LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA E CRÔNICA - LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA E CRÔNICA

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MODULO II
PROBLEMA 3: AMOR EM DOBRO 
1. COMPREENDER A LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA E CRÔNICA, EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO, FISIOPATOLOGIA, QUADRO CLÍNICO, DIAGNÓSTICOS E TRATAMENTO.
Leucemia Linfoide Aguda do Adulto
Definição
A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) resulta da proliferação clonal de precursores linfoides anormais na Medula Óssea (MO), sendo a doença maligna mais frequente na infância. Em adultos é bem mais rara, representando apenas 15% de todas as leucemias. A etiologia é desconhecida, e existe a sugestão da participação de fatores genéticos. Células imaturas
Epidemiologia
Compreende aproximadamente 15% das leucemias agudas, tendo maior incidência entre 25 e 37 anos. Assim, essa doença tem dois picos de incidência, um entre os dois e cinco anos e outro por volta dos 30 a 40 anos. 
Diferindo das crianças, nas quais a sobrevida de subtipos específicos pode chegar a ser de 80 a 90% em cinco anos, a sobrevida para os adultos é de apenas 20 a 30% nesse mesmo tempo. Há importante variação geográfica na incidência da doença, a qual é mais frequente entre as populações do Norte e do Oeste da Europa, América do Norte e Oceania. No Brasil, a incidência de LLA nos adultos na região de Ribeirão Preto é de aproximadamente 6,5 casos/milhão de pessoas/ano.
Fisiopatologia
A patogênese é variada. Uma proporção de casos de LLA da primeira infância inicia-se de mutações genéticas ocorridas durante o desenvolvimento in utero . 
Alterações Citogenéticas na LLA
 Na LLA as alterações cromossomiais são bastante frequentes, sendo observadas em mais de 85% dos casos. A hiperploidia (Figura 7) descreve um número de cromossomos superior a 46 (que pode chegar a > 60), e é uma alteração típica da forma infantil desta leucemia, indicando bom prognóstico. Em contrapartida, a translocação t(9;22) – ou cromossomo Filadélfia – e as translocações t(4;11), t(8;14) e t(1;19) denotam prognóstico reservado, sendo mais comuns nos adultos. A translocação t(12;21) é a única translocação de bom prognóstico, sendo a anormalidade citogenética mais comum nas crianças, porém rara em adultos. 
Quadro clínico
As queixas mais comuns derivam da supressão da hematopoese normal causada pela infiltração da medula óssea por células leucêmicas. Assim, estão presentes sintomas progressivos de palidez, fraqueza, cansaço e indisposição. Febre e sudorese noturna, associadas ou não a infecções, aparecem em um terço dos casos, o mesmo ocorrendo com manifestações hemorrágicas em pele e mucosas. Artralgia e dor óssea são menos frequentes em adultos do que em crianças e resultam da infiltração leucêmica com distensão do periósteo ou estruturas periarticulares. Manifestações neurológicas, como confusão mental, cefaleia e comprometimento de nervos cranianos (VI e VII pares geral) resultam de infiltração leucêmica, de hemorragia no Sistema Nervoso Central (SNC) ou de leucostase. 
Além dos achados no exame físico de anemia, infecção e manifestações hemorrágicas, aproximadamente 50% dos pacientes se apresentam com hepato-esplenomegalia e ou enfartamento ganglionar. Massa mediastinal é demonstrada em aproximadamente 15% dos casos e está associada, na maioria desses pacientes, à proliferação de linfoblastos T. Sinais clínicos decorrentes da infiltração do SNC ocorrem em 5 a 10 % das LLA do adulto e incluem cefaleia, edema de papila e comprometimento de nervos cranianos. Lesões ósseas, infiltração de testículos, pele, rins ou pulmões são diagnosticados em 0,5 a 1% dos pacientes.
Diagnósticos
O diagnóstico é feito pelo exame de sangue periférico e esfregaços de medula óssea. Em 15% dos pacientes a aspiração de medula óssea é insatisfatória para o diagnóstico, sendo necessária a biópsia. 
O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos pode estar diminuída, normal ou aumentada, devido ao número de blastos, e pode atingir até 200 × 103/mL ou mais. A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A medula óssea é hipercelular, com > 20% de blastos leucêmicos. Os blastos são caracterizadospela morfologia.
Os linfoblastos não se coram (< 3% de blastos apresentam grânulos amarronzados ou negros no citoplasma) nas colorações citoquímicas de Sudan Black e para mieloperoxidase, as quais são frequentemente positivas em células da linhagem melodie. 
O critério diagnóstico para LLA é a presença de linfoblastos na medula óssea em proporção ≥ 25% do total de células nucleadas. A diferenciação entre linfoblastos e blastos da LMA (mieloblastos) é feita por critérios morfológicos, citoquímicos e imunofenotipagem. 
A ausência de grânulos azurófilos e bastonetes de Auer, a coloração positiva para PAS (célula B) ou fosfatase ácida (célula T) na citoquímica, e a presença do TdT citoplasmático e dos antígenos CD10 (CALLA), CD5, CD19 e CD20 na membrana caracterizam a linhagem linfoide imatura. Pelos critérios da FAB, existem três subtipos de LLA. 
 Classificação morfológica
· O subtipo L1 é o mais comumente encontrado na LLA infantil (80% dos casos), apresentando o melhor prognóstico e resposta à terapêutica. O linfoblasto possui núcleo arredondado e citoplasma escasso. 
· O subtipo L2 é a forma mais comum no adulto (50-60% dos casos). O linfoblasto é maior que o L1, tem nucléolos, mais citoplasma e núcleos irregulares. 
· O subtipo L3 é o menos comum (< 5% dos casos) e representa a forma leucêmica do linfoma de Burkitt, caracterizado por linfoblastos de tamanho intermediário, com citoplasma proeminente, basofílico e cheio de vacúolos. 
· A LLA de células T é menos frequente.
Classificação imunológica
O subtipo mais comum é a LLA de células B, compreendendo aproximadamente 80 a 85% dos casos da doença em crianças e em torno de 70 a 75% em adultos. As células leucêmicas comprometidas com a linhagem B expressam: HLA-DR, CD19, CD22 no citoplasma (cCD22) ou na membrana, podendo expressar ou não CD79a (no citoplasma ou na membrana). 
A expressão do CD22 intracitoplasmática é uma das primeiras características a aparecer nas células comprometidas com a linhagem B. À medida que a célula se diferencia em linfócito B maduro, os seguintes antígenos são sequencialmente expressos: CD24, CD10, CD20, CD22 na membrana, cadeias intracitoplasmáticas de imunoglobulina (cIg), CD21, cadeias de imunoglobulina de superfície (sIg) e CD23. 
Os genes das imunoglobulinas também são rearranjados diferencialmente ao longo da maturação B: primeiro os genes das cadeias pesadas, seguidos pelos das cadeias leves κ e, por último, os genes das cadeias λ. De acordo com o estádio da diferenciação B, os blastos da LLA podem ser subclassificados em: pró-B (CD19+, CD79a+ e CD22 citoplasmático), comum (CD10+) e B maduro (CD20+, cadeia pesada citoplasmática) (Figura 41.1). 
Citogenética e genética molecular
A análise citogenética mostra uma frequência diferente de anormalidades em lactentes, crianças e adultos, o que explica parcialmente as diferenças de prognóstico entre esses grupos (Figura 17.5). Os casos são estratificados pelo número de cromossomos nas células tumorais (ploidia) ou por anormalidades genéticas moleculares específicas. Os dois parâmetros definem doença de bom e mau prognóstico.
As células hiperdiploides têm > 50 cromossomos e geralmente implicam bom prognóstico, ao passo que os casos com hipodiploidia (< 44 cromossomos) têm mau prognóstico. 
A anormalidade específica mais comum na LLA da infância é a translocação t(12;21)(p13;q22) ETV6-RUNX1. A proteína RUNX1 desempenha um papel importante no controle transcricional da hematopoese e é reprimida pela proteína de fusão ETV6-RUNX1.
A frequência da translocação Ph t(9;22) aumenta com a idade e leva consigo um mau prognóstico, embora esteja melhorando com a adição de inibidores de tirosinoquinase BCR-ABL1 à terapia. As translocações do cromossomo 11q23 envolvem o gene MLL e são vistas, sobretudo, em casos de leucemia nos dois primeiros anos de vida. 
Tratamento
O objetivo do tratamentoé a eliminação do clone leucêmico com a cura do paciente. Os resultados obtidos em adultos são muito inferiores aos observados em crianças. As taxas de remissão completa variam de 70 a 90%, e a sobrevida de longo prazo é obtida em apenas 25 a 50% dos pacientes. A terapêutica inclui medidas de suporte, a quimioterapia sistêmica e a profilaxia do SNC. Em alguns casos, inclui também o transplante de células progenitoras hematopoéticas.
