Mecanismos de Ação de Antibacterianos

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<p>Mecani	smos de Ação de Antibacterianos</p><p>Agentes quimioterápicos tratam-se de fármacos utilizados no tratamento de doenças,neste caso, bacteriana. Os antimicrobianos podem ser antibacterianos, antifúngicos, antivirais e anti protozoários. Entre os antibacterianos está o antibiótico, como normalmente essa classe de fármacos é conhecida, porém, os antibióticos são produtos naturais de alguns organismos e estão englobados dentro da classe maior.</p><p>Um agente microbiano deve apresentar toxicidade seletiva, ou seja, que deve agir apenas contra os microrganismos patogênicos e não contra o hospedeiro, com seu mecanismo de ação não atacando nada na célula do hospedeiro, esse mecanismo pode ter efeito bacteriostático - não há morte das bactérias por atuação do fármaco, eles inibem o crescimento e a reprodução bacteriana, acionando o sistema imune para eliminá-las (o fármaco estaciona a proliferação) -, os quais não devem ser utilizados em imunodeficientes, ou efeito bactericida - capazes de matar ou lesar o irreversivelmente as bactérias.</p><p>Os antibacterianos são divididos em grupos quanto à sua estrutura, podendo ser químicos (Q), em que apresentam estruturas totalmente artificial; natural (N), os antibióticos, que têm origem de algum organismo; ou semi sintético (SS), no qual a estrutura de um antibacteriano natural é alterada para ter melhor eficácia. Quanto ao espectro de ação, eles podem ter o espectro restrito, ou seja, funciona contra um determinado grupo de bactérias, como a vancomicina contra Gram positivas e o ácido nalidíxico contra Gram negativas; ou pode ser de amplo espectro, atuando contra mais grupos de bactérias, como tetraciclina e ampicilina que agem contra Gram positivas e negativas.</p><p>Os antibacterianos podem interferir em diferentes atividades ou em estruturas típicas da célula bacteriana, como na inibição da síntese da parede celular (β-lactâmicos, glicopeptídios), inibição de síntese de proteínas (Macrolídeos, Tetraciclinas), inibição da síntese dos ácidos nucleico (do RNA - Rifampicina - ou do DNA - Fluoroquinolonas) ou lesão na membrana plasmática (polimixina).</p><p>A camada externa das bactérias é a parede celular, mantendo o tamanho, forma e pressão osmótica elevada na bactéria. Ela contém o mucopeptídeo, o peptideoglicano, um polipeptídeo que apresenta diversas ligações cruzadas, formado pelos monômeros aminoaçúcares N-acetilglicosamina (NAG) e ácido acetil murâmico (NAM) repetidos alternados, neles, no NAM, se ligam aminoácidos, formando cadeias peptídicas. A rigidez da parede celular se dá por ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas por reação de transpeptidação (transpeptidases) e da ligação dessas cadeias com o peptidoglicano por meio de transglicosidases, atuam na junção dos monômeros no peptidoglicano, elas são chamadas de Proteínas Ligantes de Penicilina por serem alvo de β-lactâmicos. A maioria dos antibacterianos que interferem na síntese da parede celular bacteriana são classificados como β-lactâmicos, pois apresentam a estrutura em anel β-lactâmico. Eles atuam inibindo a síntese do peptideoglicano, sua síntese ocorre antes da divisão celular com autolisinas que degradam parcialmente o peptideoglicano, gerando colunas onde novos monômeros (partes) serão adicionados (adição de novos materiais à parede pré-existente), em que o bactoprenol transfere os monômeros para onde vai ocorrer a síntese. São exemplos de fármacos que atuam por inibição da síntese da parede celular as penicilinas, cefalosporinas e vancomicina.</p><p>Os β-lactâmicos se ligam a receptores celulares (como proteínas de ligação de penicilina PBP (Penicillin Binding Protein)), se ligando à enzimas transpeptidases, inibindo a reação de transpeptidação, o que bloqueia a síntese do peptideoglicano, uma vez que não forma as ligações cruzadas, e ocasiona a morte da bactéria em divisão. Em seguida, há aumento da atividade das autolisinas (enzima lítica), ocasionando a lise celular.</p><p>Essa classe de fármacos são de baixa toxicidade, uma vez que nos animais não há parede celular. A penicilina G é inativada pelo ácido gástrico; portanto, é usada principalmente como um fármaco por via intravenosa para o tratamento de infecções provocadas por um número limitado de organismos sensíveis. Penicilina V é mais resistente ao ácido gástrico e é a forma oral preferida para o tratamento de bactérias sensíveis a este fármaco. As cefalosporinas e cefamicinas têm o mesmo mecanismo de ação, no entanto, elas apresentam um espectro antibacteriano mais amplo, são resistentes a muitas β-lactamases, e têm melhores propriedades farmacocinéticas. Outra classe são os carbapenêmicos (amplo espectro) e monobactâmicos (usado contra bactérias aeróbicas Gram -, uma vantagem é proteger a população bacteriana normal)</p><p>Outra classe que inibe a síntese da parede celular são os glicopeptídeos como a vancomicina, que atua especificamente sobre Gram positivas. Ela interage com a porção terminal D-alanina-D-alanina das cadeias laterais, o que interfere estericamente na formação de pontes entre as cadeias de peptidoglicanos, impedindo espacialmente a ação da transpeptidase. A vancomicina é inativa contra bactérias Gram-negativas, porque a molécula é muito grande para atravessar os poros da membrana externa e atingir o sítio de destino no peptidoglicano. Ele é mais utilizado no uso hospitalar, para resistentes à penicilina.