Leucemias: Cânceres do Sangue

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LEUCEMIAS 
• Cânceres do sangue (leucemias, linfomas, tumores líquidos) são derivados de células formadoras de 
sangue → com capacidade de entrar na corrente sanguínea e se deslocar para áreas distantes 
o Por isso são frequentemente consideradas malignas 
• A leucemia é um conjunto de cânceres que atingem as células brancas do sangue, produzidas pela MO 
• Se caracterizam pela quebra do equilíbrio da produção dos elementos do sangue, causada pela 
proliferação descontrolada de célula 
o Geralmente é de origem desconhecida 
• O acúmulo de células doentes substitui as células sanguíneas normais → célula que não atingiu a 
maturidade sofre mutação maligna virando uma célula leucêmica 
o Essa célula leucêmica se multiplica mais rápido e morre menos que a célula normal → faz a MO 
ser progressivamente tomada por esse tipo de célula 
 
❖ Leucemias são classificadas de acordo com o tipo de leucócito que afetam 
o Linfocítica → ataca células derivadas do precursor linfoide (céls NK, linfócitos T e B, plasmócitos) 
o Mieloide → ataca células derivadas do precursor mieloide (mastócitos, basófilos, neutrófilos, 
eosinófilos e monócitos) 
• Também são classificadas na velocidade da reprodução celular e evolução da doença 
o Agudas → rápido crescimento de células imaturas (blastos), que não desempenham seu papel 
como deveriam e se multiplicam aceleradamente 
▪ Esses blastos não conseguem se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio 
de maturação → marco fisiopatológico da doença. 
o Crônicas → aumento de células maduras ou quase maduras, porém anormais, de forma um 
pouco mais lenta 
 
Leucemias Agudas 
• Estatísticas dos EUA → 1 / 10.000 indivíduos desenvolve leucemia aguda → neoplasia maligna 
extremamente agressiva, que possui elevada letalidade. 
o Nos EUA as leucemias são responsáveis por 3% dos cânceres. 
o No BR ocupam a 9ª posição no ranking de neoplasias em homens e 10ª em mulheres. 
• A Leucemia Mieloide Aguda é a forma mais comum no mundo → pela maior incidência em orientais. 
o Em países ocidentais a forma mais comum é a Leucemia Linfocítica Crônica 
• Em crianças < 15a → leucemias costumam ser AGUDAS, sendo a Linfoblástica Aguda mais comum 
 
Patogênese 
• A doença começa quando uma célula progenitora sofre mutações genéticas, que a torna incapaz de 
prosseguir na diferenciação hematopoiética 
o Esta célula não vai além da forma jovem (blasto) e começa a se proliferar descontroladamente, 
→ ocupando a MO e impedindo o crescimento e a diferenciação das células normais 
 
❖ HEMATOPOIESE NORMAL: 
• Célula-tronco → se diferencia em progenitores Multilinhagem MIELOIDE (granulócitos, monócitos, 
hemácias, plaquetas) e LINFOIDE → se diferenciam em progenitores de Linhagem Única 
o Qualquer uma dessas células pode sofrer transformação neoplásica, inviabilizando o processo 
normal de maturação → resultando em proliferação e acúmulo de um “clone”. 
 
• Na LMA → clone pode ter origem na célula-tronco, CFU-mieloide, CFU-GM 
o Ou CFU-E/mega, mieloblasto/pró-mielócito, monoblasto, eritroblasto, megacarioblasto, etc. 
▪ Cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação 
→ a morfologia do blasto irá caracterizar 8 subtipos de LMA 
• Na LLA → o clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide → uma célula pré-T ou pré-B “precoce”, 
uma célula pré-T ou pré-B 
o Ou mesmo um linfócito B que assume características de blasto. 
o Em 80% a origem da neoplasia é na linhagem B, e 20% é da linhagem de células T. 
▪ Há 3 subtipos de LLA 
 
 
Evolução 
• Os blastos leucêmicos 1º infiltram a MO, ocupando mais de 20% (pela OMS) ou mais de 30% (pela FAB) 
do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. 
o Gera supressão da hematopoiese normal → a expansão do clone neoplásico ocupa o espaço 
necessário à produção das células hematológicas normais, culminando em PANCITOPENIA 
▪ Anemia, leucopenia e plaquetopenia, o grande marco clínico da doença. 
• Os blastos anormais secretam fatores inibitórios e indutores de fibrose, tornando a disfunção medular 
ainda mais grave → são lançados no sangue, atingindo nm suficiente para determinar leucocitose 
o Uma vez no sangue, os blastos também podem infiltrar órgãos (linfonodos, baço, fígado, gengiva, 
órbita, SNC, meninges, testículos, pele etc) 
• Como tais células não são capazes de “amadurecer”, não exercem função fisiológica → as defesas 
continuam dependendo dos poucos neutrófilos e monócitos existentes. 
• Paciente vai a óbito pela infiltração tecidual maciça (leva à falência orgânica), e/ou pela pancitopenia 
grave e suas consequências (anemia, infecção, hemorragia) 
 
Tipagem E Imunofenotipagem 
• Blastos da LMA são um pouco maiores que os da LLA, e geralmente tem grânulos azurófilos no 
citoplasma → define a linhagem granulocítica (M2, M3, M4). 
• A presença no citoplasma de filamentos eosinofílicos (BASTONETES DE AUER) é patognomônica de LMA 
→ presente apenas nos subtipos M1, M2, M3 e M4. 
• A coloração (+) para mieloperoxidase ou Sudan Black B indica LMA mieloblástica → M1, M2, M3, M4 
o E para esterases não específicas indica LMA monoblástica → M4, M5 
• A coloração (+) para PAS (ácido periódico de Schiff) sugere LLA derivada de células B 
o Coloração (+) para fosfatase ácida indica LLA derivada de células T 
• Analisando apenas aspectos morfológicos, um hematologista consegue diferenciar LMA da LLA em até 
70% → com apenas citoquímica, cerca de 15-20% dos blastos ainda continuam sem definição da origem 
 
IMUNOFENOTIPAGEM 
• A imunofenotipagem é um teste sensível, considerado padrão outro para tipagem das leucemias → 
possibilita a determinação do tipo e da origem celular através de marcadores 
• Consiste na pesquisa de marcadores na membrana ou citoplasma do blasto 
→ pela adm de anticorpos específicos ligados a substâncias fluorescentes 
o A positividade para determinado marcador é vista pela presença de 
atividade fluorescente na membrana ou citoplasma da célula 
neoplásica → citometria de fluxo 
• Esses marcadores são nomeados pela sigla CD → cada subtipo de 
leucemia tem uma combinação própria de marcadores que o caracteriza. 
 