Leucemia Linfoide Aguda da criança
Epidemiologia
Até 1980, leucemia era a causa mais comum de morte em crianças acometidas com câncer. Desde então, com o tratamento moderno dessa doença, a mortalidade por leucemia tem diminuído progressivamente. A sobrevida livre de leucemia por mais de dez anos, que é considerado o critério de cura nessa doença, em pacientes pediátricos com Leucemia Linfoide Aguda (LLA) tem sido de aproximadamente 90% nos últimos anos. 
A LLA, que ocorre anualmente a uma taxa de três novos casos por 100 mil indivíduos com idade até 15 anos, representa 75 a 80% de todos os casos de leucemia. Em contraste, a LLA representa apenas 1% de todas as doenças malignas do adulto e 20% de todas as leucemias. 
Dados de registros internacionais de câncer sugerem que a incidência das leucemias exibe variações geográficas, étnicas e socioecônomicas. Por exemplo, o pico de incidência típico da LLA não é observado em alguns países em desenvolvimento, mas paralelamente à melhoria das condições socioeconômicas de alguns desses países, o pico de incidência da LLA entre dois e quatro anos tem sido agora observado.
 Infeções virais podem predispor ao aparecimento de neoplasia linfoide. A associação entre o vírus de Epstein-Barr e linfoma de Burkitt e a LLA de derivação B madura (FAB L3) na África está muito bem estabelecida. Alterações genéticas aumentam a probabilidade de uma criança desenvolver leucemia em geral. Além disso, outras anormalidades do sistema hematopoiético, como as neutropenias congênitas, que por muitos anos foram consideradas benignas, possuem um risco bastante elevado para o desenvolvimento de mielodisplasia ou leucemia. É importante notar que algumas dessas condições genéticas determinam maior predisposição para certos tipos específicos de leucemia. 
Por exemplo, uma em cada cem crianças com síndrome de Down desenvolve leucemia, taxa que é aproximadamente 20 vezes superior do que aquela na população em geral. Contudo, se diferentes subtipos de leucemia são examinados, fica evidente que a frequência de leucemia megarioblástica é mais do que 400 vezes superior em crianças com síndrome de Downdo que nas que não possuem essa síndrome. 
Outras anormalidades genéticas também podem predispor ao aparecimento de leucemia. Embora infrequente, indivíduos com mutações do gene TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) têm maior propensão ao desenvolvimento de leucemia e outras neoplasias. 
Embora exista também aumento da probabilidade do aparecimento de leucemia entre irmãos, o mecanismo aparentemente é diferente do exposto acima. Essa associação é muito marcante em casos de gêmeos univitelinos: se um deles desenvolve leucemia, a chance de o outro ser acometido com a mesma doença é de uma em quatro, ou 25%. 
Estudos moleculares mostraram que o clone leucêmicoé o mesmo para ambos os gêmeos, sugerindo que houve passagem transplancetária das células leucêmicas de um gêmeo para o outro. 
Em gêmeos univitelinos que apresentam concordância para o clone leucêmico, em idade mais avançada, também foi verificado que os mesmos clones estavam presentes ao nascimento.
Finalmente, fatores químicos e ambientais têm sido associados à leucemia. Benzeno, radiação ionizante e certos alimentos contribuem para a etiologia da leucemia. Radiação não ionizante (eletromagnética) também foi implicada na origem da leucemia, mas estudos epidemiológicos recentes não comprovaram uma relação causal entre ondas eletromagnéticas e leucemia na criança. 
Fisiopatologia
Leucemia é considerada como o resultado de anormalidades que ocorrem em uma célula progenitora do sistema linfo-hematopoiético. Essas anormalidades modificam o programa de diferenciação celular, determinando uma vantagem proliferativa do clone leucêmico sobre as células do tecido hematopoiético normal. Muitas evidências sugerem que as alterações genéticas que ocorrem nas células leucêmicas comprometem genes que regulam a diferenciação celular e são importantes para o sistema hematopoiético tanto no sentido de diferenciação e proliferação, como da morte celular (apoptose).
Quadro clínico
Devido à vantagem proliferativa das células leucêmicas sobre as normais, a função do sistema hematopoiético é afetado resultando em anemia, trombocitopenia e diminuição da imunidade mediada por células desse sistema. Por outro lado, o acúmulo de células leucêmicas determina o aumento do fígado, baço e linfonodos. Outros órgãos também podem ser acometidos, como timo, rim, pele e sistema nervoso central. As manifestações clínicas da leucemia são muito variáveis. Tipicamente, os pais notam que a criança está mais pálida e apresenta sinais de hemorragia, como equimoses, petéquias ou sangramento gengival. Diminuição do apetite e da atividade são notados com frequência. Dor nas extremidades inferiores e artralgias também podem estar presentes. Com a progressão da doença, a febre em geral aparece. A febre pode ser devido à presença de infecção, mas pode ser também resultado da produção de citocinas pelas células normais ou leucêmicas. 
Aproximadamente 5% dos pacientes com leucemia possuem infiltração do sistema nervoso central, porém apenas uma fração desses têm sinais ou sintomas associados com aumento da pressão intracraniana (cefaleia, náusea e vômitos) ou da paralisia de pares cranianos. 
Menos de 1% dos meninos podem apresentar envolvimento testicular, o qual é caracterizado pelo aumento indolor de um ou dos dois testículos (Figura 42.1). 
· A dor óssea é muito frequente – 80% dos casos
· Adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente – 75% dos casos
· Febre neoplásica é mais comum – 70% dos casos
OBS: hiperplasia gengival não faz parte do quadro clínico.
Diagnósticos
O hemograma apresenta-se quase sempre alterado. Anemia, trombocitopenia e presença de blastos na contagem diferencial dos leucócitos constituem as alterações mais frequentes da leucemia. Ocasionalmente, as alterações do hemograma são discretas, levando a um atraso no diagnóstico. Isso ocorre principalmente nos casos em que a contagem leucocitária é baixa e não existem células leucêmicas circulantes. 
Em aproximadamente 20% das LLA não existe evidência de blastos no sangue periférico. Contudo, mesmo nesses casos a avaliação cuidadosa do hemograma irá revelar uma ou mais das alterações associadas a leucemia. O perfil metabólico do sangue não apresenta-se substancialmente alterado na LLA, porém é comum a elevação da desidrogenase láctica e do ácido úrico — ambos representando rápida destruição e regeneração celular. O estudo da coagulação na maioria dos casos é normal; o fibrinogênio em geral está elevado, refletindo uma resposta inflamatória inespecífica. Raramente em pacientes com leucemia linfoblástica do tipo T podem haver sinais sugestivos de coagulopatia. O distúrbio de coagulação é resultado da presença de material procoagulante na célula leucêmica e pode ser agravado se existir alta contagem leucocitária. A radiografia simples do tórax é geralmente normal, mas pode demonstrar a presença de alargamento do mediastino (Figura 42.2), que ocorre em aproximadamente 50% dos casos de LLA do tipo T.
 É raro que pacientes com LLA apresentem dor lombar importante e dificuldade de deambulação devido ao colapso vertebral. O estudo radiográfico simples da coluna vertebral demonstra essas anormalidades. 
As manifestações clínicas em geral melhoram dentro de quatro a seis semanas do início do tratamento específico da leucemia. Em alguns pacientes é necessário imobilização. Nos casos de comprometimento do sistema nervoso central, o exame do Líquido Cefalorraquidiano (LCR) irá mostrar pleocitose ecélulas leucêmicas no exame do sedimentado citológico. Nos casos de suspeita de infiltração testicular, a ultrassonografia pode corroborar a observação clínica. 
Tratamento
O tratamento inicial (indução da remissão) da leucemia consiste na utilização de pelo menos três medicamentos — Prednisona, Vincristina e L-Asparaginase — e, em casos de risco elevado de recidiva, uma quarta medicação, em geral uma antraciclina. Com esse esquema terapêutico, mais de 95% dos pacientes obtêm a remissão completa. 
Consolidação da indução é normalmente realizada com antimetabólicos, em geral Metotrexate e 6-Mercaptopurine. Seguindo a consolidação, os pacientes recebem a manutenção. Nas semanas iniciais da manutenção, tratamento similar ao da indução (reindução) é repetido duas vezes, em geral com um intervalo de oito semanas entre uma reindução e outra. 
A chamada reindução tem importância prognóstica, mesmo naqueles pacientes com LLA de baixo risco. O tratamento de manutenção varia dependendo do risco da LLA. Pacientes com leucemia de alto risco, de modo geral, recebem uma manutenção bastante intensiva. Naqueles com leucemia de baixo risco, a manutenção consiste de Metotrexate semanal e 6-Mercaptopurina diário. A esse regime, ciclos de Vincristina com Prednisona ou Metotrexate são agregados. A duração do tratamento de manutenção ainda não está bem definido. Tentativas de diminuir o tempo do tratamento de manutenção para menos de 18 meses foi associado com um risco aumentado de recidivas. Também não existem evidências de vantagem em estender o tratamento além de três anos.
