LMC - LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

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A leucemia mieloide crônica é uma doença clonal 
da célula progenitora hematopoiética. Nessa 
doença, há a multiplicação excessiva de células 
precursoras da linhagem mieloide sanguínea, 
sendo que a transformação maligna ocorre nas 
células mais maduras. 
A LMC é uma síndrome mieloproliferativa crônica, 
juntamente com a policitemia vera, mielofibrose 
idiopática e a trombocitemia essencial. As 
síndromes mieloproliferativas formam um grupo 
de neoplasias hematológicas que se originam da 
célula-tronco (stem cell) ou de um progenitor 
próximo a esta em sua maturação. 
 
 
A ocorrência de LMC corresponde à 14% da 
ocorrência de todas as leucemias. No Brasil, 
observa-se a incidência de 1,6 casos a cada 100 mil 
habitantes, por ano. 
É uma doença que costuma acometer adultos mais 
velhos, por volta dos 50 ou 60 anos, sendo apenas 
4% dos pacientes crianças. É observada uma 
discreta predominância de casos no sexo 
masculino. 
 
 
O clone neoplásico da LMC provavelmente é uma 
célula-tronco (stem cell). Por razões desconhecidas 
essas células adquirem uma anomalia citogenética 
denominada cromossomo Filadélfia que, na 
verdade, é uma translocação entre os braços 
longos do cromossomo 9 (banda 34) e 22 (banda 
11), representada por t(9;22) (q34; q11). Essa 
simples translocação aproxima o gene c-abl, 
presente no cromossomo 9, a um gene do 
cromossomo 22 denominado bcr (Breakpoint 
Cluster Region). 
Essa fusão de genes dá origem a um gene híbrido, 
chamado BCR-ABL, que irá definir a transcrição de 
uma proteína com alta atividade de tirosina 
quinase. 
 
 
Essa atividade enzimática está envolvida com a 
regulação da proliferação celular – aumento da 
divisão celular e bloqueio da apoptose. Dessa 
forma, quando há essa mutação genética, 
observamos a alteração nessa regulação, fazendo 
com que as células se proliferem 
desgovernadamente. 
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em 
células maduras, diferente do encontrado nas 
leucemias agudas. A diferenciação ocorre 
preferencialmente para a série granulocítica, 
levando ao acúmulo na medula óssea e no sangue 
periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos, 
mielócitos e, eventualmente, raros mieloblastos (< 
5%). 
Os eosinófilos e basófilos encontram-se elevados, 
pois também são granulócitos. Os monócitos e as 
plaquetas podem se elevar (monocitose, 
trombocitose), porém a hematimetria tende a se 
reduzir (anemia) por conta da ocupação medular 
neoplásica, inibindo a eritropoiese. 
 
 
Muitos pacientes com LMC são descobertos em 
uma fase assintomática da doença, através de 
exame físico mostrando esplenomegalia e/ ou 
hemograma revelando leucocitose neutrofílica 
acentuada, com desvio para esquerda até 
mielócito ou mieloblasto. 
 
LMC (Leucemia Mieloide Crônica). O sangue periférico 
contém um predomínio de granulócitos em várias fases de 
maturação: promielócitos (1); mielócitos (2); metamielócitos 
(3); bastões (4); e neutrófilos (5). A doença surge na medula 
óssea, mas também infiltra o fígado e o baço, determinando 
uma esplenomegalia maciça. 
O marco da LMC é justamente a associação: 
o leucocitose neutrofílica acentuada com 
desvio à esquerda 
o esplenomegalia de grande monta 
Os sintomas mais comuns de apresentação da 
doença são decorrentes do estado hipercatabólico, 
da esplenomegalia, da anemia e/ ou da disfunção 
plaquetária, tais como: 
o febre 
o perda ponderal 
o astenia 
o sudorese noturna 
o desconforto abdominal no hipocôndrio 
esquerdo 
o saciedade precoce 
o palpitação 
o dispneia 
o equimoses. 
As infecções na LMC não são frequentes, nem 
caracterizam a doença. 
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o 
neutrófilo maduro (segmentado). Este neutrófilo 
possui função normal ou levemente diminuída. 
EXAME FÍSICO 
O exame físico da LMC demonstra esplenomegalia 
em 60-80% dos casos, que pode ser de grande 
monta (> 5 cm do RCE), e algumas vezes com o 
baço palpável na fossa ilíaca esquerda. 
A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa. 
Existem relatos de rotura esplênica espontânea, 
um quadro bastante dramático, capaz de levar 
rapidamente ao óbito por choque hemorrágico. 
FASE CRÔNICA 
Costuma ser pouco sintomática, geralmente 
durando de 3 a 5 anos. Geralmente o paciente, 
quando possui sintomas, se apresenta com fadiga, 
perda de peso, sudorese, febre e palidez, que 
ocorre por conta da anemia associada. Porém a 
maioria dos pacientes na fase crônica apresentam 
esplenomegalia, que vem associada de 
desconforto abdominal por causa da compressão 
das vísceras. 
FASE ACELERADA 
É quando ocorre o aparecimento de sinais e 
sintomas durante alguns meses. Geralmente 
ocorre um aumento da esplenomegalia e também 
da basofilia e da quantidade de blastos circulantes, 
quando comparada com a fase crônica. Um fato 
importante que evidencia a transição da fase 
crônica para a acelerada é o surgimento de 
resistência à terapêutica citorredutora, que é o 
tratamento inicial. 
Além disso, o paciente apresenta febre, sudorese 
noturna, perda ponderal e dores ósseas. 
FASE DE CRISE BLÁSTICA 
É quando a doença passa a se comportar como 
uma leucemia aguda, com quadro clínico agravado, 
quase sempre fatal. Evidenciada pela observação 
de blastos maiores que 20% na medula óssea ou no 
sangue periférico, sendo comum nessa fase o 
paciente se manifestar com febre, sudorese 
noturna, anorexia, perda ponderal acentuada, 
dores ósseas, piora na esplenomegalia, infiltração 
extramedular dos blastos que acomete a pele, 
linfonodos, ossos e sistema nervoso central, 
causando diversos sinais e sintomas sistêmicos. 
 