CITOGENÉTICA 
• É usada com fins diagnósticos e como forma de definição de prognóstico 
• É possível saber se a doença tende a evoluir de forma mais ou menos agressiva → orienta ttos 
• A maioria das neoplasias expressam oncogenes → responsáveis pela reprodução celular desordenada 
ou bloqueio de apoptose 
o Geralmente localizados em regiões inativas do genoma (proto-oncogenes) → diversas formas 
de mutação podem transformar eles em oncogenes 
• Antioncogenes → são genes supressores de tumor, responsáveis pela síntese de fatores que inibem a 
expressão dos oncogenes → podem ser inativados 
• Mutações frequentes nas leucemias agudas se associam a desarranjos estruturais nos cromossomos → 
anomalias citogenéticas, que resultam na ativação de oncogenes ou supressão de antioncogenes. 
o Deleções, inversões, translocações, ganhos cromossomiais e perdas cromossomiais completas 
• Essas anomalias podem ser visualizadas no exame do cariótipo (citogenética convencional) ou através 
da técnica FISH (Fluorescence In Situ Hibridization) 
o Consiste na aplicação de sonda fluorescente de DNA complementar que se combina à sequência 
do DNA genômico que contém a alteração buscada 
• Porém, nem sempre as anomalias poderão ser vistas nesses exames → ai se faz técnicas de amplificação 
do RNAm – Como a RT-PCR 
• Nas LA (leucemias agudas) o exame do cariótipo é realizado com blastos obtidos no aspirado de MO 
o Em pessoas normais → pode ser realizado pelo estudo de linfócitos do sangue periférico 
 
❖ Alterações Citogenéticas na LMA 
• Em mais de 50% dos casos são observadas alterações cromossomiais no clone 
leucêmico, sendo as mais importantes as translocações e as inversões 
❖ Alterações Citogenéticas na LLA 
• Alterações cromossomiais são bastante frequentes (>85%o Hiperploidia é alteração típica da forma infantil → bom prognóstico 
o A translocação (ex: cromossomo Filadélfia) denota prognóstico 
reservado → mais comum nos adultos. 
 
Fatores De Risco 
• As LA podem ser primarias → quando surgem em pacientes sem doença hematológica e uso prévio de 
quimioterápicos leucemogênicos 
• Ou secundarias, em pctes com 
o Doenças hematológicas pré-leucêmicas → síndromes mielodisplásicas e mieloproliferativas 
o Uso prévio de certos quimioterápicos → agentes alquilantes e Inibidores da topoisomerase II 
• Toda secundária tem prognóstico reservado → o clone neoplásico tende a ser + resistente ao tto 
• Além disso, maioria é do tipo LMA 
 
• Os fatores de risco para as LA fazem parte da sua etiopatogenia: 
❖ RADIAÇÃO IONIZANTE → geralmente doses altas em indivíduos jovens, como na radioterapia para 
tumores sólidos (LLA) 
o Além disso, incidência de LMA aumentou muito no Japão após a explosão das bombas atômicas 
❖ EXPOSIÇÃO → a benzeno e derivados do petróleo, pesticidas e herbicidas (LMA) 
❖ AGENTES ALQUILANTES (LMA) → clorambucil, bussulfan, mostarda nitrogenada, melfalan 
o LA aparece 4-6 anos após exposição à droga → quase sempre precedida por SMD 
❖ INIBIDORES DA TOPOISOMERASE II (LMA) → etoposídio, tenoposídio 
o Leucemia se apresenta precocemente (1-2 anos após exposição) e não se associa à SMD 
 
❖ DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS (LMA) → os que levam à instabilidade cromossomial 
o Anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia, neutropenia congênita... 
❖ ANOMALIAS CITOGENÉTICAS CONGÊNITAS → síndrome de Down (trissomia do 21), síndrome de Patau 
(trissomia do 13) e síndrome de Klinefelter (XXY). 
 
Leucemia Mieloide Aguda 
• Grupo heterogêneo de doenças clonais, em que há proliferação anormal de progenitores hematopoiéticos 
da linhagem mieloide 
o Com células alteradas ainda muito imaturas → incapazes de realizarem a defesa do organismo. 
• É a leucemia mais comum no mundo como um todo (pois tem maior incidência no oriente) 
• Incidência começa a aumentar aos 15 anos e aumenta progressivamente com a idade 
o Tem ligeira preferência pelo sexo masculino 
 
Epidemiologia 
• Sabe-se de alguns fatores predisponentes a chance mais elevada do desenvolvimento da doença 
• Exposição à radiação ionizante e a derivados de benzeno são FR 
o LMA é considerada câncer ocupacional em virtude da exposição ao benzeno 
• A incidência de LMA é 1,3-2x maior nos fumantes → exposição aos agentes carcinogênicos, como o 
benzeno presente no tabaco do cigarro 
• A LMA é resultado de inúmeras alterações genéticas que se relacionam de forma cumulativa 
o Quando as mutações afetam genes que codificam fatores de transcrição da hematopoiese, pode 
haver descontrole desse processo 
• Fatores de Risco de Pior Prognostico → idade, LDH aumentado, longo intervalo do diagnostico a RC, 
outra classificação que não M2 e M3, alterações no cariótipo... 
 
Manifestações Clínicas 
• Evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) ou subaguda (semanas) → mas metade dos pctes 
apresenta queixas inespecíficas nos últimos 3 meses. 
• Tríade sintomática → astenia + hemorragia + febre → relativos à insuficiência hematopoiética medular 
• Astenia é o sintoma inicial em metade casos 
• Esses pacientes normalmente desenvolvem anemia moderada a grave de instalação rápida 
o Outros sintomas de anemia podem estar presentes → dispneia, cefaleia e tontura postural. 
• Sangramento → reflete a plaquetopenia grave e eventual distúrbio da coagulação, como coagulação 
intravascular disseminada 
• Quando distúrbio é secundário só à plaquetopenia, se manifesta como sangramento cutâneo → 
petéquias, equimoses 
o E mucoso → sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva 
• Sintomas se relacionam à gravidade da trombocitopenia 
o Portadores de LMA M3 que cursam com CIVD podem manifestar sangramentos orgânicos graves 
• Febre pode decorrer de 2 mecanismos 
o Neutropenia ou disfunção neutrofílica → favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas 
o Febre neoplásica → consequente à rápida proliferação clonal 
• Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos: 
 
• Hepatoesplenomegalia é frequente e pode diferenciar clinicamente a LA de anemia aplásica. 
o Não é tao proeminente quanto na LMC 
• Linfadenopatia pode ocorrer, embora seja mais comum na LLA. 
• Dor óssea é decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos, ou da invasão do periósteo. 
 