Leucemia Linfoide crônica
Definição
As doenças linfoproliferativas crônicas constituem um grupo heterogêneo de neoplasias, que têm em comum a origem a partir de células linfoides maduras (periféricas), que além de infiltrarem órgãos linfoides, como gânglios linfáticos e baço, também estão presentes na medula óssea e no sangue periférico. As leucemias linfoides crônicas são classificadas como mostrado na Tabela 47.1.
Epidemiologia
A Leucemia Linfocítica Crônica-B (LLC-B) é a mais comum das doenças linfoproliferativas crônicas. A idade mediana dos pacientes ao diagnóstico é 65 anos, sendo rara (apenas 10% dos casos) em pessoas com menos de 50 anos. A incidência anual é de dois a seis casos por 100 mil habitantes, aumentando com a idade, chegando a 12,8 casos/100 mil habitantes aos 65 anos, e a 30 casos/100 mil acima dos 80 anos.
Nos países ocidentais, a LLC-B representa 30% de todas as leucemias, em contraste com os países asiáticos, onde corresponde a apenas 5% do total. Na maioria das séries ela é mais frequente em homens do que em mulheres, na proporção de 2:1. 
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a mais comum das leucemias linfoides crônicas e tem um pico de incidência entre 60 e 80 anos de idade.
 É a leucemia mais comum na Europa e nos Estados Unidos da América,* mas é menos frequente no resto do mundo. O risco de apresentá-la é sete vezes maior em familiares próximos de pacientes com a doença, o que indica uma predisposição genética, embora os genes que carreiam esse risco sejam desconhecidos.
Fisiopatologia
Trata-se de uma neoplasia hematológica de curso indolente, cujo clone neoplásico é um linfócito B maduro, porém, bloqueado em uma fase de diferenciação que impede a sua transformação em plasmócito, a célula produtora de anticorpos. Este linfócito possui bastante IgM no citoplasma, mas muito pouco na membrana. Além dos marcadores imuno-histoquímicos dos linfócitos B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24), o CD5, um marcador normalmente encontrado em linfócitos T, também está presente, sendo o grande marco imunofenotípico da doença, juntamente com a negatividade do FMC7.
A LLC não está relacionada à radiação ionizante, benzeno ou agentes alquilantes. Em cerca de 10% dos casos a história familiar de LLC ou outras neoplasias linfoproliferativas é positiva, sugerindo a existência de uma variante “familiar” da doença, que tende a se manifestar numa idade mais precoce. A etiologia e etiopatogenia são largamente desconhecidas. Ao contrário da LMC, não existe uma única anomalia cromossomial típica da LLC, apesar de existirem algumas alterações que modificam o prognóstico da doença (ex.: del 11q, del 17p conferem pior prognóstico por baixa resposta às drogas tradicionais). 
Diferente das outras leucemias, a LLC é uma doença “cumulativa”, e não “proliferativa”. 
Os linfócitos B neoplásicos CD5+ são células de turnover lento, com uma meia-vida bem superior a do linfócito B normal, provavelmente pelo fato de apresentarem um bloqueio de maturação. A evolução da doença é o acúmulo desses linfócitos clonais na medula óssea, passando em seguida para o sangue periférico e atingindo os linfonodos, baço e fígado. O paciente vai se tornando debilitado e extremamente propenso a morrer de infecções bacterianas, pois os linfócitos neoplásicos não desenvolvem competência imunológica. Pacientes com LLC têm uma maior incidência de outras neoplasias não hematológicas, principalmente Ca de pulmão e gastrointestinal.
A célula tumoral é um linfócito B maduro com fraca expressão de imunoglobulina de superfície (IgM ou IgD). As células de LLC, em geral, exibem diminuição da apoptose e sobrevida prolongada, o que se reflete em acúmulo no sangue, na medula óssea, no fígado, no baço e nos linfonodos. 
A etiologia da LLC é desconhecida. A existência de casos familiares sugere uma predisposição genética, pelo menos em alguns pacientes. Fatores ambientais representados pela exposição a agentes químicos e derivados do petróleo estão associados ao aumento do risco para a doença.
Características biológicas 
A origem celular da LLC-B não está completamente elucidada, mas um linfócito B, que já tenha tido contato prévio com antígenos, parece ser um dos candidatos. Contudo, não está definido se um único ou múltiplos precursores dão origem à LLC. Como a maioria das células encontra-se na fase Go do ciclo celular, o aumento da massa de linfócitos no organismo resulta do acúmulo dessas células, e não da sua rápida proliferação. Os linfócitos da LLC apresentam sobrevida longa, que seria determinada pela inibição da apoptose.
A LLC tem um fenótipo de membrana diferente das demais doenças linfoproliferativas B. Os linfócitos da LLC são da linhagem B (CD19, CD20, CD21, CD23, CD24, CD37), CD79b- e FMC7). Caracteristicamente, expressam o antígeno CD5, que é um marcador de linhagem T, e imunoglobulina de superfície de membrana (IgSm) de baixa densidade, usualmente IgM ou IgM e IgD, monoclonal kappa ou lambda. 
CD22 está ausente ou possui expressão fraca. A positividade com o CD200 é importante na diferenciação com outras doenças linfoproliferativas B CD5+, principalmente o linfoma do manto, onde esse marcador é negativo..
Aproximadamente 80% dos pacientes com LLC têm anormalidades citogenéticas detectadas pelo FISH: 
· Deleção 13q- em 50% dos casos
· Deleção 11q- em 23% dos casos
· Trissomia 12 em 20% dos casos
· Rearranjos 14q32 em 28% dos casos
· Deleção 17 p- em 14%. dos casos
Essas alterações têm valor prognóstico, sendo as deleções 11q- e 17p- associadas a mau prognóstico. Algumas alterações citogenéticas parecem estar associadas a achados hematológicos específicos: por exemplo, a trissomia 12 é mais comum na LLC atípica, com aumento de prolinfócitos. 
Quadro clínico
A grande maioria dos pacientes é assintomática por ocasião do diagnóstico, e a doença é identificada em um exame de rotina. Nos pacientes sintomáticos, os achados mais comuns são a linfoadenopatia generalizada, perda de peso e cansaço. Os gânglios são geralmente pequenos, mas podem ser muito volumosos. Nas duas situações eles têm consistência normal, sendo móveis e indolores. Hepatomegalia é detectada em metade dos pacientes. A esplenomegalia em geral não é volumosa, e o enfarto esplênico é muito mais raro do que na leucemia mieloide crônica ou leucemias agudas. Além disso, a infiltração leucêmica pode ocorrer praticamente em todas as partes do corpo incluindo as tonsilas, meninges e pele. Sintomase sinais de anemia podem estar presentes, mas raramente são intensos.
Petéquias e equimoses são raras. Infecções bacterianas, em geral pneumonias, são frequentes. Em 3 a 15% dos casos durante a evolução da doença ocorre a síndrome de Richter, caracterizada, na maioria das vezes, pelo aparecimento de um linfoma difuso de grandes células, podendo se manifestar por febre, emagrecimento, sudorese, aumento da linfoadenopatia, anemia, trombocitopenia e gamopatia monoclonal. O prognóstico da síndrome de Richter é muito ruim, com sobrevida mediana de seis meses. Em menos de 1% dos casos ocorre a evolução para linfoma de Hodgkin. 
Além disso, a LLC pode evoluir lentamente, durante anos, com o aumento progressivo de prolinfócitos e a piora da anemia, trombocitopenia, esplenomegalia, enfartamento ganglionar e resistência ao tratamento. Quando a percentagem de prolinfócitos no sangue periférico ultrapassa 55%, o diagnóstico é de leucemia prolinfocítica B, mas essa progressão é muito rara. Adicionalmente, em menos de 1% das LLC ocorre o aparecimento de leucemias agudas, mieloides ou linfoides, que parecem estar associadas ao tratamento, embora também existam descrições do desenvolvimento de leucemia mieloide aguda em pacientes com LLC não tratados. Além disso, existem ainda relatos de aparecimento de mieloma múltiplo e de carcinomas nesses doentes.
Diagnósticos
O achado hematológico característico da LLC é a linfocitose persistente. São linfócitos pequenos, com núcleo redondo, cromatina densa e citoplasma escasso (Tabela 47.5; Figura 47.1). 
O diagnóstico é confirmado por um dos seguintes critérios: 
· Linfocitose persistente > 10.000/mm3 + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos (normal: até 10%)
· Linfocitose persistente > 5.000/mm3 + aspirado de medula óssea com > 30% de linfócitos + imunofenotipagem revelando marcadores de linfócito B maduro em conjunto com o marcador CD5.
