Hemostasia, coagulação, coagulograma e coagulopatias hereditárias

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Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
1. PRINCÍPIOS BÁSICOS DA HEMOSTASIA: 
ASPECTOS GERAIS DA HEMOSTASIA: 
→ Hemostasia é o processo de coagulação sanguínea que impede o sangramento excessivo após um 
dano ao vaso sanguíneo. 
→ A HEMOSTASIA INADEQUADA pode resultar em: 
○ HEMORRAGIA: Capaz de comprometer a perfusão tecidual regional e, se for maciça e rápida, 
pode levar a hipotensão, choque e óbito. 
→ A COAGULAÇÃO INADEQUADA (trombose) ou a MIGRAÇÃO DE COÁGULOS (embolia) pode 
obstruir os vasos sanguíneos, causando potencialmente a morte celular isquêmica (infarto). 
 
HEMOSTASIA PRIMÁRIA: 
→ É a primeira fase da coagulação, a qual apresenta, como resultado final, a agregação plaquetária com 
a formação do TAMPÃO PLAQUETÁRIO. 
→ Consiste em um sistema que visa manter o sangue em estado líquido frente aos fatores pró coagulantes 
e anticoagulantes. 
→ Em casos de lesão, ocorre a ativação dos tampões sanguíneos (p. ex., endotélio/subendotélio/ 
plaquetas e fatores moduladores). 
 
 → CAMADAS VASCULARES E SUAS RELAÇÕES COM A HOMEOSTASIA: 
○ ENDOTÉLIO VASCULAR: 
• Em estado normal, repele as plaquetas por meio da: 
 ♦ Liberação de óxido nítrico (NO3), prostaciclinas e etc. 
 ♦ Cargas elétricas negativas inerentes ao endotélio. 
 
 ○ SUBENDOTÉLIO (sustenta a camada endotelial): 
 • Essa camada apresenta: 
♦ Fator de Von Willebrand. 
OBJETIVOS: 
1. Princípios básicos da hemostasia. 
2. Estudar a cascata da coagulação. 
3. Parâmetros do coagulograma normal. 
4. Elucidar as coagulopatias hereditárias (principais). 
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♦ ↑ [ ] colágeno. 
 ○ Mais fundo nas camadas vasculares, próximo à camada muscular do vaso, existe: 
• Fator III ou fator tissular (ativador da agregação plaquetária). 
 
→ PLAQUETAS: 
 ○ Consistem em fragmento do megacariócito. 
○ Elas apresentam alguns grânulos em seu interior: 
• GRÂNULOS ALFA: 
♦ Possuem fatores de crescimento fundamentais para a regeneração vascular 
frente a uma lesão. 
♦ Além disso, possuem imunomoduladores e peptídeos envolvidos na fase precoce 
e tardia da cicatrização (p. ex., PDGF, TGF- β e FGF-2). 
 
• GRÂNULOS/CORPOS DENSOS: 
♦ Contém componentes que proporcionam energia necessária ao processo cicatricial 
(p. ex., ADP, cálcio, serotonina e tromboxano A2) – Tais elementos são potentes ativadores 
de plaquetas. 
 
• GLICOPROTEÍNAS NA MEMBRANA DAS PLAQUETAS: 
♦ Como exemplo, as 1B/5/9 que funcionam como receptores de ligação plaquetária 
ao COLÁGENO SUBENDOTELIAL e ao FATOR VON WILLENBRAN em casos de lesão 
endotelial. 
♦ Mais internamente, a plaqueta possui uma glicoproteína como uma vesícula que, 
quando ocorre ativação plaquetária, move-se em sentido ao exterior, expondo-se na 
membrana plaquetária e funcionando como receptor, o 2B3A, que possibilita a ligação de 
uma plaqueta na outra favorecendo a agregação plaquetária. 
 
→ ETAPAS DA HEMOSTASIA PRIMÁRIA: 
 1ª) ADESÃO PLAQUETÁRIA: 
○ Quando ocorre o rompimento do endotélio vascular devido a uma lesão, o 
SUBENDOTÉLIO irá expor o colágeno presente. 
○ Além disso, a aderência será estimulada pelos fatores tissulares liberados pelas células 
endoteliais lesadas (p. ex., trombina). 
○ Essa exposição levará à atração das plaquetas no endotélio para se ligarem ao colágeno 
e ao fator von Willenbrand por meio do RECEPTOR 1B/5/9, resultando na adesão plaquetária. 
 
 2ª) ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA: 
 ○ Ocorre após a adesão plaquetária ao colágeno subendotelial e ao fvW. 
 ○ Com essa ativação irá ocorrer a degranulação plaquetária a qual irá liberar ADP, cálcio, 
tromboxano A2 e etc. 
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 ○ Esses componentes atuarão sobre outras plaquetas, provocando – dessa maneira – a 
ativação de grandes grupos de plaquetas. 
 
 3ª) AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA: 
○ Após a ativação plaquetária ocasionada pela liberação desses componentes descritos, a 
glicoproteína interna 2B3A migra para o exterior da membrana plaquetária, tornando-se um 
RECEPTOR. 
○ Esse receptor possibilitará a ligação de uma plaqueta na outra, ocorrendo assim a 
agregação plaquetária ou tampão hemostático. 
 
OBS: A ASPIRINA, bem como os AINEs não seletivos, são fármacos inibidores da enzima "COX" (ciclo-
oxigenasse), responsável pela formação do tromboxano A2, portanto, a Aspirina irá dificultar a agregação 
plaquetária já que os grânulos densos terão dificuldade na liberação do txA2 e a ativação plaquetária com a 
exposição da glicoproteína 2B3A. 
 
HEMOSTASIA SECUNDÁRIA: 
→ Consiste nas reações da cascata de coagulação, que se dá através da ativação sequencial de uma 
série de pró-enzimas ou precursores proteicos inativos, por meio da proteólise, em enzimas ativas, 
resultando na ATIVAÇÃO DA TROMBINA. 
→ A trombina é catalizadora da reação que transforma o fibrinogênio em fibrina, levando à formação de 
fibras que fortalecem o tampão plaquetário (TAMPÃO DE FIBRINA). 
 → O FÍGADO é o órgão responsável por produzir quase todos os fatores de coagulação. 
→ Dentre os principais, apenas o FATOR VIII e do FATOR DE VON WILLEBRAND, não são produzidos 
pelo fígado, mas sim secretados pelo endotélio. 
→ Alguns fatores de coagulação são dependentes de vitamina K, são eles: 
○ Fator II, VII, IX, X, proteína C e S. 
 