 
❖ Algumas manifestações infiltrativas são características de subtipos → hiperplasia gengival em M4 e M5 
• Infiltração cutânea pode levar ao aparecimento de placas eritematosas ou violáceas (leukemia cutis). 
• O sarcoma granulocítico (CLOROMA) é uma tumoração extramedular de blastos → pode se apresentar 
como tumor de órbita ou ossos, pulmões, SNC, ovário, útero etc 
o Pode ocorrer em qualquer subtipo, mas mais frequente nos casos com a translocação 
 
❖ Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm3 = hiperleucocitose) 
a SÍNDROME DA LEUCOSTASE pode se instalar 
• Leucoblastos aumentam viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares 
e outros órgãos, como o cérebro 
o Paciente apresenta sintomas neurológicos → cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor... 
▪ Pulmonares → dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória 
▪ E geniturinários → priapismo, insuficiência renal aguda 
 
EXAMES LABORATORIAIS 
• Hemograma caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia, com leucometria variável. 
o Anemia geralmente é moderada a grave (Hb:5-9g/dl), normo-normo e sem reticulocitose. 
o Grau de plaquetopenia varia → 25% tem plaquetas <20.000/mm3. 
• Leucocitose é achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia. 
• Representada por blastos na periferia, geralmente associada à neutropenia 
o 50% apresentam leucócitos entre 5.000-50.000/mm3 
o 25% >50.000/mm3 
o 25% < 5.000/mm3 (leucopênicos). 
• Na maioria dos casos, o paciente apresenta leucocitose com presença de mieloblastos 
 
ESFREGAÇO DE SANGUE PERIFÉRICO 
• Quase sempre os blastos são encontrados → mas em 5% estão ausentes, sendo encontrados apenas na 
MO → “leucemia aleucêmica” 
o Presença de > 5% de blastos indica leucemia aguda 
▪ É comum um predomínio > 70% de blastos sobre os outros leucócitos. 
• Os blastos são leucócitos de maior tamanho, com cromatina nuclear imatura (mais clara) e geralmente 
contendo + de 1 nucléolo. 
o Presença dos bastonetes de Auer é patognomônica da LMA 
 
❖ Hiperuricemia presente em 50% → aumento de produção de ácido úrico decorrente da hiperproliferação 
celular. 
• Síndrome de lise tumoral → temida complicação da quimioterapia e deve ser prevenida 
o O aumento de níveis séricos de lisozima (presente nos grânulos dos monócitos e monoblastos) 
é característico dos subtipos M4 e M5 e pode ter consequências → como lesão tubular renal. 
• Pseudo-hipercalemia e Pseudo-hipoglicemia podem ocorrer quando sangue colhido demora a ser 
processado (os blastos no tubo de ensaio liberam K+ e consomem glicose) 
 
Diagnóstico 
• Sempre confirmado pelo MIELOGRAMA, obtido geralmente da crista ilíaca 
o É necessária a presença de > 20% de blastos entre as células nucleadas do aspirado 
• Um achado patognomônico da LMA é a visualização de Bastones de Auer → vistos como pequenas linhas 
dentro do citoplasma celular 
 
• O aspirado deve ser analisado do ponto de vista morfológico, citoquímico, imunofenotípico (citometria 
de fluxo), citogenético (cariótipo, FISH) e molecular (RT-PCR). 
• Biópsia da MO também deve ser realizada → análise das alterações displásicas e grau de mielofibrose 
• Métodos mais modernos utilizados para a definição dos tipos de leucemias mieloides agudas são a 
imunofenotipagem e a citogenética 
 
 Exceção → classificação da OMS aceita o diagnóstico de LMA com < 20% de blastos na MO quando existe 
um sarcoma mieloide 
o Ou quandocertas alterações citogenéticas são identificadas, como t(8;21), inv(16) e t(15;17). 
 
Tratamento e Prognóstico 
TRATAMENTO DAS COMPLICAÇÕES 
❖ PLAQUETOPENIA → comum, pode surgir ou piorar nos 1ºs dias de quimioterapia. 
• Risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há < 10.000/mm3 
• A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes casos: 
o Transfusão terapêutica → sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria <50.000/mm3 
o Transfusão profilática → todo pcte com < 10.000/mm3 (ou 20.000/mm3 se febre ou infecção). 
• A dose é de 1 unidade a cada 10 kg de peso 
• Deve-se colher o sangue para contagem plaquetária 1h após a infusão dos concentrados, para avaliar a 
resposta → num adulto médio, espera-se que produza incremento de 30.000 células/mm3 
 
 Plaquetopenia refratária à transfusão → quando incremento após 1h é <10.000 células/ mm3 após a 
transfusão de 06 unidades ou 1 unidade extraída por aférese 
o Ou se incremento for < 2.000 células/mm3 por cada unidade de plaquetas transfundida 
• A causa mais comum é a aloimunização por anticorpos anti-HLA da superfície plaquetária 
• Uma forma de prevenir a aloimunização é utilizar hemocomponentes leucodepletados e irradiados 
 
❖ ANEMIA → transfusão de concentrados de hemácia é indicada nos pctes com anemia sintomática. 
o Recomenda-se manter a Hb > 8,0 g/dl. 
❖ CIVD - Coagulação Intravascular Disseminada → problema específico do subtipo M3 
• O uso do ácido transretinoico (ATRA) é capaz de controlar a CIVD em cerca de 3 dias → diminui a 
quantidade de blastos promielocíticos, tendo menor produção de fatores pró-coagulantes 
o Durante sangramento, prescrever transfusão de plaquetas e de crioprecipitado 
 
❖ PREVENÇÃO DA SÍNDROME DE LISE TUMORAL 
• Pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos hiperproliferativos, é comum hiperuricemia em 
pacientes com LMA (50% casos). 
• Durante a quimio, ocorre liberação aguda de AU pela lise dos blastos, com risco de síndrome de lise 
tumoral → nefropatia aguda por obstrução intratubular pelos cristais de AU 
o Prevenção é feita por hidratação venosa e drogas hipouricemiantes (alopurinol ou rasburicase) 
antes do início da quimioterapia, em todos os pacientes com LA. 
• A QT poderá ser feita com segurança se a uricemia estiver < 8 mg/dl e CrS < 1,6 mg/dl. 
• Se ocorrer a SLT → IR renal oligúrica deve ser tratada com hidratação venosa e diálise. 
 