O limite para o diagnóstico, segundo o National Cancer Institute Working Group, é de >5.000/L linfócitos B presentes por mais de três meses. Em geral o número de linfócitos aumenta com a progressão da doença. Aproximadamente 20% dos pacientes apresentam anemia ou trombocitopenia. A medula óssea está infiltrada por mais de 30% de linfócitos. Fenômenos de autoimunidade são bastante frequentes. Assim, anemia imuno-hemolítica ocorre em 10 a 25% dos casos e pode ser desencadeada pelo tratamento, principalmente com a Fludarabina, sendo o teste de Coombs direto positivo em até 35% dos casos. 
Trombocitopenia imune é observada em menos de 2% dos casos, enquanto a neutropenia imune e a aplasia pura de série vermelha são ainda mais raras. 
A hipogamaglobulinemia é comum e agrava-se com a evolução da doença, podendo ser detectada em 60% dos pacientes. Por outro lado, hipergamaglobulinemia monoclonal pode ser encontrada em até 5% dos pacientes.
A LLC é dividida em três diferentes subgrupos conforme a percentagem de células linfoides atípicas no sangue: 
a) Típica ou clássica: em que a maioria das células linfoides são pequenas e maduras, de linfócitos atípicos ou prolinfócitos. 
b) LLC com transformação prolinfocítica apresenta entre 11 e 54% de prolinfócitos no sangue. 
c) Mista: apresenta proporção variável de células linfoides atípicas, mas os prolinfócitos constituem menos de 10% do total.
Tratamento
A LLC é uma doença incurável quando tratada por imunoquimioterapia, e o transplante alogênico é a única alternativa de cura, mas está associado a alta mortalidade. Recomenda-se nunca começar a tratar na primeira consulta. As indicações para o tratamento dependem do estágio da doença. Para pacientes com estágios iniciais (Binet A ou baixo risco no sistema modificado de Rai) é necessário um período de observação, em intervalos de três a seis meses, para definir se a doença é estável ou progressiva. Se a doença for estável, nenhum tratamento deve ser instituído, pois existem evidências que a introdução de terapêutica nessa fase é prejudicial.
 Para os pacientes com estágios intermediários (Rai I e II, Binet B ou risco intermediário no sistema modificado de Rai) existem dois tipos de evolução. Na primeira, que inclui aproximadamente um terço dos pacientes, a doença é estável e os pacientes devem ser acompanhados sem tratamento. Nos demais, a doença mostra progressão nos primeiros dois anos após o diagnóstico (rápido aumento do volume do baço ou dos gânglios, rápido aumento do número de linfócitos no sangue) ou sintomas associados à doença. Para esses pacientes, deve ser indicado o tratamento, tendo como objetivo prolongar a sobrevida com boa qualidade de vida. Os pacientes com estádio C de Binet, III e IV de Rai ou alto risco no sistema modificado de Rai devem ser tratados.
A terapia de primeira linha para os pacientes que necessitam tratamento e têm condições clínicas de serem tratados, é a quimioimunoterapia com três drogas FCR: Fludarabina, Ciclofosfamida e Rituximabe. Esse protocolo consiste de seis ciclos e está associado a resposta global de 95% e remissão completa de 52%. Entretanto, nem todos os pacientes têm condições clínicas de receber esse tratamento, e essas condições são estabelecidas por meio de uma avaliação geriátrica, e não pela idade do paciente. Assim, para pacientes completamente independentes, sem comorbidades e com expectativa de vida igual à de controles normais pareados pela idade (grupo “Go-Go”), recomenda-se o FCR com o objetivo de obter remissões prolongadas e eventualmente a cura. Por outro lado, para os pacientes com estado geral muito comprometido, com várias comorbidades e com expectativa de vida reduzida (“No Go”) devem ser adotados cuidados paliativos. Finalmente, para o grupo intermediário entre esses dois polos (“Slow Go”), o objetivo é controlar os sintomas por meio de uma terapia menos agressiva, como o Clorambucil isolado ou em associação com o Rituximabe.
2. ENTENDER LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA E CRÔNICA.
Leucemia mieloide aguda
Definição
A LMA é a leucemia mais comum no mundo como um todo, devido à sua maior incidência em populações orientais. Sua incidência começa a se elevar a partir dos 15 anos e tende a aumentar progressivamente com a idade. Assim, um adulto com leucemia aguda provavelmente tem LMA. Sabemos que a doença possui ligeira preferência pelo sexo masculino.
Leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais causam sintomas por:
· insuficiência da medula óssea: anemia, neutropenia, trombocitopenia.
· infiltração de órgãos: fígado, baço, linfonodos, meninges, cérebro, pele ou testículos)
CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS MIELOCÍTICAS AGUDAS
A classificação da LMA baseada no sistema Franco-Américo-Britânico (FAB), proposto por Bennett et al. em 1976, foi a primeira classificação amplamente aceita na prática clínica. Foram levados em consideração critérios como citomorfologia, colorações histoquímicas e imunofenotipagem para a categorização em subtipos (M0-M7) grosseiramente correspondentes aos estágios de maturação do desenvolvimento mieloide, eritroide e megacariocítico. 
Nessa classificação foram caracterizados seis tipos morfológicos:
· M1 mieloblástica sem maturação„ 
· M2 mieloblástica com maturação 
· M3 leucemia promielocítica
· M4 leucemia mielomonocítica
· M5 leucemia monocítica
· M6 eritroleucemia
· M7 leucemia megacarioblástica
Epidemiologia
A LMA é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos e a sua incidência aumenta com a idade, com co- meço mediano aos 65 anos. Constitui uma fração pequena (10-15%) das leucemias na infância. 
Fisiopatologia
Os fatores causais da LMA não são conhecidos. Alguns fatores ambientais, tais como a exposição à irradiação ionizante e a derivados do benzeno foram associados ao desenvolvimento da doença, mas na maioria dos casos não é possível identificar um agente causal bem definido. Entretanto, sabe-se que a LMA resulta de alterações genéticas cumulativas que, de modo geral, podem ser agrupadas em duas classes: 
a) alterações que afetam fatoresde transcrição mieloides que controlam a diferenciação hematopoética.
b) mutações em genes que resultam na ativação anormal da função de proteínas que atuam na transdução de sinais intracelulares, resultando em vantagem proliferativa e/ou resistência à apoptose. 
Mais de 300 translocações cromossômicas já foram descritas na LMA, as quais, na maioria dos casos, afetam genes que codificam fatores de transcrição importantes para o desenvolvimento hematopoético normal e resultam em perda de função e bloqueio da diferenciação. As translocações na maioria das vezes causam a formação de genes híbridos, contendo sequências de dois genes distintos. 
As oncoproteínas híbridas codificadas por esses genes anormais apresentam funções aberrantes e interferem nos programas celulares normais de crescimento, diferenciação e sobrevivência. 
Kelly e Gilliland (2002) propuseram um modelo amplamente aceito, no qual a patogênese molecular da LMA seria decorrente de pelo menos dois eventos, que envolvem uma combinação entre mutações pertencentes a duas classes distintas, a saber: 
1) Mutações de classe I – conferem vantagens proliferativas e/ou na sobrevida dos progenitores, embora não exerçam efeito direto sobre a diferenciação hematopoética. São exemplos as mutações que ativam constitutivamente receptores tirosinocinases, como Flt3 e c-KIT, ou moléculas efetoras ativadas no decorrer das cascatas de sinalização, como n-RAS e k-RAS.
2) Mutações de classe II – geralmente envolvem genes que codificam fatores de transcrição, tais como os Core-Binding Factors (CBF) e o Receptor a do Ácido Retinoico (RARA) e resultam no bloqueio da diferenciação mieloide, além de conferirem alguma vantagem na sobrevida devido à interferência na diferenciação terminal e apoptose. 
De acordo com esse modelo, o acúmulo de mutações de classes I e II culminaria na transformação maligna dos progenitores hematopoiéticos. 
Os blastos identificados em indivíduos leucêmicos apresentam limitado potencial proliferativo, sugerindo que subpopulações de Células-Tronco Leucêmicas (CTLs), com elevado potencial proliferativo e capacidade de autorrenovação, sejam as responsáveis por repovoar o microambiente a longo prazo e manter o fenótipo leucêmico. 
Assim, a população de blastos encontrada ao diagnóstico é heterogênea, e uma pequena fração possui características de células-tronco, as quais incluem o estado quiescente, a capacidade de autorrenovação e de reconstituir a massa leucêmica após o tratamento com quimioterápicos. Em última instância, as CTLs são responsáveis pelas recaídas.
Quadro clínico
A evolução dos sintomas pode ser aguda (dias) ou subaguda (semanas), embora metade dos pacientes apresente queixas inespecíficas nos últimos três meses. A tríade sintomática da leucemia aguda é: 
· Astenia
· Hemorragia 
· Febre
Todos sintomas relativos à insuficiência hematopoiética medular. 