 
ACHADOS LABORATORIAIS 
Caracteriza-se pela acentuada leucocitose 
neutrofílica, invariavelmente presente. 
A contagem leucocitária pode atingir valores 
altíssimos, de até 1.000.000/mm3, sendo comuns 
valores acima de 100.000/mm3 (hiperleucocitose) 
e quase sempre acima de 50.000/mm3. A 
leucostase começa a ocorrer nessa doença apenas 
com leucometrias acima de 200.000/mm3. 
O diferencial revela intenso “desvio para 
esquerda”, havendo muitas formas jovens 
granulocíticas na periferia: bastões, 
metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos. 
A contagem absoluta de eosinófilos e basófilos está 
tipicamente alta (eosinofilia e basofilia). A LMC é 
uma das poucas causas de basofilia proeminente e 
persistente. 
Uma anemia normocítica normocrômica está 
presente na apresentação em 50% dos casos. Em 
relação às plaquetas, a regra é a trombocitose 
(plaquetometria > 400.000/mm3), ocorrendo em 
metade dos casos já na apresentação clínica. 
A regra, portanto, na LMC é: 
Anemia + hiperleucocitose + trombocitose 
Apesar da contagem de plaquetas alta, os 
pacientes estão propensos ao sangramento, pois 
existe disfunção plaquetária. Ao mesmo tempo, 
têm um risco aumentado de trombose, pela 
leucostase e pela trombocitose acentuada. 
Outros achados laboratoriais são: hiperuricemia 
(maior risco de gota); aumento dos níveis séricos 
de vitamina B12 (maior produção das proteínas de 
transporte transcobalamina I e III); aumento de 
LDH e lisozima. 
A confirmação é dada pela detecção do RNAm da 
mutação BCR/ABL, o que atualmente pode ser feito 
através da técnica de RT-PCR (Reverse 
Transcriptase Polymerase Chain Reaction) no 
sangue periférico. 
ASPIRADO DE MEDULA ÓSSEA 
Não é indispensável para o diagnóstico, porém 
sempre acaba sendo realizado no portador de 
LMC, pois auxilia na estratificação prognóstica e 
também no acompanhamento da resposta 
terapêutica. 
Histopatologicamente, a medula apresenta 
hiperplasia mieloide acentuada, com relação 
mieloide-eritroide entre 15:1 e 20:1 (o normal é de 
no máximo 3:1). Pode ocorrer algum grau de 
mielofibrose, que eventualmente pode ser 
acentuado. 
O cromossomo Filadélfia pode ser encontrado na 
avaliação citogenética das células do aspirado/ 
biópsia, e tem o mesmo significadoda detecção do 
gene BCR/ABL no sangue. 
 
 
 