❖ LEUCOSTASE 
• Alguns pacientes (especialmente subtipos monocíticos M4, M5) podem apresentar hiperleucocitose à 
custa de blastos, com > 100.000 células por mm3. 
• Síndrome da leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos, obstruindo a microvasculatura 
o Pcte apresenta taquidispneia, hipoxemia, distúrbios neurológicos e predisposição à hemorragia. 
• Por aumento da viscosidade sanguínea, transfusão de hemácias deve ser evitada 
 
o A transfusão de plaquetas deve ser realizada se houver hemorragia 
• O tto da leucostase deve ser feito com a própria QT, ou com hidroxiureia em altas doses 
• Leucoaférese em casos que a QT não pode ser iniciada de imediato 
 
TERAPIA ESPECÍFICA DA LMA 
• A terapia é dividida em 2 fases: 
 
Indução Da Remissão → para exterminar clone neoplásico (população de blastos). 
❖ Remissão Completa (RC) é definida por: 
o Desaparecimento dos blastos do sangue periférico; 
o MO com <5% de blastos; 
o Ausência de células com bastonetes de Auer; 
❖ Recuperação hematopoiética → hemograma com > 1.000/mm3 neutrófilos e > 100k/mm3 plaquetas 
• A avaliação quanto à ocorrência ou não de redução é feita 1 semana após o término da QT, através da 
realização de novo mielograma e nova hematoscopia. 
 
❖ Essa etapa é feita em um ou dois ciclos de um esquema quimioterápico chamado de 3+7 → por 3 dias 
é usado um agente antracíclico, seguido por 7 dias de uso de citarabina 
• O esquema padrão utiliza 1 único ciclo de 2 potentes agentes citotóxicos: 
o Arabinosídeo-C (citarabina ou ara-C - doses 100 mg/m2 em infusão contínua de 7 dias) + 
daunorrubicina (uma antraciclina - 40-60 mg/m2 IV 1x/dia por 3 dias) ➔ Esquema 7 + 3. 
▪ Em pacientes jovens, substitui a daunorrubicina por idarrubicina por 3 dias 
• Se após adm do 1º ciclo não houver remissão completa → se repete + 1 ciclo com o mesmo esquema 
o Com ara-C adm em 5 dias e a daunorrubicina ou idarrubicina em 2 dias (esquema 5 + 2). 
 
 RC é atingida em 60-80% dos casos → 2/3 com 1o ciclo e 1/3 com 2 ciclos 
• Prognóstico dos pacientes que não remitem inicialmente é muito ruim, porém ainda podem se beneficiar 
do transplante alogênico de células hematopoiéticas. 
 
Terapia Pós-Remissão (Consolidação versus Transplante) 
• É obrigatória e tem por objetivo prolongar a RC → pela prevenção da recaída da doença, maximizando 
a chance de cura → sem este componente, a recidiva ocorre em poucos meses. 
 
❖ QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDAÇÃO 
• Indicada para pacientes com cariótipos de bom prognóstico e nos sem condições de receber transplante 
de células hematopoéticas 
• Composta por 2 a 4 ciclos de citarabina em altas doses 
o Melhor esquema utiliza altas doses de ara-C (no total de 6 doses), por 4 ciclos 
▪ Ou 2 ciclos seguidos de transplante) 
• 30-50% pacientes atingem remissão duradoura (>5 anos) 
• Um dos principais efeitos colaterais da ara-C em altas doses é a toxicidade cerebelar → tende a ocorrer 
com maior frequência em idosos 
 
❖ TRANSPLANTE ALOGÊNICO DE CÉLULAS HEMATOPOIÉTICAS 
• É considerado a terapia mais eficaz da LMA, em termos de cura 
o Possui alta toxicidade → mortalidade de 20% 
o Quando utilizado logo após a 1a remissão a chance de cura oscila entre 50-60%. 
• Deve ser considerado como 1a opção de terapia pós-remissão em pacientes sem cariótipo favorável ou 
com outros fatores de mau prognóstico 
o Principalmente se for < 55-60 anos e existir doador HLA compatível. 
• Transplante autólogo de células hematopoiéticas → indicado em mais velhos, sem doadores compatíveis. 
 
❖ TERAPIA DA RECIDIVA 
• Recidiva da LMA quase sempre ocorre na MO, com novo aumento do percentual de blastos. 
• A recidiva após QT de consolidação ainda pode ser curável com transplante alogênico → taxas de cura 
de 20% se recidiva ocorrer antes de 6 meses 
o Ou 30-50% (se ocorrer após 6 meses -recidiva tardia). 
• Pode-se tentar transplante autólogo ou novas terapias experimentais → anticorpo monoclonal anti-CD33 
(gentuzumab ozogamicina), com taxas de RC com duração de 1 ano em torno de 30%. 
• A recidiva pós-transplante alogênico tem chance menor de cura → mas ainda há 2 opções 
o 2º transplante alogênico 
o Infusão dos leucócitos do doador, cujas células-T citotóxicas podem destruir os blastos 
leucêmicos remanescentes pelo efeito enxerto-versus-leucemia. 
• As taxas de remissão completa duradoura oscilam entre 10-40% → sem essas terapias, essa recidiva 
tem péssimo prognóstico, com sobrevida média de alguns meses. 
 
Leucemia Linfoide Aguda 
• É a leucemia mais comum na infância → 90% dos casos 
o Pico de incidência entre 2-10 anos → maior aos 4 anos 
• É mais comum na raça branca e tem discreta predominância no sexo MASC (57%). 
o LLA B corresponde a 85% 
o LLA T → 15% maioria adolescente 
• LLA infantil responde muito bem à quimioterapia, com chance de cura em torno de 90%. 
o Pode ocorrer no adulto, com pior prognóstico → taxa de cura de apenas 25-40% 
• Sua etiologia é desconhecida → suspeitas de que fatores genéticos influenciam no desenvolvimento 
o Aqui são os linfoblastos que param de funcionar corretamente e começam a multiplicar-se 
descontroladamente na MO → com evolução extremamente rápida 
 
Manifestações Clínicas 
• Quadro clínico é muito semelhante ao da LMA, mas há certas diferenças 
• Dor óssea é muito frequente → 80% 
• Adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente → 75% casos 
o Podem ocorrer massas mediastinais no subtipo de células-T do timo 
• Acometimento do SNC e dos testículos (especialmente na recidiva) é mais comum 
• Febre neoplásicaé mais comum → 70% 
• Hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico 
• Anemia → palidez, fraqueza e cansaço 
• Podem apresentar hemorragias, principalmente na pele e em mucosas 
o Em decorrência de infiltração ou de hemorragias no SNC → pode ter confusão mental, cefaleia e 
compressão de nervos cranianos, sobretudo dos pares VI e VII 
 