</p><p>Na inibição da função da membrana celular - barreira de permeabilidade seletiva -, como as membranas citoplasmáticas de bactérias e fungos têm estrutura diferente da dos animais, utiliza-se quimioterapia seletiva, para romper as membranas. A classe de polimixinas consiste em peptídeos cíclicos que atuam como detergentes e danificam seletivamente as membranas celulares que contenham fosfatidiletanolamina. Eles são detergentes catiônicos, contendo o grupo básico (amônia) e cadeia lateral de ácido graxo, com essa estrutura, eles são capazes de se intercalar e desorganizar a membrana citoplasmática, sendo mais ativos contra Gram negativos do que Gram positivos.</p><p>Quanto à síntese proteica bacteriana, elas apresentam ribossomos 70S, enquanto as células de mamíferos apresentam 80S, com composição química e funcional diferente, de forma a ser capaz de impedir a síntese proteica sem causar efeito em ribossomos humanos. Na síntese normal das proteínas microbianas, a mensagem do RNAm é "lida" simultaneamente por vários ribossomos ao longo do filamento do RNAm, denominados polissomos.</p><p>Na inibição da síntese proteica há diversos antibacterianos atuando, como os macrolídeos, lincosamida, tetraciclinas, glicilciclinas, aminoglicosídeos e o cloranfenicol. Cada um deles possui uma forma de atuação diferente.</p><p>Os aminoglicosídeos, como a estreptomicina, atuam na subunidade 30A do ribossomo procariótico e bloqueia a atividade normal do “complexo de iniciação” para a formação de peptídeos, causando a leitura incorreta do códon no mRNA, gerando uma proteína não funcional. São bactericidas por se ligarem irreversivelmente e são usados em bacilos Gram negativos. Já os macrolídeos, como eritromicinas, azitromicina, claritromicina e outros, se ligam à subunidade 50S ribossomal, local em que se liga o rRNA, impedindo o movimento do ribossomo no mRNA (translocação de aminoacil) ou na formação do complexo de iniciação, eles são bacteriostáticos, pois a ligação é reversível, e com amplo espectro.</p><p>Enquanto as tetraciclinas são antibióticos bacteriostáticos (só inibe a proliferação enquanto a bactéria está em contato com ele) de amplo espectro, que inibem a síntese de proteínas em bactérias através da ligação reversível às subunidades 30S ribosomal, bloqueando a ligação do aminoacil-tRNA ao complexo subunidade 30S do ribossomo mRNA, ou seja, inibe a adição de novos aminoácidos na cadeia peptídica em crescimento.</p><p>O cloranfenicol liga-se à subunidade 50S do ribossomo, interferindo na ligação de novos aminoácidos à cadeia peptídica em formação, devido em grande parte à inibição da peptidiltransferase pelo fármaco, sendo assim inibe a formação de ligação peptídica.</p><p>A inibição da</p><p>síntese dos ácidos nucleicos ocorre por fármacos como quinolonas, pirimetamina, sulfonamidas, rifampicina, trimetoprima e trimetrexato. A rifampicina inibe o crescimento bacteriano devido à sua forte ligação ao RNA polimerase dependente do DNA das bactérias, ela atua na transcrição, ativa contra cocos Gram-positivos aeróbios, incluindo estafilococos e estreptococos.</p><p>O metronidazol age contra bactérias anaeróbicas, ele atua por meio da redução do seu grupo nitro pela nitroreductase bacteriana, produzindo compostos citotóxicos que rompem o DNA da bactéria.</p><p>Todas as quinolonas e fluoroquinolonas inibem a síntese do DNA microbiano ao bloquearem as enzimas DNA girase e topoisomerase, necessárias na replicação, reparo e recombinação do DNA bacteriano. A subunidade A da DNA girase é o alvo das quinolonas em bactérias Gram-negativas, enquanto a topoisomerase é o alvo em bactérias Gram-positivas.</p><p>Por fim, os antimetabólitos, como as sulfonamidas, competem com o ácido p-aminobenzóico, impedindo assim a síntese do ácido fólico requerido por certos microrganismos (sintetizados pelas próprias bactérias). Trimetoprim é outro antimetabólito que interfere no metabolismo do ácido fólico, por inibição da diidrofolato redutase, impedindo assim a conversão de di-hidrofolato para tetra-hidrofolato. Essa inibição bloqueia a formação de timidina, algumas purinas, metionina e glicina que precisam do ácido tetrahidrofólico.</p><p>image6.png</p><p>image5.png</p><p>image4.png</p><p>image2.png</p><p>image1.png</p><p>image7.png</p><p>image3.png</p>