OBS: Dica para lembrar dos fatores dependentes de Vit. K. 
 ○ “II + VII = IX (parabéns, tirou X)”. 
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→ IMPORTÂNCIA DA TROMBINA: 
 ○ Esse componente interfere em vários pontos da cascata de coagulação. 
 ○ Realiza a proteólise do fibrinogênio em monômeros de fibrina que se polimeriza em gel 
insolúvel, o qual envolve plaquetas e outras células circulantes no tampão hemostático secundário 
definitivo. 
○ Ativa o fator XIII em fator XIIIa, responsável por estabilizar os polímeros de fibrina por ligação 
cruzada. 
 
OBS: A amplificação da geração de trombina ocorre na membrana das plaquetas ativadas (aquelas 
ativadas no processo de hemostasia primária), utilizadas como fonte de fosfolipídeos, importante para a 
localização do coágulo apenas no tecido lesado. 
 
→ RECEPTORES ATIVADOS POR PROTEASES: 
○ A maior parte dos efeitos mediados por trombina ocorre por meio de receptores ativados por 
protease (PARs), que pertencem a uma família de sete proteínas internas transmembrana. 
○ Os PARs estão presentes em vários tipos celulares (p. ex., plaquetas, endotélio, monócitos e 
linfócitos T). 
○ A trombina ativa PARs cortando seus domínios extracelulares, provocando uma alteração de 
conformação que ativa a proteína G associada. 
○ Assim, a ativação de PAR é um processo catalítico, explicando a potência impressionante da 
trombina em desencadear efeitos dependentes de PAR (p. ex., aumentar as propriedades adesivas dos 
leucócitos). 
 
2. ESTUDAR A CASCATA DA COAGULAÇÃO: 
CONCEITOS E ASPECTOS GERAIS: 
→ A cascata de coagulação consiste, basicamente, na hemostasia secundária. 
→ A coagulação refere-se ao processo de formação da fibrina. 
 ○ A fibrina é uma proteína insolúvel no plasma que necessita ser produzida a partir da quebra do 
seu precursor, o fibrinogênio (produzido pelo fígado e solúvel no plasma). 
→ A hemostasia refere-se à coagulação fisiológica que ocorre em resposta ao dano vascular. 
→ A trombose é o processo de coagulação patológica com formação de coágulo localizado, que pode 
ocluir vasos. 
→ A fibrinólise consiste no processo de dissolução do coágulo e atua sobre a fibrina formada. 
→ Os zimogênios são precursores inativos de enzimas (p. ex., protrombina). 
→ As serinoproteinases são componentes que necessitam ser convertidos de sua forma inativa 
(zimogênio) para sua forma enzimaticamente ativa através de proteólise parcial. 
OBS: A coagulação é um processo dinâmico. Nesse sentido, enquanto está ocorrendo a formação do 
tampão plaquetário (hemostasia primária), a fibrina já está começando a ser produzida (hemostasia 
secundária). 
 
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→ As principais proteínasenvolvidas no processo de coagulação e controle da coagulação são: 
 
OBS: As células são componentes fundamentais para o processo de coagulação, uma vez que sua 
membrana oferece superfície fosfolipídica para ancoramento de proteínas e amplificação da 
coagulação (complexos tenases e protrombinase), na presença dos íons cálcio. 
 
MODELO BASEADO EM SUPERFÍCIES CELULARES (2009-2010): 
 
→ Esse modelo propõe que a ativação dos fatores, até chegar na formação da trombina, ocorre na 
superfície das células. 
→ Nesse modelo, não se observa a presença do FXII, uma vez que pesquisas indicaram que esse 
componente não é imprescindível à cascata da coagulação. 
→ É dividido em quatro fases: Iniciação, amplificação, propagação e finalização (fibrinólise). 
 
→ ETAPAS DA COAGULAÇÃO: 
 ○ INICIAÇÃO: 
• Essa fase ocorre na superfície das células que expressam o fator tecidual (p. ex., 
fibroblastos, tecido muscular liso e endotélio [que produz por indução]). 
• O início da coagulação ocorre em resposta ao dano vascular que expõe o subendotélio ao 
sangue. 
• As plaquetas se aderem ao local danificado por meio de várias interações (adesão 
plaquetária). 
 • PROCESSO PLAQUETÁRIO: 
♦ O FvW, que normalmente circula no plasma, pode se ligar ao colágeno exposto da 
matriz extracelular e à Glicoproteína (Gp) IB (1B/5/9) presente na superfície das plaquetas. 
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♦ As plaquetas, ao se aproximarem do subendotélio, ligam-se ao colágeno pela 
GpVI, o que resulta em sinalização em cascata e ativação das integrinas plaquetárias que 
auxiliam na adesão plaquetária ao subendotélio. 
 
 • FATOR TECIDUAL (FT): 
 ♦ Sinônimos: Fator tissular, tromboplastina ou Fator III (FIII). 
♦ Consiste em uma Gp transmembrana com altos níveis de expressão no coração, 
cérebro, pulmões, rins, testículos, placenta, subendotélio e pode ser estimulado no 
endotélio. 
♦ O FT, também exposto após a lesão endotelial, se liga ao fator VII circulante no 
plasma. 
♦ Uma vez complexados, o FVII é convertido em FVII ativado (FVIIa). 
 
• O COMPLEXO FT-FVIIa ativa, por sua vez, os fatores IX e X. 
♦ O FXa liga-se ao FVa e converte PEQUENA QUANTIDADE de protrombina em 
TROMBINA. 
 
OBS: O FVa para essa reação parece se originar dos GRÂNULOS ALFA das plaquetas ativadas. 
 
• A quantidade de TROMBINA inicialmente gerada é insuficiente para a formação do 
coágulo, entretanto, é suficiente para RETROALIMENTAR A COAGULAÇÃO através da ativação 
dos fatores V, VIII e XI e de receptores da superfície plaquetária. 
 
 ○ AMPLIFICAÇÃO: 
• Tem início a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina (Fator IIa) – gerada na 
etapa de iniciação – sobre os fatores de coagulação (V, VIII e XI, principalmente) e os receptores 
plaquetários (p.ex., PAR). 
 
OBS: Os eventos descritos nessa etapa ocorrem na superfície das plaquetas ativadas. 
 