Essa tríade é a mesma da anemia aplásica, sendo este o diagnóstico diferencial mais importante, principalmente quando não houver leucocitose no hemograma. A astenia (ou fadiga) é o sintoma inicial em metade dos casos (nesse momento, o diagnóstico geralmente não é suspeitado, pela falta de outros comemorativos). 
A anemia é em geral normocítica e normocrômica, e o nível de hemoglobina pode variar amplamente. Os sintomas de cansaço são normalmente mais intensos que o esperado para o grau de anemia observado 
A astenia, na verdade, é o principal componente da síndrome anêmica. Estes pacientes normalmente desenvolvem uma anemia moderada a grave de instalação rápida. Os outros comemorativos da síndrome anêmica também podem estar presentes: dispneia, cefaleia e tontura postural. 
O sangramento reflete a plaquetopenia grave e, eventualmente, um distúrbio da coagulação (ex.: Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) na LMA M3 – promielocítica). Quando o distúrbio é secundário apenas à plaquetopenia, manifesta-se com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe, metrorragia, hemorragia digestiva). 
Portadores de LMA M3 que cursam com CIVD podem manifestar sangramentos orgânicos graves (ex.: hemorragia intracraniana, pulmonar). Em alguns casos, a diátese hemorrágica é desproporcional ao grau de plaquetopenia, em razão da coexistência de disfunção das plaquetas circulantes
A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: 
· Neutropenia ou disfunção neutrofílica, que favorece infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas – mecanismo mais comum; 
· Febre neoplásica, consequente à rápida proliferação clonal. 
Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos. A hepatoesplenomegalia é uma manifestação frequente e pode diferenciar clinicamente a leucemia aguda de uma anemia aplásica (Anemia aplásica não cursa com hepatoesplenomegalia). A esplenomegalia das leucemias agudas não é tão proeminente quanto a da LMC. A linfadenopatia pode ocorrer, embora seja mais comum na LLA.
 A dor óssea (também mais comum na LLA) é um sintoma decorrente da expansão medular pela proliferação dos blastos ou da invasão do periósteo. 
Algumas manifestações infiltrativas são características de certos subtipos. O exemplo mais clássico é o da hiperplasia gengival(Figura 1), 
comum nos subtipos M4 e M5 (monocíticos). A infiltração cutânea pode levar ao aparecimento de placas eritematosas ou violáceas (leukemia cutis). O sarcoma granulocítico (cloroma) é uma tumoração extramedular de blastos, que pode se apresentar como um tumor de órbita (Figura 8) ou em outros locais, como ossos, pulmões, SNC, ovário, útero.
Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (> 50.000 ou > 100.000/mm3 , dependendo da referência) – uma condição conhecida como hiperleucocitose, mais comum nos subtipos M4 e M5 – a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos (neste caso, os blastos) aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. 
O paciente apresenta:
Sintomas neurológicos: Cefaleia, borramento visual, parestesias, torpor, coma, crise convulsiva. 
Sintomas pulmonares: Dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave.
Sintomas geniturinários: Priapismo, insuficiência renal aguda. 
Esta condição deve ser imediatamente tratada com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue) + quimioterapia.
Diagnósticos
A leucemia aguda é definida pela presença de mais de 20% de blastos na medula óssea na apresentação clínica. Entretanto, pode ser diagnosticada com menos de 20% de blastos no se houver anormalidades genético-moleculares especificamente associadas à leucemia.
A leucocitose está frequentemente acompanhada por anemia e plaquetopenia. A anemia é, na maioria das vezes, normocrômica e normocítica. No exame morfológico do sangue periférico, com frequência são detectados mieloblastos. Deve-se destacar que a detecção de 20% ou mais de mieloblastos entre os leucócitos do sangue periférico é considerada o critério diagnóstico de LMA pela Organização Mundial de Saúde (OMS).
Patignomonico 
Alterações da hemostasia podem ser encontradas, e a causa mais frequente é o consumo de fatores plasmáticos da coagulação, muitas vezes caracterizando um quadro de CIVD. Assim, podem ser detectados o alargamento do Tempo de Protrombina (TP), do Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (TTPa), do Tempo de Trombina (TT), hipofibrinogenemia, aumento de Produtos de Degradação de Fibrina (PDF) e dos D-dímeros de fibrina. 
Essas alterações são particularmente frequentes na leucemia promielocítica aguda. Entre as alterações metabólicas detectadas em pacientes com LMA, a hiperuricemia é um achado frequente e decorre da elevada produção e da lise de células tumorais. Os níveis séricos da enzima Lactato Desidrogenase (LDH) podem também estar aumentados, particularmente nos subtipos monocíticos de LMA. 
Tratamento
Tratamento de Suporte 
Plaquetopenia 
A plaquetopenia (ou trombocitopenia) é bastante comum em pacientes com leucemia aguda e pode surgir ou piorar nos primeiros dias de quimioterapia.O risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há menos de 10.000 plaquetas por mm3 no hemograma. A transfusão de plaquetas está indicada nos seguintes casos: 
· Transfusão terapêutica: sangramento mucoso ou orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm3
· Transfusão profilática: todo paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm3 (ou 20.000/mm3 na presença de febre ou infecção).
Anemia 
A transfusão de concentrados de hemácia é indicada especialmente nos pacientes com anemia sintomática. Recomenda-se manter a Hb acima de 8,0 g/dl.
CIVD 
O uso do Ácido Transretinoico (ATRA) é capaz de controlar a CIVD em cerca de três dias, por reduzir a quantidade de blastos promielocíticos, havendo, portanto, menor produção de fatores pró-coagulantes. 
Prevenção da Síndrome de Lise Tumoral 
Pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos hiperproliferativos, é comum a hiperuricemia em pacientes com LMA, ocorrendo em 50% dos casos. Durante a quimioterapia, ocorre liberação aguda de ácido úrico pela lise dos blastos, com risco de síndrome de lise tumoral, uma nefropatia aguda por obstrução intratubular pelos cristais de ácido úrico. A fim de prevenir esta complicação, todos os pacientes com leucemia aguda devem receber hidratação venosa e drogas hipouricemiantes antes do início da quimioterapia. Estas podem ser o tradicional alopurinol (inibidor da xantina-oxidase, que diminui a síntese de ácido úrico) ou a moderna rasburicase (urato-oxidase recombinante, que transforma o ácido úrico em alantoína, uma substância inócua). A QT poderá ser feita com segurança se a uricemia estiver abaixo de 8 mg/ dl e a creatinina sérica abaixo de 1,6 mg/dl. 
Leucostase 
A síndrome da leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos, obstruindo a microvasculatura. O paciente se apresenta com taquidispneia, hipoxemia, distúrbios neurológicos e predisposição à hemorragia. Por aumentar a viscosidade sanguínea, a transfusão de hemácias pode agravar os sintomas da síndromee, portanto, deve ser evitada, se possível, ou pelo menos realizada com infusão bem lenta. A transfusão de plaquetas deve ser realizada se houver hemorragia, mesmo com plaquetometria relativamente elevada, visto que a contagem plaquetária encontra-se superestimada (fragmentos de blastos são contados como plaquetas). O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria quimioterapia para remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas doses (3 mg/m2 /dia, via oral). A resposta costuma ser muito boa... A leucoaférese é reservada para os casos em que a quimioterapia não pode ser iniciada de imediato (ex.: hiperuricemia grave, insuficiência renal)
TRATAMENTO DA LMA NO PACIENTE ADULTO JOVEM 
A terapia específica da LMA deve ser feita com quimioterapia de alto poder mielotóxico, para tentar destruir completamente o clone mieloblástico. O transplante alogênico de células hematopoiéticas é um importante item da terapia, sendo a única chance de cura em alguns pacientes 
A terapia da LMA se divide em duas fases. 
· Na primeira, denominada indução de remissão, o principal objetivo é promover a remissão hematológica completa. O regime mais comumente adotado, denominado “3+7”, consiste em um ou dois ciclos de um agente antracíclico (Daunorrubicina 60 ou 90 mg/m2/dia, por três dias, ou Idarrubicina 12 mg/m2/dia, também por três dias) associado a Citarabina 100 ou 200 mg/m2/dia em infusão contínua por sete dias.
· A segunda fase do tratamento deve ser instituída para os pacientes que alcançarem remissão e é denominada consolidação da remissão. A consolidação pode ser feita com dois a quatro ciclos de Citarabina em altas doses (superiores a 1g/ m2/d, em ciclos duram entre três e sete dias) ou com o transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas.
 Transplante de células-tronco
O transplante de células-tronco alogênicas (TCT) reduz a frequência de recidiva da LMA e é oferecido em primeira remissão em casos selecionados de risco intermediário e de alto risco. O TCT implica significativo risco de morbidade e mortalidade, de modo que não é indicado em casos de risco favorável, a menos que tenha havido recidiva. 