Diagnóstico e Tipagem 
• O critério diagnóstico é a presença de linfoblastos na medula óssea → na proporção ≥ 25% do total de 
células nucleadas. 
• No hemograma, normalmente encontramos leucocitose com presença de blastos 
o A diferenciação entre linfoblastos e mieloblastos da LMA é feita por critérios morfológicos, 
citoquímicos e imunofenotipagem 
 
 
 Linhagem Linfoide Imatura é caracterizada por: 
o Ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer 
o Coloração (+) para PAS (célula B) ou fosfatase ácida (célula T) na citoquímica 
o Presença do TdT citoplasmático e dos antígenos CD10 (CALLA), CD5, CD19 e CD20 na membrana 
 
❖ Pelos critérios da FAB há 3 subtipos de LLA 
 L1 → o mais encontrado na LLA infantil (80%), apresenta o melhor prognóstico 
e resposta terapêutica 
o O linfoblasto possui núcleo arredondado e citoplasma escasso. 
 L2 → forma mais comum no adulto (70%) 
o O linfoblasto é maior que o L1, tem nucléolos, mais citoplasma e núcleos 
irregulares. 
 L3 → o menos comum (< 5%) e representa a forma leucêmica do linfoma de Burkitt 
o Com lb de tamanho intermediário, com citoplasma proeminente, basofílico e cheio de vacúolos. 
▪ A LLA de células T é menos frequente 
o Nesse caso, o clone neoplásico é idêntico ao do linfoma linfoblástico → e geralmente se apresenta 
com massa mediastinal (origem no timo) 
 
❖ Pela imunofenotipagem, é possível identificar o tipo de linfócito afetado, B ou T → através dos 
marcadores celulares 
o E também o estágio de maturação em que as células se encontram 
→ importante p prognóstico 
• Pela citogenética, identifica-se alterações genéticas presentes 
especificamente nas células alteradas, o que também auxilia no prognóstico 
• Em alguns casos da doença o paciente pode apresentar a translocação entre 
os cromossomos 9 e 22 → cromossomo Philadelphia, sinal indicativo de 
prognóstico desfavorável 
 
Tratamento e Prognóstico 
❖ Terapia de suporte é a mesma que a pra LMA 
• A diferença é a menor mielotoxicidade do esquema indutor de remissão da LLA infantil com critérios 
prognósticos favoráveis → não usa antraciclinas nem ara-C 
o E a necessidade de profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim contra a pneumocistose, devido 
ao uso de altas doses de corticoide 
 
TERAPIA ESPECÍFICA 
Indução de Remissão 
• Esquema padrão para Leucemia Linfoide Aguda infantil composto por pelo menos 3 drogas: 
o Corticosteroide por 28 dias + vincristina por 4 doses + L-asparaginase por 12 doses 
▪ Dura 4 semanas. 
• No adulto e crianças com prognóstico desfavorável, se acrescenta antraciclina, por 4 doses. 
• Altas doses de prednisona levam a deficiência parcial da imunidade celular, predispondo à pneumocistos 
 Vincristina é neurotoxica → pode causar neuropatia periférica sensitiva altamente sintomática 
 L-asparaginase pode provocar reação anafilática, sintomas neurológicos e trombose; 
 Daunorrubicina e Ciclofosfamida são mielotóxicas → exige acréscimo do G-CSF para diminuir o período 
de neutropenia 
 
❖ 90-95% das crianças e 75% dos adultos atinge a RC 
• Tratamento inclui prevenção de lise tumoral – Alopurinol 
 
• Suporte hemodinâmico ao paciente 
• Profilaxia contra infecções - Sulfametoxazol-trimetopima e levofloxacina 
 
Profilaxia do SNC 
• LLA tem grande tendência à recidiva no SNC (meningite leucêmica) após a quimioterapia. 
o SNC funciona como “santuário” para linfoblastos → quimioterápicos da indução e consolidação 
não passam pela barreira hematoencefálica. 
• Profilaxia é iniciada junto com esquema de indução → com METOTREXATE (MTX) intratecal infundido 
por punção lombar, a cada 20 dias por 8 doses 
 
Consolidação da Remissão 
• Sem esta fase, todos os casos recidivam em poucos meses 
• Feita com esquemas com geralmente MTX em doses intermediárias (quinzenal) 
o Seu uso exige o “resangueate” com ácido folínico, para diminuir toxicidade medular 
• Outras drogas utilizadas são → ciclofosfamida, ara-C, doxorrubicina, dexametasona, vincristina... 
• Os esquemas de consolidação costumam durar 2-8 meses, divididos em → intensificação precoce, 
ínterim e intensificação tardia. 
o Esquema + usado em crianças é o do grupo BFM → intensificação precoce de 4 semanas com 
ciclofosfamida + ara-c + 6-mercaptopurina interim 
▪ E intensificação tardia com espécie de “reindução” de 4 semanas (dexametasona, 
vincristina, L-asparaginase, doxorrubicina) e uma “reintensificação” de 4 semanas 
(ciclofosfamida, ara-C e 6- tioguanina). 
 
MANUTENÇÃO 
• Feita com 6-mercaptopurina + metotrexate semanal num período total de 2-3 anos. 
o Muitos protocolos acrescentam pulsos mensais de vincristina (1 dose) + prednisona (5 dias). 
• Chance de cura com a quimioterapia com as 4 fases da QT → LLA pode ser curada em 90% das crianças 
e 30-40% dos adultos, mas depende dos fatores prognósticos. 
• Recidiva observada em 15-30% casos de LLA em crianças e em 60-70% dos adultos 
o Nas recidivas precoces e nos casos de não remissão → melhor terapia é o transplante alogênico 
de células hematopoiéticas, com chance de cura entre 20-40%. 
• Anticorpo monoclonal blinatumomab → recentemente aprovado para tratamento da LLA recidivada ou 
refratária, com excelentes taxas de resposta → serve como “ponte” para transplante. 
 