• AÇÃO DA TROMBINA NAS PLAQUETAS: 
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♦ LIGAÇÃO À GPIB → Gera uma alteração conformacional da trombina que a permite 
clivar os receptores Ativadores de Protease Plaquetária (PAR), que são proteínas 
transmembranas presentes nas plaquetas. 
♦ A interação da trombina com o PAR-1 deflagra um processo de sinalização em 
cascata, que resulta na ativação plaquetária. 
 • A ativação plaquetária leva a várias alterações, como: 
 ♦ Mudança no citoesqueleto das plaquetas, modificando seu formato. 
♦ Aumento da expressão da Fosfatidilserina (FS) na superfície externa da plaqueta 
(antes era interna), o que resulta na formação dos complexos de amplificação da 
coagulação, os COMPLEXOS TENASES e PROTROMBINASE. 
OBS: Esses complexos de amplificação da coagulação são formados pela associação de fatores, 
cofatores e íons na superfície das plaquetas. 
 ♦ Degranulação plaquetária com liberação dos conteúdos dos grânulos α e denso. 
→ O conteúdo dos grânulos densos, em especial o ADP, gera uma 
retroalimentação positiva nas plaquetas adjacentes para promover a ativação 
plaquetária adicional. 
→ O FV parcialmente ativado presente nos grânulos α são convertidos à 
FVa por ação da trombina ou do FXa. 
 
• Na etapa de amplificação a trombina age, principalmente, através da ativação do FVIII e 
do FV plaquetário ou FV plasmático ligado a plaquetas. 
 ♦ A ação da trombina sobre o FVIII ativa-o e promove sua dissociação do FvW. 
• Assim, nessa etapa, ocorre a geração de plaquetas ativadas que possuem os cofatores 
Va e VIIIa ligados em sua superfície. 
 
 
 ○ PROPAGAGÃO: 
• As plaquetas ativadas juntamente com os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície 
funcionam como plataforma para o ancoramento de proteínas e formação dos complexos tenases 
e protrombinase na superfície das plaquetas. 
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 • A ligação do FIXa (formado na etapa de iniciação) com as plaquetas pode ocorrer de duas 
maneiras: Dependente ou não do FVIII. 
♦ DEPENDENTE DO FVIII, em que ocorre a formação do complexo FIXa-VIIIa 
(complexo tenase) que ativa o FX na superfície plaquetária. 
→ O FXa ligado à plaqueta forma um complexo com o FVa, também ligado à 
plaqueta (complexo protrombinase), capaz de CONVERTER A PROTROMBINA 
EM TROMBINA. 
 • A trombina gerada CLIVA O FIBRINOGÊNIO e o converte em monômeros de FIBRINA, 
os quais se agregam espontaneamente em protofibrinas. 
♦ Nesse processo, há liberação de dois pequenos radicais aminados das subunidades 
α e β (fibrinopeptídeos A e B). 
• Por fim, a trombina ativa o FXIII, que estabiliza essas protofibrilas e torna o COÁGULO 
ESTÁVEL, por meio de ligações cruzadas entre os monômeros. 
• Adicionalmente, a trombina ativa o FXI na superfície plaquetária através de retroalimentação 
positiva. O FXIa pode ativar o FIXa aumentando, assim, a geração de FXa. 
• Ainda, a trombina pode clivar PAR-4, contribuindo, dessa forma, para mudanças na forma 
da plaqueta e maior estabilização do coágulo. 
 
OBS: Na fase de iniciação, a quantidade de trombina gerada é muito pequena, entretanto, na fase de 
propagação, com a formação do complexo protrombinase (FXa+FVa), a quantidade de trombina gerada 
é muito grande, levando à retroalimentação positiva de vários fatores da coagulação, além da catalização 
do fibrinogênio em fibrina (hemostasia secundária). 
 
→ FIBRINÓLISE: 
 ○ Refere-se ao processo de lise do coágulo que ocorre gradualmente após sua produção. 
 ○ Esse mecanismo ocorre pela ação do sistema fibrinolítico, que atua sobre a fibrina formada com 
a finalidade de controlar a formação do coágulo para que este não seja demasiado. 
 ○ Esse processo inicia quando o plasminogênio (Pg) circulante se adere ao coágulo e é convertido 
em plasmina pela ação do ativador do plasminogênio tecidual (tPA), liberado pelo endotélio vascular. 
 ○ A fibrina, uma vez formada, atua como cofator para a conversão de Pg em plasmina, o principal 
mediador da fibrinólise. 
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 ○ A plasmina cliva componentes da fibrina, resultando na formação de produtos de degradação da 
fibrina (PDF). 
 
 ○ REGULAÇÃO DA FIBRINÓLISE: 
• Ocorre, principalmente, pela ação do Inibidor do Ativador de Plasminogênio-1 (PAI-1), α2-
antiplasmina (α2-AP) e inibidor Fibrinolítico Ativado pela Trombina (TAF1). 
• O PAI-1 é produzido pelo endotélio vascular e plaquetas e inibe o ativador do 
plasminogênio tecidual (tPA) e o ativador de plasminogênio urocinase (u-PA). 
 • A α2-AP inibe a ação da plasmina. 
 • O TAF1, na presença da trombomodulina (TM), que é ativado pela trombina, inibe a 
fibrinólise através da modificação do substrato da fibrina. 
 
OBS: ANTICOAGULANTES NATURAIS: 
 
OBS: O Inibidor da via do Fator Tecidual (TFPI) inibe o FX, FT e FVII a fim de cessar a coagulação. 
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MODELO CLÁSSICO DA COAGULAÇÃO (CASCATA DA COAGULAÇÃO): 
→ Esse modelo tem sido substituído devido ao fato de não justificar determinadas patologias 
hematológicas relacionadasà coagulação sanguínea. 
→ É dividida, inicialmente, em duas vias: 
 ○ Intrínseca (ou via de ativação por contato). 
 ○ Extrínseca. 
→ Essas vias convergem para uma única, chamada de VIA COMUM. 
→ INTRÍNSECA: 
○ ATIVADOR: Partícula de carga negativa, principalmente o colágeno da parede vascular, após a 
sua exposição devido à lesão vascular. Entretanto, essa ativação pode ocorrer devido a outros 
componentes, como uma endotoxina bacteriana, por exemplo. 
• Proteínas com cargas negativas (p. ex., o colágeno subendotelial) têm características 
trombogênicas, ou seja, ativam com facilidade a cascata de coagulação. 
 ○ MNEMÔNICO: Via D.O.N.O (Doze, onze, nove, oito). 
 
→ EXTRÍNSECA: 
○ ATIVADOR: Fator Tecidual (FT) ou Tromboplastina, após a sua exposição devido à lesão 
vascular. 
• O FT está presente na membrana dos fibroblastos (camada subendotelial) e na musculatura 
lisa (túnica média). 
• O endotélio também será induzido a produzir FT após a lesão tecidual (em condições 
normais, não produz). 
 
OBS: VIA DAS CINININAS: 
 ○ É importante, pois produz mediadores inflamatórios que resultam em alterações vasculares e 
recrutamento de células. 
• Pré-calicreína → (Fator XIIa) → Calicreína (acelera a ativação do fator XII). 
• Cininogênio → (Calicreína) → Cininas (p. ex., bradicinina). 
 