TRATAMENTO DA LMA NO PACIENTE IDOSO 
O tratamento da LMA no paciente idoso está associado à maior frequência de complicações e a piores resultados. Isto deve-se ao fato de os pacientes idosos apresentarem menor tolerância ao tratamento quimioterápico, maior número de comorbidades, alterações citogenéticas associadas a pior prognóstico e em geral são portadores de LMA secundária à síndrome mielodisplásica.
Leucemia mieloide crônica
Definição 
As leucemias crônicas caracterizam-se pelo acúmulo lento e gradativo de leucócitos neoplásicos na medula óssea e no sangue. Ao contrário das leucemias agudas, as células que se acumulam estão numa fase tardia de maturação (Figura 1 e Figura 2). Embora apresentem um curso clínico insidioso, as leucemias crônicas, se não tratadas, acarretam importante redução da sobrevida. 
A LMC é uma Síndrome Mieloproliferativa Crônica, juntamente com a policitemia vera, mielofibrose idiopática e a trombocitemia essencial – que serão abordadas no próximo capítulo. As síndromes mieloproliferativas formam um grupo de neoplasias hematológicas que se originam da célula-tronco (stem cell) ou de um progenitor próximo a esta em sua maturação. Porém, ao contrário das leucemias agudas, esse clone segue o curso normal de maturação até as células finais (granulócitos, hemácias, plaquetas) – logo, não há bloqueio de maturação. O pico de incidência da LMC é na fase adulta, por volta dos 55 anos, porém pode ocorrer em crianças (até 2% das leucemias da infância). Existe um discreto predomínio no sexo masculino.
Epidemiologia
Fisiopatologia
O clone neoplásico da LMC provavelmente é uma célula-tronco (stem cell). Por razões desconhecidas essas células adquirem uma anomalia citogenética denominada cromossomo Filadélfia que, na verdade, é uma translocação entre os braços longos do cromossomo 9 (banda 34) e 22 (banda 11), representada por t(9;22) (q34; q11) – Figura 3. 
Essa simples translocação aproxima o gene c-abl, presente no cromossomo 9, a um gene do cromossomo 22 denominado bcr (breakpoint cluster region). A aposição desses genes forma um oncogene híbrido, chamado bcr/abl, responsável pela síntese da proteína P210 (uma tirosina quinase com peso molecular de 210 KDa) incriminada no aumento da divisão celular e no bloqueio da apoptose (morte celular programada) – alternativamente, a fusão do gene pode ocorrer em outras duas regiões diferentes, dando origem a proteínas com pesos moleculares distintos, como a P190 (encontrada em pacientes com LLA cromossomo Ph +, implicada em pior prognóstico nesta patologia) ou a P230 (encontrada na LMC variante – casos com curso mais indolente). 
Cerca de 95% dos pacientes com LMC apresenta o cromossomo Filadélfia ou t(9;22), detectável na análise do cariótipo das células do aspirado de medula óssea. Dos 5% restantes, na maior parte das vezes, detecta-se o oncogene bcr/abl através de técnicas moleculares de análise do DNA (FISH) ou RNAm (RT-PCR). A detecção molecular do bcr/abl pode ser realizada em amostras de aspirado de medula óssea ou no sangue periférico. 
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar em células maduras, diferente do encontrado nas leucemias agudas. A diferenciação ocorre preferencialmente para a série granulocítica, levando ao acúmulo na medula óssea e no sangue periférico de neutrófilos, bastões, metamielócitos, mielócitos e, eventualmente, raros mieloblastos (< 5%). Os eosinófilos e basófilos encontram-se elevados, pois também são granulócitos. Os monócitos e as plaquetas podem se elevar (monocitose, trombocitose), porém a hematimetria tende a se reduzir (anemia) por conta da ocupação medular neoplásica, inibindo a eritropoiese.
Quadro clínico
Muitos pacientes com LMC são descobertos em uma fase assintomática da doença, através de exame físico mostrando esplenomegalia e/ ou hemograma revelando leucocitose neutrofílica acentuada, com desvio para esquerda até mielócito ou mieloblasto(Figura 1). 
O marco da LMC é justamente a associação: 
Leucocitose Neutrofílica Acentuada com desvio à esquerda
+
Esplenomegalia de Grande Monta
Os sintomas mais comuns de apresentação da doença são decorrentes do estado hipercatabólico, da esplenomegalia, da anemia e/ou da disfunção plaquetária, tais como: febre, perda ponderal, astenia, sudorese noturna, desconforto abdominal no hipocôndrio esquerdo, saciedade precoce, palpitação, dispneia, equimoses.
O clone neoplásico é capaz de se diferenciar até o neutrófilo maduro (segmentado). Este neutrófilo possui função normal ou levemente diminuída. O exame físico da LMC demonstra esplenomegalia em 60-80% dos casos, que pode ser de grande monta (> 5 cm do RCE), e algumas vezes com o baço palpável na fossa ilíaca esquerda. A esplenomegalia pode ser indolor ou dolorosa. Existem relatos de rotura esplênica espontânea, um quadro bastante dramático, capaz de levar rapidamente ao óbito por choque hemorrágico. 
Outros achados são muito pouco comuns (ex.: dor óssea por expansão da medula). Hepatomegalia indolor pode estar presente em até 50% dos casos. 
O quadro laboratorial da doença caracteriza-se pela acentuada leucocitose neutrofílica, invariavelmente presente. A contagem leucocitária pode atingir valores altíssimos, de até 1.000.000/ mm3, sendo comuns valores acima de 100.000/ mm3 (hiperleucocitose) e quase sempre acima de 50.000/mm3. Em geral, existe uma flutuação do nível da leucocitose. O diferencial revela intenso “desvio para esquerda, havendo muitas formas jovens granulocíticas na periferia: bastões, metamielócitos, mielócitos e até mieloblastos. A contagem absoluta de eosinófilos e basófilos está tipicamente alta (eosinofilia e basofilia). A LMC é uma das poucas causas de basofilia proeminente e persistente. 
Uma anemia normocítica normocrômica está presente na apresentação em 50% dos casos. Em relação às plaquetas, a regra é a trombocitose (plaquetometria > 400.000/mm3 ), ocorrendo em metade dos casos já na apresentação clínica. 
A regra, portanto, na LMC é:
Anemia + Hiperleucocitose + Trombocitose
Apesar da contagem de plaquetas alta, os pacientes estão propensos ao sangramento, pois existe disfunção plaquetária. Ao mesmo tempo, têm um risco aumentado de trombose, pela leucostase e pela trombocitose acentuada. 
· Apesar da contagem total de leucócitos ser maior na LMC do que na LMA, a síndrome da leucostase é mais frequente LMA. 
Os blastos aumentam mais a viscosidade sanguínea do que os neutrófilos maduros, considerando a mesma contagem na periferia (os blastos são “grandes” e “pouco deformáveis”). 
Na LMC, como as células leucêmicas são relativamente maduras, a hiperleucocitose por si só não costumar causar sintomas. Sendo assim, a leucostase começa a ocorrer nessa doença apenas com leucometrias acima de 200.000/ mm3.
Enquanto que na LMA a leucostase já pode ocorrer com leucometrias entre 50.000- 100.000/mm3 . 
SÍNDROME DE LISE TUMORAL ESPONTÂNEA: 
· Se caracteriza por dispneia, hipoxemia, sangramento, desorientação, cefaleia, borramento visual e ataxia, sendo ocasionada por uma lentidão do fluxo microvascular em múltiplos órgãos e tecidos, devido ao “entupimento” dos capilares pelas células malignas em grande número. Nos casos mais graves pode haver priapismo e complicações neurológicas do tipo crise convulsiva e coma. 
· Outros achados laboratoriais são: hiperuricemia (maior risco de gota); aumento dos níveis séricos de vitamina B12 (maior produção das proteínas de transporte transcobalamina I e III); aumento de LDH e lisozima.
Diagnósticos
· Leucocitose é o principal aspecto, o diagnóstico é inicialmente suspeitado diante da presença de leucocitose acentuada (> 25.000-50.000/mm3 ) num paciente com esplenomegalia. O diagnóstico diferencial deve ser feito com reação leucemoide, outras síndromes mieloproliferativas. Um espectro completo de células mieloides é visto no sangue periférico. Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos de blastos e promielócitos.
· Aumento de basófilos no hemograma é característico. 
· Anemia normocítica normocrômica é comum. 
· Contagem de plaquetas aumentada (mais frequente), normal ou diminuída. 
· Medula óssea hipercelular com predominância granulocitopoética. 
· Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por análise RT-PCRe, em 98% dos casos, cromossomo Ph na análise citogenética.
· Ácido úrico sérico geralmente aumentado.
Tratamento
Inibidores de tirosinoquinase (TKI)
Os inibidores de tirosinoquinase (TKI) são a base do tratamento de LMC, e diversos fármacos(Tabela 14.2).