 
 
 
Leucemias Crônicas 
• Caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na MO e no sangue. 
o Aqui, as células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação. 
• Embora tenham curso clínico insidioso, se não tratadas acarretam importante redução da sobrevida → 
na LMC de 2-5 anos, na LLC de 1-10 anos. 
• São representadas pela LMC (Leucemia Mieloide Crônica), LLC (Leucemia Linfocítica Crônica), leucemia 
de células pilosas (tricoleucemia) e outros tipos muito raros. 
• Considerando apenas os países ocidentais, a leucemia mais comum é a LLC → ~ 30% 
o LMC fica em 2º lugar → ~15% 
o Leucemia de células pilosas é bem mais rara → <1% 
 
 
Leucemia Mieloide Crônica 
• É uma síndrome mieloproliferativa crônica → neoplasia hematológica que se origina da célula-tronco ou 
de um progenitor próximo a esta em sua maturação 
o Ao contrário das LA, esse clone segue o curso normal de maturação até as células finais → não 
há bloqueio na maturação 
• O pico de incidência é na fase adulta, por volta dos 55 anos 
o Pode ocorrer em crianças → até 2% das leucemias da infância 
• Há discreto predomínio no sexo masculino 
 
Patogênese 
• O clone neoplásico da LMC provavelmente é uma célula-tronco → essas células adquirem uma anomalia 
chamada de cromossomo Filadélfia 
• Diferente de outras leucemias com etiologia desconhecida, na LMC é possível identificar a presença de 
uma mutação genética bem definida 
o Trata-se de uma translocação entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22, nas localizações 
q34 e p11 → representada por t(9;22) (q34; p11) 
• Essa fusão de genes dá origem a um gene híbrido, chamado BCR-ABL, que irá definir a transcrição de 
uma proteína com alta atividade de tirosina quinase 
o A fusão pode ocorrer em outras 2 regiões, dando origem a outras proteínas → P190 ou P230. 
▪ Essas enzimas implicam no aumento da divisão celular e bloqueio da apoptose 
 
❖ 95% dos pctes apresentam o cromossomo Filadélfia detectável na análise do cariótipo das células do 
aspirado de MO → nos 5% restantes, na maioria detecta-se o oncogene bcr/abl 
o Através do FISH ou RT-PCR. 
• O clone neoplásico consegue se diferenciar em células maduras → essa diferenciação ocorre 
preferencialmente para série granulocítica 
o Levando ao acúmulo na MO e sangue periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos,mielócitos e raros mieloblastos (< 5%). 
• Monócitos e Plaquetas podem aumentar, mas a hematimetria tende a diminuir (anemia) → por conta da 
ocupação medular neoplásica, inibindo a eritropoiese. 
 
Manifestações Clínicas e Laboratório 
• Muitos pacientes são descobertos em fase assintomática, através de EF mostrando esplenomegalia 
o E/ou hemograma revelando leucocitose neutrofílica acentuada, com desvio para esquerda até 
mielócito ou mieloblasto 
▪ O marco da LMC é justamente a associação 
• Sintomas mais comuns decorrem do estado hipercatabólico, da esplenomegalia, anemia e/ ou disfunção 
plaquetária → febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna 
o Desconforto abdominal no HE, saciedade precoce, palpitação, dispneia, equimoses, etc 
• As infecções na LMC não são frequentes, nem caracterizam a doença 
o O clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro (segmentado) → que possui 
função normal ou levemente diminuída 
EXAME FISICO 
• Esplenomegalia em 60-80% → pode ser de grande monta (> 5 cm do RCE), e algumas vezes com o 
baço palpável na fossa ilíaca esquerda 
 
o Pode ser indolor ou dolorosa → e há relatos de rotura esplênica espontânea 
• Até 50% tem Hepatomegalia indolor 
LABORATORIO 
• Anemia + hiperleucocitose + trombocitose 
• Acentuada leucocitose neutrofílica → contagem leucocitária pode atingir até 1.000.000/ mm3 
o Comuns valores > 100.000/ mm3 (hiperleucocitose), quase sempre > 50k 
• Desvio para esquerda intenso → com muitas formas jovens granulocíticas na periferia 
o Contagem absoluta de eosinófilos e basófilos está tipicamente alta (eosinofilia e basofilia). 
• Anemia normo-normo está presente em 50% casos. 
• Trombocitose é a regra (plaquetometria > 400.000/mm3), ocorrendo em 1⁄2 casos. 
o Pacientes estão propensos ao sangramento por conta da disfunção plaquetária → ao mesmo 
tempo, têm risco maior de trombose, pela leucostase e trombocitose acentuada. 
• Leucostase começa a ocorrer nessa doença apenas com leucometrias >200.000/ mm3 
o A síndrome da leucostase é mais comum na LMA 
• Hiperuricemia (maior risco de gota) 
• Aumento dos níveis séricos de vitamina B12 → maior produção de transcobalamina I e IIIi 
o Aumento do LDH e lisozima. 
 
 História Natural da Doença 
• FASE CRÔNICA → costuma ser pouco sintomática e geralmente dura 3 a 5 anos 
• FASE ACELERADA → aparecimento de mais sintomas e aumento dos atuais 
o Observa-se a duração de alguns meses, além de surgimento de resistência a terapêutica inicial 
• CRISE BLÁSTICA → doença passa a se comportar como leucemia aguda, com QC mais grave 
o Fase considerada fatal → algumas vezes pode ser alcançada sem que o pcte passe pela acelerada 
o Aumento dos sintomas e sinais → pode haver infiltração extramedular dos blastos 
▪ Acometendo pele, linfonodos, ossos e SNC 
 
Diagnóstico e Evolução 
• Suspeitado na presença de leucocitose acentuada (> 25-50k/mm3) em pcte com esplenomegalia. 
o DD feito com reação leucemoide, outras SMP e Leucemia Mielomonocítica Crônica 
• Confirmação pela detecção do RNAm da mutação BCR/ABL → feito pela RT-PCR no sangue periférico 
• Aspirado/biópsia de MO não é indispensável → mas a biopsia sempre acaba sendo realizada na LMC, pra 
estratificação prognostica e acompanhamento da resposta terapêutica 
❖ Histopatologicamente → MO apresenta hiperplasia mieloide acentuada, com relação mieloide-eritroide 
entre 15:1 e 20:1 (normal no máximo 3:1). 
o Pode ocorrer grau de mielofibrose, que eventualmente pode ser acentuado. 
• Cromossomo Filadélfia pode ser encontrado na avaliação citogenética das células do aspirado/biópsia 
→ tem o mesmo significado da detecção do gene BCR/ABL no sangue. 
o Também pode ser diretamente pesquisada no aspirado/biópsia por RT-PCR ou FISH. 
 