OBS: Os fatores de coagulação dependentes da vitamina K (fatores II, VII, IX e X) normalmente se ligam 
às superfícies dos fosfolipídios por meio de pontes de cálcio para atuar na coagulação sanguínea. Dessa 
maneira, podemos inferir que os fatores dependentes de Ca são os mesmos dependentes da Vit. K. 
OBS: O cálcio ionizado também é chamado de FATOR IV. 
 
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3. PARÂMETROS DO COAGULOGRAMA NORMAL: 
→ É de fundamental importância conhecer o coagulograma normal a fim de fazer a TRIAGEM do paciente 
que chega ao atendimento com queixa de sangramento. 
→ A triagem deve esclarecer se trata de defeitos na hemostasia primária ou secundária e, dessa maneira, 
encaminhar o paciente para um atendimento mais especializado com um hematologista. 
→ Além disso, a triagem deve buscar esclarecer se o sangramento é decorrente de uma doença 
hematológica ou devido a uma doença de base (p. ex., sepse, cirrose hepática, deficiência de vit. K). 
→ Algumas indicações do coagulograma: 
○ Avaliação preventiva para procedimentos cirúrgicos. 
○ Avaliação de estados pré-trombóticos e trombofílicos. 
○ Investigação clínica de distúrbios hemorrágicos. 
○ Avaliação de distúrbios de coagulopatias. 
○ Acompanhamento do uso de medicação. 
 
 TRIAGEM DE DEFEITOS DA HEMOSTASIA PRIMÁRIA: 
→ CONTAGEM DE PLAQUETAS: 
 ○ Obtida através do hemograma (VR: 150.000 a 400.000 plaquetas/µl). 
 ○ Pode ser realizada pelo esfregaço sanguíneo periférico. 
○ OCORRÊNCIA DE TROMBOCITOSE: 
• Reativo: 
♦ Infecção. 
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♦ Pós-cirurgia. 
♦ Pós-esplenectomia. 
♦ Malignidade. 
♦ Hemorragia. 
• Doença mieloproliferativa. 
○ OCORRÊNCIA DE TROMBOCITOPENIA: 
• Deficiência de produção: 
♦ Doença de medula óssea. 
♦ Deficiência nutricional. 
• Aumento da destruição: 
♦ Medicações. 
♦ Álcool. 
♦ Doença autoimune. 
♦ CIVD. 
○ HIPERESPLENISMO 
 
→ TEMPO DE SANGRAMENTO (TS): 
 ○ Realiza uma avaliação das plaquetas (qualitativa), do endotélio, do fator de Von Willebrand, da 
contratilidade dos capilares IN VIVO. 
 ○ Para sua realização, podem ser utilizadas as técnicas de: 
• DUKE: 
♦ Lanceta fura o lóbulo da orelha. 
• IVY MODIFICADO: 
 ♦ É realizado no próprio paciente e em ambiente laboratorial. 
♦ A técnica consiste em, após insuflado o manguito ou preso o garrote no braço do 
paciente, avaliar o tempo até a parada do sangramento em uma incisão controlada (1mm 
de profundidade) feita, pelo profissional, no antebraço do paciente. 
○ TR: 1-3 min. 
OBS: Este exame deve ser valorizado apenas se houver forte suspeita de um distúrbio da hemostasia 
primária. 
• Nesta situação, um TS significativamente alargado (> 10 min), diante da plaquetometria 
normal, sugere: 
♦ Doença de von Willebrand. 
♦ Distúrbio genético da função plaquetária (p. ex., trombastenia de Glanzmann, 
síndrome de Bernard-Soulier). 
♦ Distúrbio da função plaquetária adquirido (p ex., uremia, circulação extracorpórea, paraproteinemia). 
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→ TEMPO DE RETRAÇÃO DO COÁGULO: 
 ○ 1-3h no coágulo normal. 
 ○ Valores anormais podem indicar: 
 • Hiperfibrinogenemia, anemia, fibrinólise secundária e etc. 
 
→ TEMPO DE COAGULAÇÃO: 
 ○ TR: 5-8 min. 
 
→ ÍNDICES PLAQUETÁRIOS: 
○ VOLUME PLAQUETÁRIA MÉDIO (VPM): 
• VR: Normal: 3-12 fL. 
• O aumento de VPM sugere destruição periférica de plaquetas, como na PTI (Púrpura 
Trombocitopênica Imune) e na PTT (Púrpura Trombocitopênica Trombótica). 
 
○ ÍNDICE DE ANISOCITOSE PLAQUETÁRIA (PDW): 
• O estímulo aos megacariócitos da medula leva à liberação de plaquetas maiores 
(megatrombócitos). 
 
TRIAGEM DE DEFEITOS DA HEMOSTASIA SECUNDÁRIA: 
→ TEMPO DE PROTROMBINA (TP ou TPA): 
 ○ Avalia tanto a VIA EXTRÍNSECA (VII), quanto a VIA COMUM (X, V, II e I) da coagulação. 
 ○ O TP é p tempo em segundos para formação do coágulo de fibrina. 
 ○ Para sua realização, utiliza-se um tubo com citrato + tromboplastina cálcica. 
• O plasma citratado é útil para quelar o cálcio, garantindo que não haverá coagulação da 
amostra. 
• Ocorre, então a adição da tromboplastina cálcica e é medido o tempo até a formação do 
coágulo. 
OBS: A tromboplastina é cálcica, pois há necessidade de saturar o quelante para que o cálcio possa iniciar 
a coagulação. 
 ○ VR: 10-13 segundos. 
○ TP AUMENTADO: (pode ser devido à) 
• Deficiência de fibrinogênio. 
• Deficiência de protrombina. 
• Deficiência de um dos fatores de coagulação. 
• Deficiência associada de vários fatores, por insuficiência hepática, deficiência de vit. K. 
○ TP DIMINUÍDO: 
• Terapia de reposição hormonal. 
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• Uso de ACO. 
• Terapias com barbitúricos. 
• Administração de multivitamínicos e suplementos. 
 
OBS: ÍNDICE DE NORMALIZAÇÃO INTERNACIONAL (INR): 
○ O cálculo do RNI só é necessário para pacientes com tempo de protrombina alterada pelo uso de 
anticoagulantes orais (a base de warfarina). 
○ VR: 0,8-1,2. 
 