O tratamento de primeira linha de pacientes diagnosticados em fase crônica de LMC é feito com um TKI, 
Monitoração da resposta a inibidores de tirosinoquinase (TKI)
Os TKI são altamente eficazes na redução do número de células leucêmicas e devem ser monitorados por RT-PCR para transcritos BCR-ABL1 na medula óssea ou no sangue e/ou por análise cariotípica da medula óssea, aos 3, 6 e 12 meses do começo do tratamento. 
Quimioterapia
Tratamento com hidroxicarbamida (antes designada hidroxiureia) pode controlar e manter a contagem de leucócitos na fase crônica, mas não reduz a porcentagem de células BCR-ABL1 positivas. Esse tratamento foi substituído por TKIs.
Interferon-α 
Costumava ser usado após controle da contagem de leucócitos com hidroxicarbamida, mas essa combinação foi substituídapelo imatinibe. 
Transplante de células-tronco (TCT)
O TCT alogênico é um tratamento potencialmente curativo da LMC, porém, devido à gravidade dos riscos associados ao procedimento, é reservado para o fracasso do imatinibe ou para pacientes que já estão em fase acelerada ou aguda à apresentação. A sobrevida aos 5 anos é da ordem de 50 a 70%. Recaída de LMC após transplante é um problema significativo, mas infusão de leucócitos do doador é um procedimento eficaz de rescaldo, principalmente se a recidiva for diagnos- ticada precocemente por detecção molecular do transcrito BCR-ABL1.
3. ELUCIDAR OS PRINCÍPIOS DO TRANSPLANTE DE MEDULAR ÓSSEA.
O transplante de células-tronco (TCT) é um procedimento que envolve a eliminação dos sistemas hematopoético e imune de um paciente por quimioterapia e/ou irradiação e a substituição por células-tronco de outro indivíduo ou por uma porção previamente colhida de células-tronco hematopoéticas do próprio paciente (Figura 23.1). 
O termo engloba:
 Transplante de medula óssea (TMO)
Transplante de células-tronco do sangue periférico (CTSP) 
Transplante de células-tronco de cordão umbilical. 
Dependendo do tipo de doador, o TCT pode ser :
Singênico: Gêmeo idêntico
Alogênico: Outra pessoa
Autólogode: Células-tronco do próprio paciente
Técnica do transplante 
Coleta de células-tronco
As células-tronco podem ser coletadas do sangue periférico, da medula óssea ou do sangue de cordão umbilical.
O objetivo do transplante de células hematopoiéticas é CURAR a neoplasia hematológica. O principal mecanismo para erradicar o clone neoplásico é a quimiorradioterapia mieloablativa, capaz de exterminar todas ou quase todas as células hematopoiéticas do paciente que, em seguida, recebe células novas para garantir a recuperação hematológica. Um segundo mecanismo, específico do transplante alogênico, é o efeito enxerto-versus-neoplasia, no qual as células-T citotóxicas do doador destroem imunologicamente as células neoplásicas.
Coleta de células-tronco do sangue periférico
Atualmente, esta é a fonte preferida de células-tronco para os transplantes autólogo e alogênico. As CTSPs são coletadas utilizando-se uma máquina separadora de células conectada ao paciente ou ao doador via cânulas periféricas (Figura 23.2). O sangue flui por uma das cânulas, é bombeado ao redor da máquina em que as células mononucleares são separadas por centrifugação, e os eritrócitos voltam ao paciente pela cânula de retorno. Esse processo contínuo pode levar algumas horas até que sejam coletadas células mononucleares em número suficiente.
Osangue periférico normalmente contém muito poucas células-tronco hematopoéticas para permitir uma coleta em número suficiente para transplante. Fatores de crescimento podem aumentar cerca de 10 a 100 vezes esse número. Administra-se fator estimulador de colônias granulocíticas (G-CSF) ao paciente ou ao doador. Também é administrado plerixafor, um inibidor da adesão de células-tronco na medula óssea, para favorecer ainda mais a mobilização. Então, é feita a coleta e, dependendo da eficácia de mobilização de células-tronco, pode ser necessário repeti-la durante até 3 dias. 
Coleta de medula óssea
O doador recebe anestesia geral e são coletados de 500 a 1.200 mL de medula óssea da bacia. A medula é anticoagulada, e é feita contagem de células mononucleares para avaliar o ren- dimento, que deve ser de 2 a 4 × 108 células nucleadas/kg de peso do receptor.
Sangue do cordão umbilical
O sangue fetal é uma fonte rica de células-tronco hematopoéticas que podem ser coletadas do cordão umbilical. Devido ao pequeno número de células obtidas de um único cordão, elas são particularmente úteis para crianças que não tenham um irmão ou um doador não relacionado completamente compatível. Com células do cordão, a compatibilidade HLA pode ser menos rigorosa. O material de dois cordões pode ser necessário para obter um número suficiente de células-tronco para receptores adultos. 
Transplante alogênico 
As células do doador são extraídas geralmente de sua medula óssea, na crista ilíaca, sob efeito de anestesia geral ou raquianestesia. Devem ser retirados 10-15 ml/kg de fluido medular. 
Neste procedimento, as células-tronco coletadas de outra pessoa são infundidas no paciente. O procedimento tem morbidade e mortalidade significativas e um dos motivos principais é a incompatibilidade imunológica, apesar da identidade HLA entre doador e receptor. O distúrbio imunológico pode apresentar-se como imunodeficiência, GVHD ou falha na pega do enxerto (Figura 23.5). De modo paradoxo, há, também, um efeito enxerto versus leucemia (GVL, do inglês, graft versus leukaemia) que parece ser parte relevante do sucesso do procedimento.
Transplante autólogo 
Após uma quimioterapia inicial de indução de remissão, associada à injeção de fatores estimuladores de colônia, as células-tronco do próprio paciente são extraídas do sangue periférico. Após a quimioterapia mieloablativa, as células extraídas são reinfundidas no paciente.
Sistema de antígenos leucocitários humanos (HLA)
Os transplantes alogênicos seriam impossíveis sem a tecnologia de tipificação HLA. O braço curto do cromossomo 6 contém um aglomerado (cluster) de genes, conhecido como complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do inglês, major histocompatibility complex) ou região HLA (Figura 23.6a). Os genes dessa região codificam antígenos HLA e muitas outras moléculas, incluindo componentes do com- plemento, fator de necrose tumoral (TNF) e proteínas associadas a processamento de antígenos. As proteínas HLA são divididas em classes I e II. 
O seu papel é ligar peptídios intracelulares e “apresentá-los” aos linfócitos T para reconhecimento de antígeno. As moléculas classe I (HLA-A, -B e -C) apresentam antígeno às células T CD8+, e as moléculas classe II (HLA-DR, -DQ e -DP) apresentam às células T CD4+.
Os antígenos classe I estão presentes na maioria das células nucleadas e, na superfície celular, são associados à b2-microglobulina. Os antígenos classe II têm distribuição tecidual mais restrita e compreendem as cadeias α e β, ambas codificadas pelos genes na região HLA. 
Compatibilidade 
HLA 
O HLA (Human Leucocyte Antigen) representa um grupo de proteínas presentes na membrana das células reconhecidas pelos linfócitos T. As células-T de um indivíduo possuem receptores que se ligam com perfeita especificidade ao HLA de suas próprias células, um mecanismo utilizado para apresentação de antígenos necessária à resposta imunológica normal. Contudo, se as células-T interagirem com um HLA diferente, como o das células de outra pessoa, estas proteínas passam a ser reconhecidas como verdadeiros antígenos, incitando uma resposta imunológica. Esse é o mecanismo da rejeição de transplantes de órgãos. Para o transplante alogênico de células hematopoiéticas, o que importa é a reação das células-T do doador com o HLA das células do receptor, o mecanismo da tão temida doença enxerto-versus-hospedeiro. No transplante autólogo não existe esse problema, pois as células infundidas são do próprio paciente. Para que a reação enxerto-versus-hospedeiro não aconteça (ou aconteça com menos intensidade), o transplante alogênico deve ser feito com células de um doador HLA compatível. 
Cada indivíduo possui seis genes que codificam o HLA (de importância para o transplante de células hematopoiéticas), representados por dois grupos de três alelos (A, B e DR), cada um herdado de um progenitor (três do pai e três da mãe). Cada grupamento de três alelos é denominado haplótipo do HLA. Por exemplo, o indivíduo exemplificado abaixo possui o seguinte par de haplótipos: 
Dizemos que o doador é HLA totalmente compatível se ele tiver exatamente os mesmos haplótipos do receptor. O doador é HLA parcialmente (50%) compatível se tiver apenas um dos haplótipos do receptor. Em relação ao paciente que receberá o transplante alogênico, podemos ter um indivíduo totalmente HLA compatível, um indivíduo HLA parcialmente (50%) compatível e um indivíduo totalmente incompatível. Veja a figura seguinte. 