 
PROGNÓSTICO 
• Maioria (90-95%) é diagnosticado ainda na fase crônica da doença 
• Após 3-5 anos, todos não tratados evoluem para crise blástica → leucemia aguda rapidamente fatal 
(sobrevida média de 3 meses) → causa mais comum de óbito na doença 
o 1/3 evolui diretamente para crise blástica 
 
o 2/3 restantes passam pela fase acelerada → alta contagem granulocítica e esplenomegalia 
refratárias à terapia supressora, com perda da capacidade de diferenciação do clone neoplásico 
▪ Surgindo maior nm de blastos na MO e sangue periférico 
▪ Estes logo irão complicar com LA → têm sobrevida média de 18 meses. 
• A progressão para as fases acelerada e blástica é pela aquisição de anomalias citogenéticas ou 
moleculares adicionais pelo clone leucêmico da LMC 
 
Tratamento 
INIBIDORES DA TIROSINA-QUINASE 
• O mesilato de imatinibe (Gleevec) propicia taxas impressionantes de remissão da doença. 
o É o tto de 1ª linha → transplante alogênico de células hematopoiéticas em 2º 
• É um inibidor específico da tirosina-quinase mutante codificada pelo gene BCR/ABL → atua só nas células 
neoplásicas, bloqueando o estímulo hiperproliferativo 
• Em geral os efeitos adversos são leves a moderados → anasarca, náuseas, diarreia, hemorragias, cãibras 
e rash cutâneo 
o A dose padrão é 400 mg/ dia, VO. 
• O principal objetivo da terapia com Gleevec é a obtenção de resposta citogenética completa → com 
desaparecimento das células carreadoras do cromossomo Ph no aspirado de MO 
o Geralmente ocorre após 12-18 meses de tratamento. 
o É o único parâmetro terapêutico que se associa de forma consistente com aumento da sobrevida. 
 
❖ Outros parâmetros também devem ser monitorados 
 Resposta Hematológica Completa → normalização do hemograma e esplenomegalia; 
 Resposta Molecular → queda do nm de transcritos do gene BCR-ABL conforme PCR quantitativo no 
sangue periférico. 
 
❖ Em casos de intolerância ou falência terapêutica → se troca por outro inibidor de TQ mais potente ou 
encaminha para transplante de células hematopoiéticas. 
• Com o tempo, alguns tornam-se refratários a todos os inibidores → esses geralmente têm a mutação 
T315I no gene BCR/ABL, que acarreta resistência cruzada a essas drogas 
o Nesses casos, a droga de escolha é o ponatinibe → único problema é o risco de trombose arterial 
 
TRANSPLANTE 
• É indicado para portadores de LMC que falham na terapia com inibidores de tirosina-quinase. 
• Pré-requisito básico é a idade < 55-60 anos. 
• Idealmente, se busca um doador “aparentado” HLA compatível → chance de cura oscila em 50-60% 
o 70-80% em pacientes < 50 anos quando o transplante é feito no 1º ano do diagnostico 
 
• PARA pacientes sem irmãos HLA compatíveis → alternativa do transplante alogênico de um doador não 
aparentado HLA compatível, localizado no “banco de medula” nacional. 
o Os resultados se mostram semelhantes ao transplante de doador aparentado em pacientes < 30 
anos, mas não naqueles com mais de 30 anos 
 
TERAPIA PALIATIVA 
• As drogas mielossupressoras, em especial bussulfan e hidroxiureia, promovem a remissão hematológica 
→ diminuem contagem leucocitária e plaquetária 
o E controlam os sintomas e a esplenomegalia. 
• Remissão citogenética quase nunca atingida → agentes mielossupressores não modificam a história 
natural da doença 
 
Leucemia Linfocítica Crônica 
Epidemiologia, Patogênese e Fisiopatologia 
• Representa 30% das leucemias, acometendo caracteristicamente a população idosa (> 60 anos) 
o Com predominância de 2:1 no sexo masculino 
• Anualmente, a incidência é de 2-6/100 mil habitantes → incidência mais alta quanto maior a faixa etária 
• Praticamente não é vista em pessoas < 30-40 anos → não acomete crianças. 
 
❖ Trata-se de neoplasia hematológica de curso indolente → o clone neoplásico é um linfócito B maduro 
bloqueado em fase de diferenciação → que impede a sua transformação em plasmócito. 
o Este linfócito tem bastante IgM no citoplasma, mas muito pouco na membrana 
o Além dos marcadores imuno-histoquímicos dos linf B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), 
também está presente o CD5 → marcador normalmente encontrado em linfócitos T 
▪ É o grande marco imunofenotípico da doença,juntamente com a negatividade do FMC7. 
• A imunofenotipagem é importante para diagnóstico → e tem grande valor na avaliação prognóstica 
o (+) para 2 marcadores de superfície celular, CD38 e ZAP 70 → subtipo de pior prognóstico. 
 
❖ A LLC não está relacionada à radiação ionizante, benzeno ou agentes alquilantes 
• Em 10% dos casos a história familiar de LLC ou outras neoplasias linfoproliferativas é presente → sugere 
existência de uma variante “familiar” da doença 
• Recentemente, um estudo mostrou que cerca de 3% das pessoas > 40 anos possui uma população de 
células-B com marcadores idênticos aos da LLC → sugere uma “linfocitose monoclonal indeterminada” 
o Tal condição agora é considerada precursora da LLC 
• Não existe 1 única anomalia cromossomial típica da LLC, apesar de existirem alterações que modificam 
o prognóstico da doença 
 
❖ É uma doença “cumulativa”, e não “proliferativa”. 
• Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de turnover lento, com meia vida bem superior a LB normal 
→ provavelmente por apresentarem um bloqueio de maturação. 
o A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos clonais na MO → passam para sangue 
periférico e atingem os linfonodos, baço e fígado. 
• Pcte vai se tornando debilitado e propenso a morrer de infecções bacterianas → pois linfócitos 
neoplásicos não desenvolvem competência imunológica. 
• Eles tambem têm maior incidência de outras neoplasias não hematológicas → principalmente Ca de 
pulmão e gastrointestinal. 
 