→ TEMPO DE TROMBOPLASTINA PARCIAL ATIVADO (TTPa): 
 ○ Avalia tanto a VIA INTRÍNSECA (XII, XI, IX, VIII, pré-calicreína, cilinogênio de alto peso 
molecular), quanto a VIA COMUM (X, V, II e I). 
OBS: O TTPA é relativamente mais sensível às deficiências dos fatores VIII e IX do que às deficiências 
dos fatores XI e XII ou fatores da via comum. 
○ Distúrbios da VIA INTRÍNSECA da cascata da coagulação são caracterizados pelo TTPA 
prolongado e o tempo de protrombina (TP) normal. 
• As formas hereditárias incluem a deficiência dos fatores VIII ou IX (hemofilias A ou B, 
respectivamente), fator XI, pré-calicreína, cininogênio de alto peso molecular e fator XII. 
• Os distúrbios adquiridos que cursam com TP normal e TTPA prolongado incluem o 
inibidor lúpico ou inibidores dos fatores VIII, IX e XI, além do uso da heparina. 
 
 ○ Para sua realização, utiliza-se um tubo com citrato + cefalina-caolin + cloreto de cálcio. 
• O plasma citratado é útil para quelar o cálcio, garantindo que não haverá coagulação da 
amostra. 
 • A Cefalina-caolin vai ser feita do fator de ativação por contato. 
 • O cálcio é novamente utilizado para saturar o quelante e iniciar a coagulação. 
 ○ VR: 25-45s. 
TESTES DAS MISTURAS 
○ Avalia tanto o TP (TP50) quanto o TTPa (TTPA50). 
○ Identifica se há algo no plasma do paciente que está atrapalhando os fatores de coagulação. 
○ Não é possível identificar exatamente qual fator está sendo bloqueado nem o que o está bloqueando. 
○ A técnica consiste em adicionar ao plasma do paciente, um plasma controle, o qual já possui todos 
os seus componentes conhecidos. 
 • Após essa adição,observa-se o tempo que demora até a formação do coágulo. 
 • Se o tempo de coagulação for corrigido com essa mistura de plasmas, indica que era um 
problema de número de fatores, o qual foi corrigido com a introdução dos fatores do plasma controle. 
 • Entretanto, se o tempo for alargado, implica que o paciente apresenta, em seu plasma, alguma 
coisa que não está permitindo a coagulação sanguínea, nem mesmo com a introdução dos fatores 
presentes no plasma controle. 
OBS: Esse não é um exame de rotina, sendo utilizado mais pelos hematologistas. 
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→ TEMPO DE TROMBINA (TT) e DOSAGEM DE FIBRINOGÊNIO: 
 ○ Avaliam o fibrinogênio (FI). 
 ○ O TT é medido adicionando-se trombina humana a uma amostra de plasma. 
 • A trombina converte o fibrinogênio solúvel em fibrina, formando o coágulo. 
 ○ VR: 12-14s. 
○ Um TT alargado ou a formação de um coágulo que não é sólido, firme e aderente à parede do 
tubo significa que o paciente apresenta afibrinogenemia, hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático < 
100 mg/dl) ou disfibrinogenemia. 
• A Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) é o principal exemplo de 
hipofibrinogenemia grave adquirida. 
• O TT também está alargado na presença de fatores antitrombínicos, como a heparina e 
o veneno botrópico. 
 
OBS: O fibrinogênio pode ser avaliado tanto pelo TT, quanto pela sua dosagem direta no sangue (avaliação 
quantitativa). 
 ○ Se a dosagem direta do fibrinogênio vem normal e o TT vem alargado, indica que o defeito da 
trombina é qualitativo. 
 
OBS: A produção do D-dímero ocorre mediante à fibrinólise. Logo, paciente com esse fator elevado pode 
indicar um status de hipercoagulabilidade, uma vez que a fibrinólise ocorre concomitante à produção de 
fibrina. 
 
OBS: TROMBOELASTROGRAFIA 
 ○ Consiste em um exame de análise computadorizada realizado à beira-leito que realiza uma 
avaliação in vivo. 
 ○ Esse exame é capaz de fazer uma análise da relação entre os fatores e as variáveis da 
coagulação. 
 ○ É mais utilizada em paciente politraumatizados, operados ou que sofreram grande perda de 
sangue. 
RESUMO: 
○ TPA normal + TTPA alargado → Problemas na via intrínseca da coagulação (FXII, FXI, FIX, FVIII, 
pré-calicreína e cininogênio de alto peso molecular). 
○ TPA alargado + TTPA normal → Problemas na via extrínseca da coagulação (FVII). 
○ TPA alargado + TTPA alargado → Muito provavelmente, problemas da via comum da coagulação 
(FX, FV, FII e FI). 
OBS: Muito raramente irá ocorrer defeitos em fatores de vias diferentes. 
OBS: Deve-se atentar quanto à problemas relacionados ao fígado, deficiência de cálcio e vit. K. 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 ○ VARIÁVEIS: 
 • Tempo de coagulação (CT). 
 • Tempo de formação do coágulo (CFT). 
 • Firmeza máxima do coágulo (MCF). 
 • Lise máxima do coágulo (ML). 
 • Ângulo alfa (traduz o status de coagulabilidade, ou seja, quanto menor o ângulo, status de 
hipocoagulabilidade e ângulo maior, status de hipercoagulabilidade). 
 
4. ELUCIDAR AS COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS: 
→ INTRODUÇÃO: 
○ As coagulopatias congênitas são condições clínicas decorrentes de anormalidades congênitas 
do mecanismo de coagulação. 
○ Clinicamente, essas alterações podem se expressar por meio de manifestações hemorrágicas 
(coagulopatias congênitas hemorrágicas), trombóticas (coagulopatias congênitas trombóticas ou 
trombofilias hereditárias), hemorrágicas ou trombóticas (disfibrinogenemias), e assintomáticas, quando 
são diagnosticadas por achado laboratorial. 
○ A doença de von Willebrand e as hemofilias A e B são as coagulopatias hereditárias mais comuns 
e, juntas, correspondem a 95% dos casos. As 5% restantes são conhecidas como coagulopatias hereditárias 
raras (CHR). 
 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND (DVW): 
DEFINIÇÃO: 
→ A doença de von Willebrand é uma doença hemorrágica. 
→ Essa patologia é decorrente de defeitos hereditários na concentração, estrutura ou função do fator 
von Willebrand ou alterações nos receptores. 
→ Acomete o cromossomo 12. 
→ Os pacientes com essa alteração hemostática representam um grupo heterogêneo, já que as 
expressões fenotípicas da doença podem variar de intensidade e oscilar com o tempo, além das mutações 
do fator von Willebrand poderem ter efeitos complexos. 
EPIDEMIOLOGIA: 
→ A doença de von Willebrand é considerada a mais comum das doenças hemorrágicas. 
○ É o distúrbio hemorrágico hereditário mais comum. 
→ Sua prevalência é de 1-3% da população, entretanto somente em 10% deles, a doença é sintomática. 
ETIOLOGIA: 
→ Quanto ao padrão de hereditariedade da doença de von Willebrand: 
○ Nos tipos 1, 2A e 2B ele é, usualmente, autossômico dominante. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Nos tipos 2N e 3 é autossômico recessivo. 
→ Deve-se ainda considerar as situações de heterozigose composta, a qual, aparentemente, é mais 
comum do que anteriormente suposto, e a penetrância variável da doença tipo 1. 
→ A doença de von Willebrand adquirida pode ocorrer espontaneamente ou em associação a outras 
doenças (p. ex., gamopatias monoclonais, mieloma múltiplo, doenças linfoproliferativas, doenças 
mieloproliferativas, doenças autoimunes, cardiopatias congênitas, valvopatias cardíacas, determinados 
tumores e hipotireoidismo). 
FISIOPATOLOGIA: 
→ O FVW é uma grande glicoproteína multimérica, com várias e importantes atividades biológicas 
dependentes dos seus distintos domínios funcionais. 
→ Dessa maneira, defeitos no fator von Willebrand podem causar manifestações hemorrágicas com 
características típicas de anormalidades plaquetárias ou de hemofilia leve a moderadamente grave. 
 