A chance de um irmão ser HLA totalmente compatível é de 25%, de ser HLA parcialmente (50%) compatível é de 50% e de ser incompatível é de 25%. A tipagem HLA do doador e do receptor é, portanto, obrigatória. É realizada rotineiramente por exame sorológico (HLA A e B) e pela cultura de linfócitos misturados (HLA DR). 
Complicações do transplante 
Rejeição ao enxerto, falha de enxertia 
A recuperação hematopoiética esperada ocorre após uma média de três semanas após o transplante bem-sucedido, definida como contagem neutrofílica absoluta > 500/mm3 e de plaquetas > 20.000/mm3 . 
A ausência de recuperação hematopoiética esperada (falha de enxertia) é descrita em 5% dos casos de transplante alogênico. Com incompatibilidade HLA ou crossmatch positivo, o índice aumenta para 10-15%. Uma causa de falha de enxertia também pode ser uma extração insuficiente ou mal conservada de células hematopoiéticas. 
A infecção por CMV pode contribuir para a disfunção medular. O tratamento inclui a suspensão de qualquer droga mielotóxica, o uso de fatores estimuladores de colônia e a reinfusão das células-tronco do doador. Se o motivo foi a rejeição ao enxerto, a resposta é ruim, necessitando de um curso de imunossupressores diferente do padrão, como a associação de altas doses de esteroide + anticorpo monoclonal anti-CD3. 
Reações adversas não infecciosas imediatas 
Decorrem da toxicidade direta dos agentes utilizados na terapia mieloablativa. As mais frequentes são: náuseas, vômitos, diarreia, enterite e estomatite, isto é, uma síndrome de mucosite (que pode causar muita dor e requerer o uso de analgésicos opioides), além de alopécia e convulsões (pelas altas doses de bussulfan). Um esquema profilático de fenitoína é administrado para evitar esta última, e o fator de crescimento de queratinócitos (palifermina) é eficaz em reduzir a duração da mucosite. Complicações menos comuns, porém mais graves, são: cistite hemorrágica (causada pela ciclofosfamida e prevenida pelo uso de MESNA), pneumonite intersticial idiopática (5% dos casos), hemorragia pulmonar, pericardite, miocardite. Uma das mais temidas complicações é a Síndrome de Oclusão Sinusoidal (SOS), antigamente chamada de doença hepática veno-oclusiva, consequência direta da lesão tóxica ao endotélio dos sinusoides e vênulas hepáticas, que evoluem com oclusão trombótica aguda. A síndrome se manifesta dentro do primeiro mês do transplante (geralmente ao final da segunda semana), com hepatomegalia dolorosa,icterícia, ascite e retenção de fluidos. A mortalidade é de 30% (por falência hepática progressiva e síndrome hepatorrenal terminal) e nenhuma estratégia terapêutica(ex.: anticoagulação, trombolíticos) demonstrou eficácia consistente! Uma droga ainda em estudo, porém promissora para o tratamento da SOS, é o defibrotide. 
Infecções
Juntamente com a reação enxerto-versus-hospedeiro aguda, são as maiores responsáveis pela mortalidade relacionada ao transplante de células hematopoiéticas, que oscila atualmente em torno de 20%, em pacientes com menos de 55 anos. Logo após a terapia mieloablativa, surge neutropenia e plaquetopenia graves. A contagem neutrofílica está quase sempre abaixo de 50- -100/mm3, recuperando-se em média após três semanas do transplante para níveis superiores a 500/mm3. Durante esse período, o paciente encontra-se bastante suscetível a infecções bacterianas e fúngicas, que frequentemente culminam em sepse e morte se não forem tratadas precocemente. Após a recuperação hematopoiética, as infecções mais comuns continuam sendo as bacterianas e fúngicas (Aspergillus sp.), embora nesse momento comecem a aparecer outros germes relacionados à imunossupressão celular: Citomegalovírus (CMV), Vírus Herpes-Simples tipo 1 (HSV-1) e o fungo Pneumocystis jirovecii. 
A infecção por CMV é um grande problema, manifestando-se como febre de origem obscura, pneumonite e enterocolite hemorrágica. Os pacientes soropositivos para CMV devem receber profilaxia com ganciclovir (ver adiante), pois sem esse esquema a chance de reativação da infecção é de 70%. Pacientes soronegativos para CMV idealmente devem receber transplante de um doador soronegativo, além de transfusões de hemocomponentes também anti-CMV negativos ou, pelo menos, leucodepletados (o CMV vive em estado latente dentro dos leucócitos). 
Caso nada disso seja possível o paciente soronegativo pode receber transplante de um indivíduo soropositivo, mas a profilaxia com ganciclovir tem que ser instituída nesses casos. Nos pacientes soropositivos para o HSV-1, sem profilaxia, a reativação do vírus ocorre em 70% dos casos, manifestando-se eventualmente com mucosite ulcerativa e esofagite. Indica-se profilaxia com aciclovir. 
A pneumocistose é observada em 5-10% dos pacientes, devendo ser prevenida com Bactrim (sulfametoxazol + trimetoprim). As complicações começam a decair após três meses do transplante, a não ser nos casos de doença enxerto-versus-hospedeiro crônica, quando os agentes imunossupressores são continuados. Após o transplante o paciente precisa ser revacinado contra múltiplas doenças. 
· As vacinas contra tétano, difteria, Haemophilus influenzae tipo b, pólio e pneumococo são ministradas após 12 meses do transplante. 
· Já as vacinas contra varicela, sarampo, caxumba, rubéola e coqueluche (vacina acelular) são ministradas após 24 meses do transplante. 
Doença enxerto-versus-hospedeiro aguda 
É uma das principais causas de mortalidade após o transplante alogênico, ocorrendo em 30% dos casos quando o doador é um irmão HLA compatível (mesmo com o esquema profilático com ciclosporina + metotrexate) e em até 60% dos casos quando o doador é HLA parcialmente compatível ou não aparentado. A idade > 45 anos e, especialmente, maior que 55-60 anos, é um fator de risco considerável! Como vimos, é causada pela reação das células-T citotóxicas do doador com as células teciduais do receptor. Para ser considerada aguda, deve ocorrer em até três meses do transplante (em geral, entre 2-4 semanas). Nos casos moderados a graves, a mortalidade pode chegar a 50%. 
· A remoção de células-T alorreativas do aspirado de células-tronco (transplante alogênico com células-T depletadas), embora teoricamente reduza o risco de doença enxerto-versus-hospedeiro, aumenta a chance de recidiva da neoplasia (pela perda da reação enxerto-versus- -neoplasia) e o risco de infecções. 
Os estudos não comprovaram benefício deste método. As manifestações da doença refletem o comprometimento em graus variados da pele, fígado e trato gastrointestinal, além de febre alta. O paciente se apresenta com febre, rash cutâneo maculopapular (ou eritrodérmico ou descamativo-bolhoso), anorexia, náuseas e vômitos, diarreia, icterícia com elevação das enzimas hepáticas (aminotransferases e fosfatase alcalina). 
A doença enxerto-versus-hospedeiro aguda deve ser diferenciada da sepse. O diagnóstico é confirmado pela biópsia de um órgão acometido, revelando lesão endotelial e infiltrado linfocítico. Infecção deve ser sempre afastada pelas culturas, inclusive do tecido biopsiado. 
O tratamento da doença enxerto-versus-hospedeiro aguda é indicado nos graus II, III e IV, ou seja, quando há comprometimento hepático e intestinal. A terapia é feita com metilprednisolona 2 mg/kg/dia. Somente metade dos pacientes apresenta resposta e a mortalidade continua alta, especialmente no estágio IV. O paciente acaba evoluindo com insuficiência orgânica múltipla. 
Doença enxerto-versus-hospedeiro crônica 
Ocorre em 20-50% dos pacientes que sobreviveram após três meses do transplante alogênico. São os mesmos fatores de risco para a forma aguda, como a idade avançada, a não compatibilidade total HLA e o doador não aparentado. A doença assemelha-se a uma doença autoimune multissistêmica, manifestando-se com rash malar, poliartrite, síndrome de Sjögren, colestase intra-hepática e bronquiolite obliterativa. Os sinais e sintomas costumam resolver com a terapia imunossupressora, composta por prednisona + ciclosporina. A terapia deve ser mantida por 1-3 anos. 
Outras complicações tardias 
A maioria dos pacientes evolui com disfunção gonadal (amenorreia, esterilidade) e muitos desenvolvem hipotireoidismo subclínico ou clínico, necessitando de hormônios tireoidianos. Outras complicações tardias possíveis são: fibrose pulmonar e doença pulmonar obstrutiva crônica. Há também um aumento da incidência de linfomas não Hodgkin relacionados ao vírus Epstein-Barr, ocorrendo em 5-10% dos pacientes.