoico (PABA) presente na matéria orgânica e pirofosfato de diidropterina para formar ácido diidrofólico, que será convertdo posteriormente em diidrofolato. Pela ação da enzima diidrofolato redutase, o diidrofolato é convertdo em ácido tetraidrofólico. 
Essa via de síntese do ácido tetraidrofólico é o alvo dos quimioterápicos sulfamídicos e diaminopimidínicos. Como análogos estruturais do PABA, as sulfonamidas inibem a diidropteroato sintetase e a produção de folato. Essa classe de fármaco, frequente- 48 mente, é utilizada em associação com a trimetoprima, um derivado diaminopirimidínico, que atua como inibidor da diidrofolato redutase. Ambas as classes têm, como efeito final, bloquear a produção de ácidos nucleicos por inibir a síntese de ácido tetraidrofólico, precursor necessáriopara a formação dos ácidos nucleicos. Consequentemente à ação sobre a síntese do DNA, as bactérias deixam de se reproduzir, e o bloqueio da síntese do RNA causa inibição da formação de proteínas. Com isso, essas classes promovem um efeito bacteriostático.
5-ANTIMICROBIANOS QUE INTERFEREM NA REPLICAÇÃO:
A replicação depende de enzimas bacterianas que usam o cromossomo já existente como molde para a síntese de um segundo cromossomo idêntco. O DNA do cromossoma bacteriano é formado por uma dupla-hélice de nucleotdeos, que se encontram enroladas fortemente (Figura 6). Esse estado forte de enrolamento é denominado superespiralamento do DNA e é fundamental para a sobrevivência da bactéria, tendo como objetvo ocupar o menor espaço na célula. 
Para que ocorra a replicação, os flamentos individuais do DNA de dupla-hélice precisam ser separados. Essa separação é obtda pela enzima bacteriana DNA-girase (topoisomerase II). Quando as cadeias de nucleotdeos não estão mais ligadas, a enzima DNA-polimerase promove a formação de cadeias de nucleotdeos que é complementar às outras que estão separadas, sendo, então, ligadas novamente pela ação da DNA-girase, ocorrendo o superespiralamento. 
Após o término da replicação, os dois cromossomos originados, frequentemente, são interligados, sendo um problema para a bactéria quando ela tenta separar um cromossomo para cada célula filha durante a divisão celular. Do mesmo modo que ocorre na separação do DNA de dupla-hélice, as topoisomerases II e IV são responsáveis por segregar os cromossomos interligados, e, por fim, promover o superespiralamento dos cromossomos formados.
As quinolonas bloqueiam a replicação bacteriana ao inibirem a DNA-girase e a topoisomerase IV, consequentemente não há o superespiralamento, e o DNA bacteriano passa a ocupar um espaço maior do que a bactéria pode suportar. O efeito fnal é bactericida por romperem a célula bacteriana.
Referências:
MACHADO O. V. O; PATROCÍNIO M. C. A.; MEDEIROS M. S.; BANDEIRA T. J. P. G. ANTIMICROBIANOS REVISÃO GERAL para graduandos e generalistas. Editora do Centro Universitário Christus. Fortaleza, 2019. Disponível em: https://unichristus.edu.br/wp-content/uploads/2020/10/Antimicrobianos-Revis%C3%A3o-Geral-para-Graduandos-e-Generalistas.pdf. Acesso em: 07 mar. 2022.