→ LOCALIZAÇÃO DO FVW NO ORGANISMO: 
○ No PLASMA, o FVW e o fator VIII coagulante circulam formando um complexo, mantido por 
ligações não covalentes, que é constituído por 99% de fator von Willebrand e 1% de fator VIII coagulante. 
○ Na CÉLULA ENDOTELIAL, o FVW sintetizado é continuamente secretado para o plasma ou 
para o subendotélio, fazendo parte da matriz extracelular, ou, então, é estocado nos corpúsculos de 
Weibel-Palade, quando será liberado por ação de estímulos fisiológicos, como trombina, histamina, fibrina 
e radicais de oxigênio, ou da desmopressina*. 
○ Nas PLAQUETAS, o FVW está contido nos grânulos, sendo secretado após estimulação pela 
trombina, ADP, colágeno ou outro agente ativador – no momento da ativação plaquetária –, ligando-se ao 
complexo glicoproteico Ilb/IIIa das plaquetas ativadas. 
→ O fator von Willebrand presente dentro das células endoteliais e nas plaquetas apresenta peso molecular 
superior às formas presentes no plasma. 
→ Esses multímeros do fator von Willebrand apresentam grande eficácia na interação com as plaquetas, 
em vasos de pequeno calibre, e podem agregar plaquetas normais circulantes. 
→ Sob situação de elevado estresse de cisalhamento, os multímeros com tamanho suficiente para se 
ligar às plaquetas podem ser estendidos e expor a ligação Tyr1605-Met1606, no domínio A2, que sofrerá 
clivagem pela metaloprotease ADAMTS-13. Através desse processo, a ADAMTS-13 produz remodelação 
da distribuição inicial dos multímeros secretados no sangue, tornando menores os grandes multímeros e 
produzindo os produtos de clivagem. 
→ O FVW é depurado do sangue com meia-vida de 12-20 horas, independentemente do tamanho do 
multímero. 
○ Dessa maneira, a concentração plasmática do FVW é determinada pelas taxas de secreção e 
depuração, da circulação e proteólise pela ADAMTS-13. 
→ De acordo com mutações genéticas, esses processos serão alterados, resultando na variedade de 
fenótipos da doença de von Willebrand. 
QUADRO CLÍNICO: 
→ Os sangramentos mais frequentemente relatados pelos pacientes com DVW são: 
○ Epistaxe, menorragia, hemorragia pós-exodontia, equimose, sangramento após pequenos 
ferimentos, gengivorragia, sangramento pós-operatório, sangramento gastrintestinal. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Manifestações hemorrágicaspouco comuns, como hemartrose, são observadas geralmente nas 
formas graves da DVW. 
→ Essas manifestações hemorrágicas geralmente são leves ou moderadas, refletindo o predomínio da 
doença de von Willebrand TIPO 1. 
→ As hemorragias graves podem acontecer nos pacientes com doença de von Willebrand TIPO 3, em 
alguns pacientes com TIPO 2 e, raramente, no tipo 1. 
OBS: As hemorragias em mucosas são as mais comuns nos pacientes com DVW. 
OBS: É importante levar em consideração que as manifestações hemorrágicas podem ser modificadas 
pela presença de comorbidades e pelo uso de medicamentos (p. ex., aspirina, AINES, contraceptivos 
orais e antidepressivos). 
DIAGNÓSTICO: 
→ Tem início com a anamnese do paciente com a observação das manifestações clínicas. 
→ Avaliação laboratorial inicial: 
○ Não existe teste laboratorial de triagem disponível sensível para a detecção da maioria dos 
tipos de doença de von Willebrand e com baixa taxa de resultados falso-positivos. 
• Até há algum tempo, recomendava-se o emprego do Tempo de Sangramento (TS) e do 
Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA). 
♦ Mas são testes adequados somente para o diagnóstico das formas graves 
(DVW tipo 3), apresentando-se normais nas formas leves e nas variantes da DVW. 
 
○ Nos pacientes com história evidente de sangramentos cutâneos e mucosos, devem ser 
realizados os testes iniciais para DVW, isto é: 
• Quantificação do fator VIII. 
• Quantificação do Antígeno do FVW (FVWAg) 
• Quantificação da atividade de cofator de RISTOCETINA do FVW (FVWRCo). 
OBS: A RISTOCETINA estimula agregação plaquetária pelo fvW nos indivíduos normais. 
 
○ Os resultados do PFA-100 (analisador de função plaquetária) têm sido demonstrados como 
anormais na maior parte dos pacientes com DVW, mas podem apresentar valores normais na DVW tipo 
1 leve e moderada, e também em alguns pacientes com tipo 2. 
○ Quanto ao TTPA, somente estará prolongado nos casos com redução suficiente do FVIII 
plasmático. 
 
○ Outros exames laboratoriais para definição e diagnóstico da doença: 
• O sequenciamento do DNA tem sido realizado para o diagnóstico molecular das variantes 
da DVW tipo 2. 
• A quantificação da afinidade do FVW pelo fator VIII coagulante permite fazer o 
diagnóstico do subtipo 2N da DVW, distinguindo-a da hemofilia A leve ou moderada. 
 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
 
CLASSIFICAÇÃO: 
→ Fenotipicamente, a DVW é dividida em dois grandes grupos: Os defeitos quantitativos e os defeitos 
qualitativos do fator von Willebrand (FVW). 
 