TERAPIA MEDICAMENTOSA “ESPECÍFICA” 
(INIBIDORES DA TIROSINA-QUINASE) 
O mesilato de imatinibe (Gleevec) tem sido o 
tratamento de primeira linha, ficando o 
transplante alogênico de células hematopoiéticas 
em segundo plano. 
Trata-se de um inibidor específico da tirosina-
quinase “mutante” codificada pelo gene BCR/ABL. 
Logo, ele atua apenas nas células neoplásicas, 
bloqueando o estímulo hiperproliferativo, o que 
evita seu acúmulo no organismo. Em geral os 
efeitos adversos são leves a moderados, incluindo 
anasarca, náuseas, diarreia, hemorragias, cãibras e 
rash cutâneo. A dose padrão é 400 mg/ dia, via oral. 
O principal objetivo da terapia com Gleevec é a 
obtenção de uma resposta citogenética completa. 
Esta é definida pelo desaparecimento das células 
carreadoras do cromossomo Filadélfia no estudo 
citogenético do aspirado de medula óssea (isto é, 
“0% de células Ph+ no AMO”), o que em geral 
ocorre após 12-18 meses de tratamento. 
De acordo com a literatura atual, a resposta 
citogenética completa é o único parâmetro 
terapêutico que se associa de forma consistente 
com aumento da sobrevida! 
Outros parâmetros também devem ser 
monitorados, e geralmente acompanham a 
resposta citogenética completa: 
o Resposta Hematológica Completa = 
normalização do hemograma e da 
esplenomegalia; 
o Resposta Molecular = redução do número 
de transcritos do gene bcr-abl conforme 
avaliação por PCR quantitativa no sangue 
periférico. 
Em casos de intolerância ou falência terapêutica 
devemos trocar o Gleevec por outro inibidor de 
tirosina-quinase mais potente, ou então, 
encaminhar o paciente para o transplante de 
células hematopoiéticas. 
Em geral, a escolha recai sobre algum dos 
inibidores de tirosina-quinase de 2a geração, como 
o dasatinibe (Sprycel) ou o nilotinibe (Tasigna). 
Essas drogas são bem mais potentes que o 
Gleevec® (30-300x mais), sendo capazes de 
"salvar" até 90% dos pacientes em falência 
terapêutica. 
Por fim, pacientes que não respondem a nenhum 
inibidor de tirosina-quinase – evoluindo com 
progressão da doença – devem ser avaliados para 
o transplante alogênico de células 
hematopoiéticas. 
Recentemente, um novo medicamento foi 
incorporado ao arsenal terapêutico da LMC: trata-
se do omacetaxine (Synribo), um inibidor de 
síntese proteica que bloqueia preferencialmente a 
transcrição do oncogene BCR-ABL nas células do 
clone neoplásico. Tal droga foi aprovada como 
terapia de resgate para os pacientes em fase 
crônica ou acelerada que apresentaram falha 
terapêutica a pelo menos dois inibidores de 
tirosinaquinase. Deve ser ministrada pela via 
parenteral por 21 dias. 
TRANSPLANTE 
O transplante alogênico de células 
hematopoiéticas é indicado para portadores de 
LMC que falham na terapia com inibidores de 
tirosina-quinase. Um pré-requisito básico para se 
considerar esse tratamento é a idade < 55-60 anos. 
Idealmente, devemos buscar um doador 
“aparentado” HLA compatível (ex.: irmão). A 
chance de cura nesta situação oscila em torno de 
50-60%, aumentando para 70-80% em pacientes < 
50 anos quando o transplante é realizado dentro 
do primeiro ano do diagnóstico. Para os pacientes 
sem irmãos HLA compatíveis, existe a alternativa 
do transplante alogênico de um doador não 
aparentado HLA compatível, localizado no “banco 
de medula” nacional. 
TERAPIA PALIATIVA 
As drogas mielossupressoras, em especial o 
bussulfan e a hidroxiureia, são capazes de 
promover a remissão hematológica (diminuir a 
contagem leucocitária e plaquetária) e controlar os 
sintomas e a esplenomegalia. 
A hidroxiureia é preferível pois apresenta menos 
toxicidade, menor chance de transformação para 
crise blástica e maior sobrevida média. 
A remissão citogenética quase nunca é atingida e, 
portanto, os agentes mielossupressores não 
modificam a história natural da doença. 
O alopurinol é utilizado como medida de 
prevenção da gota e da nefropatia por deposição 
de urato (síndrome de lise tumoral). 
 
 
A maioria (90-95%) dos pacientes com LMC é 
diagnosticada ainda na fase crônica da doença. 
Após um período médio 3-5 anos, virtualmente 
todos os pacientes com LMC não tratada evoluem 
para a chamada crise blástica – uma leucemia 
aguda rapidamente fatal (sobrevida média de três 
meses); a causa mais comum de óbito na doença. 
Um terço dos pacientes evolui diretamente para a 
crise blástica, enquanto os dois terços restantes, 
antes de chegar à crise blástica, passam por uma 
fase acelerada da LMC, caracterizada por uma alta 
contagem granulocítica (neutrófilos, basófilos) e 
esplenomegalia refratárias à terapia 
mielossupressora e pela perda progressiva da 
capacidade de diferenciação do clone neoplásico. 
A explicação para a progressão para as fases 
acelerada e blástica da doença está na aquisição de 
anomalias citogenéticas ou moleculares adicionais 
pelo clone leucêmico da LMC (fenômeno chamado 
de “evolução clonal”). 
 
Critérios da fase acelerada e da crise blástica da LCM (pela 
OMS). 
O “Sokal” é um modelo prognóstico que divide os 
pacientes em categorias de risco baixo, 
intermediário e alto, a partir de seis variáveis: 
o Idade; 
o Tamanho do baço; 
o Contagem plaquetária, de basófilos, de 
eosinófilos e de blastos. 
Este índice é útil em prever a probabilidade de 
resposta citogenética completa nos pacientes 
tratados com inibidores de tirosina-quinase.