 
 
Manifestações Clínicas e Laboratório 
• Muitos pacientes são diagnosticados na fase assintomática da doença. 
• Marco da LLC é a associação → linfocitose acentuada + adenomegalia 
o Linfocitose é > 5.000/mm3 → geralmente entre 25.000-150.000/mm3 
o Adenomegalia cervical → linfonodos aumentados inicialmente são < 2 cm, móveis e de 
consistência elástica, sugerindo benignidade 
▪ Depois aumentam o tamanho e confluência → podendo se apresentar como grandes 
massas cervicais. 
▪ Pode se generalizar, acometendo linfonodos viscerais. 
 Sintomas que podem acompanhar → febre, sudorese noturna, astenia, fadiga, perda ponderal e queda 
do estado geral. 
o São mais comuns nas fases mais avançadas da doença, geralmente indicam complicações, como 
infecção e anemia 
• Esfregaço do sangue periférico mostra linfócitos morfologicamente idênticos aos normais → pequenos, 
com núcleo arredondado, cromatina condensada e citoplasma escasso 
o Uma alteração que pode chamar atenção é o encontro de linfócitos destruídos 
ou “amassados” → manchas de grumpets 
 
❖ Exame físico → 40% podem ter esplenomegalia 
o 10% podem ter hepatomegalia 
• Raramente, há derrame pleural e ascite (sinal de doença avançada). 
• Anemia normo-normo hipoproliferativa (reticulócitos baixos) em 20%, com 
plaquetopenia em 10% 
o Ambas são sinais de mau prognóstico → indicam maior ocupação medular pelo clone neoplásico. 
 
❖ Outro achado típico é a hipogamaglobulinemia → por bloqueio de maturação dos linfB neoplásicos 
• Apesar de se ter qtd elevada de linfócitos B maduros, eles não fazem a devida função → transformar-se 
em plasmócitos, células produtoras de anticorpos 
o Ocorre em 25% → na medida em que a doença avança, acomete a maioria dos pctes 
• As consequências são infecções de repetição por bactérias encapsuladas (S. pneumoniae, H. influenzae), 
geralmente sinusite e pneumonia. 
• Disfunção dos linfócitos T pode ocorrer, acarretando deficiência da imunidade celular nas fases mais 
avançadas da doença. 
 
Diagnóstico 
• No hemograma de um pcte com LLC encontramos linfocitose persistente → > 5.000 cél/microL por mais 
de três meses 
o 20% também apresentam quadro de anemia ou de trombocitopenia 
• O diagnóstico é feito pela análise das características morfológicas das células presentes no sangue 
periférico e pela realização de mielograma, para análise das células em esfregaço da MO 
 Linfocitose persistente > 10.000/mm3 + aspirado de MO com > 30% de linfócitos 
 Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + aspirado de MO com > 30% de linfócitos + 
imunofenotipagem revelando marcadores de linf B maduro em conjunto com marcador CD5. 
 
Estadiamento e Prognóstico 
• O estadiamento da LLC é fundamental para determinar a história natural da doença e orientar tto 
o Baseia-se no exame físico e hemograma → linfadenopatia, hepatoesplenomegalia, anemia e 
plaquetopenia. 
 
 
• O curso é indolente, mas não é considerada curável → sobrevida media de 7 anos 
• A transformação para linfoma de alto grau ocorre em 3,5% → doença de richfer 
o Transformação neoplásica da LLC em um linfoma não Hodgkin agressivo, geralmente o linfoma 
B difuso de grandes células 
• Paciente evolui com grandes massas linfonodais de crescimento rápido, febre, emagrecimento e 
acometimento extranodal 
• A sobrevida média é de poucos meses, porque resposta à quimioterapia é precária. 
 
Tratamento 
• Pacientes com LLC em estágios iniciais (Rai 0 ou I), assintomáticos → não necessitam de tratamento 
específico, apenas acompanhamento 
 Indicação do tratamento → quando paciente desenvolve 1 ou + destes: 
o Fadiga progressiva; 
o Linfadenopatia sintomática; 
o Anemia; 
o Trombocitopenia 
• Geralmente isso já está presente a partir do estágio Rai II. 
 
❖ Pacientes < 70 anos, sem comorbidades significativas → fludarabina + rituximab, podendo ou não 
associar ciclofosfamida 
o Fludarabina → análogo nucleosidico 
o Ciclofosfamida → agente alquilante 
o Rituximab → anticorpo monoclonal anti-CD20 
• Adição de ciclofosfamida aumenta a eficácia anti-leucêmica, principalmente em portadores de fatores de 
mau prognóstico → mas também aumenta toxicidade, acarretando infecções oportunistas. 
• Ciclo de “FCR” é feito a cada 28 dias, por 6 ciclos → taxa de resposta “parcial” em torno de 90-95% 
o Resposta “completa” é esperada em 40-70% dos casos. 
• Usuários de esquemas com fludarabina devem receber quimioprofilaxia contra infecções oportunistas e 
infecções fúngicas invasivas → até que haja indícios de recuperação da função linfocitária. 
 
❖ Pacientes > 70 anos de idade, ou com comorbidades significativas → clorambucil + obinutuzumab 
• É mais bem tolerado neste subgrupo de doentes e seus resultados são satisfatórios 
o A taxa de resposta “parcial” é de 78%, e a resposta “completa” é vista em 21% 
 
TERAPIA DE RESGATE 
• Caso 
o Recidiva da LLC após trat inicial 
o Refratariedade ao trat inicial 
o Presença de fatores de prognóstico altamente adverso, como a del 17p. 
• Nesses casos, ibrutinib pode ser usado → inibidor de tirosinaquinase específico de linfócitos B 
 
o Inibe a tirosina-quinase de Bruton, enzima importante na sinalização IC dos linfócitos B 
• Quando utilizado isolado, produz respostas hematológicas em até 75% 
o Nos portadores da del 17p (péssimo prognóstico) a sobrevida média é prolongada para > 2 anos. 
 Efeitos adversos → agravamento transitório da linfocitose durante o início do tto, por “mobilização” dos 
linfócitos neoplásicos presentes no interior dos linfonodos para circ periférica. 
• Outra opção é o IDELALISIB (inibidor da enzima ic PI3-delta-quinase). 
 
TRANSPLANTE 
• Transplante alogênico tem sido estudado → potencial curativo em < 50 anos, e com doença de alto risco 
o Descritas taxas de cura de 40-50% → mas mortalidade relacionada ao tpt é alta (25-50%). 
• Possibilidade de transplante autólogo é bastante limitada devido à persistência de infiltração da MO e à 
mielossupressão secundária às terapias prévias 
 
TERAPIAS ADJUVANTES 
• ESPLENECTOMIA também pode ser indicada se citopenias significativas + grande esplenomegalia. 
• RADIOTERAPIA LOCAL é indicada para diminuir as grandes massas linfonodais. 
• LEUCOFERESE é raramente realizada em casos de síndrome de leucostase 
• Reposição de imunoglobulina humana EV indicada no caso de infecções graves de repetição na vigência 
de hipogamaglobulinemia, embora seja muito caro 
 
Palquetopenia mais nas agudas, e aumentamais nas crônicas 
Linfonodos + nas linfocítica