→ DOENÇA DE VON WILLEBRAND TIPO 1 – Deficiência quantitativa parcial. 
○ Corresponde às deficiências parciais do FVW, sendo as manifestações hemorrágicas 
decorrentes das menores concentrações plasmáticas daquele fator. 
○ A DVW tipo 1 corresponde a 70-80% dos casos e, usualmente, apresenta padrão de transmissão 
autossômico dominante, com penetrância incompleta (60%). 
○ A DVW tipo 1 pode ser causada pela 
♦ Redução da secreção, aumento da depuração ou por maior susceptibilidade do FVW 
à clivagem proteolítica (modulador da gravidade). 
○ Laboratorialmente, caracteriza-se pela proporcionalidade entre as atividades funcionais e as 
concentrações plasmáticas do FVW (FVWRCo/FVWAg). 
 
→ DOENÇA DE VON WILLEBRAND TIPO 2 – Deficiência qualitativa parcial. 
○ Caracteriza-se por apresentar ALTERAÇÕES DA MOLÉCULA DO FVW, sem alterar sua 
atividade antigênica, de modo que não há paralelismo entre os valores da atividade de cofator de 
ristocetina e do antígeno do fator von Willebrand. 
○ SUBTIPOS: 
• SUBTIPO 2A: 
ACHADOS LABORATORIAIS MAIS COMUNS DA DVW 
→ O teste analisador de função plaquetária (PFA-100) é ANORMAL. 
○ Esse teste substituiu o teste de tempo de sangramento (TS). 
→ Os níveis de FATOR VIII, muitas vezes, estão BAIXOS. 
○ Se isso ocorrer, é necessário fazer a dosagem da ligação FVIII/FVW. 
→ O TTPA (ou K-TTP) pode estar prolongado (se FVIII ↓). 
→ Os níveis de FVW, geralmente, são BAIXOS (às vezes estão normais e o problema é funcional ou 
em algum receptor). 
→ A agregação de plaquetas pelo plasma do paciente na presença de ristocetina é DEFEITUOSA. 
○ A agregação com outros agentes (difosfato de adenosina [ADP], trombina e adrenalina), 
geralmente, é normal. 
→ A função de ligação ao colágeno (FVW:CB) geralmente está REDUZIDA (mas raramente é medida). 
→ A análise dos multímeros é útil para o diagnóstico dos diferentes subtipos. 
→ A contagem de plaquetas é normal, exceto na doença tipo 2B (na qual é baixa). 
 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
♦ Corresponde a variantes qualitativas com redução da adesão plaquetária 
dependente do FVW (ligação às plaquetas diminuídas) e deficiência seletiva dos 
multímeros de peso molecular alto e intermediário. 
• SUBTIPO 2B: 
♦ Aumento da afinidade do FVW pela GPIb plaquetária (multímeros de alto peso com 
aumento da adesão às plaquetas). 
♦ Essa adesão exagerada leva à deficiência destes multímeros por consumo. 
♦ Nesse subtipo, os pacientes cursam com plaquetopenia. 
• SUBTIPO 2M: 
♦ Redução da adesão plaquetária dependente do FVW sem deficiência seletiva dos 
multímeros de alto peso molecular. 
• SUBTIPO 2N: 
♦ Redução da capacidade de ligação do FVW ao fator VIII (redução da afinidade). 
 
→ DOENÇA DE VON WILLEBRAND TIPO 3 – Deficiência praticamente completa. 
○ É decorrente de uma intensa redução da síntese do FVW, resultando em níveis plasmáticos 
muito baixos desse fator (< 5 UI/dL), da atividade de cofator de ristocetina (< 5 UI/dL), da capacidade de 
ligação ao colágeno (< 5 UI/dL) e de fator VIII coagulante (10 UI/dL). 
○ Os pacientes apresentam manifestações hemorrágicas graves, com sangramentos cutâneos e 
mucosos, além de hemorragias musculares e intra-articulares. 
○ Sua transmissão é autossômica recessiva, sendo os pais, heterozigotos, oligossintomáticos ou 
assintomáticos. 
TRATAMENTO: 
→ O tratamento dos pacientes com doença de von Willebrand se baseia em três estratégias: 
○ ↑ as concentrações plasmáticas de FVW através da secreção de estoques endógenos por 
estimulação das células endoteliais pela vasopressina. 
○ Reposição, através da infusão de concentrados de FVW. 
○ Uso de agentes que promovem a hemostasia e a cicatrização tecidual, sem alterar 
substancialmente as concentrações plasmáticas do FVW. 
 
OBS: Essas alternativas serão selecionadas de acordo com o tipo e gravidade da DVW, gravidade da 
manifestação hemorrágica e a natureza do sangramento atual ou em potencial. 
○ A depender do caso, mais de uma dessas opções terapêuticas poderá ser usada em conjunto. 
 
→ DESMOPRESSINA (DDAVP): 
○ É um análogo sintético da vasopressina (ADH) que causa o ↑ das concentrações plasmáticas 
do fator VIII e do FVW. 
○ Aparentemente, a DDAVP atua ao promover a liberação do FVW, especialmente os multímeros 
de alto peso molecular, dos corpúsculos de Weibel-Palade do endotélio vascular, através de mecanismo 
mediado pela adenosina-monofosfato cíclica (AMPc). 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ As melhores respostas ao uso do DDAVP ocorrem nos pacientes com DVW tipo l. 
 
→ TRATAMENTO DE SUBSTITUIÇÃO PARA ELEVAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES DO FVW: 
○ A terapia de substituição é indicada para os pacientes que não respondem ao DDAVP ou que 
apresentam alguma contraindicação para seu uso. 
 ○ Muito eficaz, independentemente do tipo da doença. 
 ○ O concentrado é rico tanto de fvW quanto de FVIII. 
 
→ DROGAS ANTIFIBRINOLÍTICAS: 
○ São drogas que se ligam ao plasminogênio de forma reversível, bloqueando a sua ligação à 
fibrina, sua ativação e transformação à plasmina. 
○ Como essas drogas penetram no espaço extravascular e acumulam-se nos tecidos, admite-se que 
a sua eficácia decorra da inibição da fibrinólise tecidual e consequente estabilização do coágulo. 
○ Existem dois derivados sintéticos com atividade antifibrinolítica: 
• Ácido aminocaproico. 
• Ácido tranexâmico (10x mais potente). 
♦ Pode ser usado cronicamente.♦ A única contraindicação para seu uso é a presença de hematúria originada das 
vias urinárias altas (risco de formação de coágulos no ureter e consequente hidronefrose). 
♦ O melhor efeito do ácido tranexâmico é obtido quando ele é empregado para 
hemorragias de mucosas, sendo muito utilizado para o tratamento de menorragias. 
○ Os antifibrinolíticos também podem ser utilizados localmente ou topicamente em lesões 
hemorrágicas. 
 
→ ESTRÓGENOS: 
○ Os estrógenos ↑ as concentrações plasmáticas do FVW, aparentemente, por estimulação 
direta da célula endotelial, porém de modo variável e sem possibilidade de prever. 
○ O uso continuado de anticoncepcionais orais contendo estrogênios poderá ser eficaz contra a 
menorragia em situações em que os antifibrinolíticos foram ineficientes. 
• Mesmo em mulheres com doença do tipo 3, em que essa modalidade terapêutica não afeta 
as concentrações plasmáticas do fator VIII e do FVW. 
 
→ PREDNISONA: 
○ Nos pacientes com doença do tipo 3, em que o DDAVP é ineficaz, a prednisona pode ser útil no 
tratamento da hematúria de intensidade moderada. 
• Aparentemente, atua nos capilares renais e não propicia a formação de coágulos maiores. 
 
→ HEMOSTASIA LOCAL: 
○ O uso local de selantes de fibrina é indicado nas exodontias e nas postectomias, sempre 
associado à aplicação local e sistêmica de droga antifibrinolítica. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Paciente tipo II ou III. 
 
OBS: RESUMO – AS OPÇÕES DE TRATAMENTO SÃO 
○ Medidas locais e agentes antifibrinolíticos (p. ex., ácido tranexâmico para sangramento leve). 
○ Infusão de DDAVP para pacientes com DVW tipo 1. 
• Isso faz liberar FVW de células endoteliais 30 minutos após a infusão. 
○ Concentrados de FVW de alta pureza para pacientes com níveis muito baixos deste. 
• São usados concentrados de fator VIII/VWF derivados de plasma. FVW recombinante já 
está em estudos clínicos. 
 
HEMOFILIAS: 
DEFINIÇÃO: 
→ A HEMOFILIA A (hemofilia clássica) e a HEMOFILIA B (doença de Christmas) são doenças 
hemorrágicas hereditárias ligadas ao cromossomo X. 
→ Essas patologias são decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos FATORES VIII e 
IX, respectivamente. 
 
ETIOLOGIA: 
→ As hemofilias são herdadas como condições recessivas ligadas ao cromossomo X, acometendo quase 
que exclusivamente indivíduos do sexo masculino, sendo transmitidas através de mães portadores da 
mutação. 
→ As hemofilias vão apresentar graus que dependerão do nível de deficiência dos fatores. 
 
OBS: A herança é ligada ao sexo, mas até 1/3 dos pacientes não tem história familiar, e a doença resulta 
de mutação recente. 
 
EPIDEMIOLOGIA: 
→ A HEMOFILIA A corresponde a 80% dos casos e sua prevalência é de cerca de 1/5000 nascimentos do 
sexo masculino. 
→ A prevalência da HEMOFILIA B é estimada em 1/30mil nascimentos no sexo masculino. 
→ Não há prevalência de incidência entre as raças. 
→ Na maioria dos casos de hemofilia, os pacientes possuem histórico familiar da doença. 
→ Em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo, fenômeno que 
pode ocorrer na mãe ou no feto. 
○ Dessa forma, nem sempre a história da presença de outros casos na família é observada, como 
acontece nos casos chamados esporádicos ou isolados da doença. 
 
FISIOPATOLOGIA: 
→ Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ Os defeitos genéticos da HEMOFILIA A compreendem deleções, inserções e mutações por todo o 
gene do fator VIII. 
○ Aproximadamente 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do íntron 
22 do gene do fator VIII. 
→ Como o gene do fator IX tem aproximadamente um terço do tamanho do fator VIII, suas mutações 
genéticas são mais difíceis de serem identificadas, não havendo relatos de nenhuma mutação recorrente, 
como observado para hemofilia A. 
→ Em indivíduos do sexo masculino que não possuam o alelo normal, a deficiência manifesta-se 
clinicamente como HEMOFILIA. 
○ O indivíduo afetado não irá transmitir a doença aos FILHOS porque o cromossomo Y é normal. 
○ Contudo, todas as suas FILHAS serão portadoras de um alelo alterado (mulheres portadoras 
de hemofilia), uma vez que herdam o cromossomo X paterno. 
○ A maioria dessas mulheres será clinicamente normal por causa da presença do alelo normal 
materno. 
○ A mulher portadora poderá transmitir a doença para 50% dos seus FILHOS e o estado de 
portadora para 50% de suas FILHAS. 
 
OBS: Para a ocorrência de MULHERES HEMOFÍLICAS, existem as seguintes possibilidades 
○ A forma mais comum é a observada numa minoria de mulheres heterozigotas, nas quais ocorre 
uma inativação do alelo normal na maioria das células e, consequentemente, observa-se valores 
extremamente baixos do fator VIII. 
○ Resultado da união de um hemofílico com uma mulher portadora (evento pouco frequente). 
○ Presença de um alelo mutante em uma mulher com somente um cromossomo X, como no 
mosaicismo para a síndrome de Turner (genótipo XX/XO). 
○ Raros casos de hemofilia A transmitida como doença autossômica dominante, decorrente de uma 
nova mutação, devendo a hemofilia A ser diferenciada da doença de von Willebrand subtipo 2N. 
 
CLASSIFICAÇÃO: 
→ De modo geral, as hemofilias A e B são classificadas em graves, moderadas e leves, correspondendo 
a níveis plasmáticos do fator VIII ou IX < 1%, entre 1 e 5% e > 5 até 40%, respectivamente. 
→ PACIENTE HEMOFÍLICO GRAVE: Terá história de hemorragias desde a infância, com o aparecimento 
posterior de sangramentos intra-articulares, hematomas musculares pós-traumáticos e mesmo 
espontâneos. 
○ A presença de sangramentos pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos, principalmente 
amidalectomia, é outro sintoma característico. 
○ Há a ocorrência de manifestações hemorrágicas de repetição e hemartroses graves, as quais, 
quando não tratadas adequadamente, evoluem para artropatias crônicas e incapacitantes. 
○ Esses pacientes estão sujeitos a hemorragias graves, que podem comprometer órgãos vitais. 
 
→ PACIENTE HEMOFÍLICO MODERADO: Os hematomas e hemartroses nem sempre estão associados a 
traumatismos evidentes. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Embora essas últimas manifestações não sejam tão intensas quanto na hemofilia grave, se não 
tratadas adequadamente podem evoluir com instabilidade articular, resultando em sangramentos 
importantes e frequentes, fazendo com que a doença se expresse de maneira mais grave do que poderia 
indicar o nível plasmático do fator deficiente. 
 
→ PACIENTE HEMOFÍLICO LEVE: Podem trazer problemas diagnósticos, sendo muitas vezes 
diagnosticada somente na vida adulta, especialmente se o paciente nunca foi submetido a cirurgia. 
○ A história de manifestações hemorrágicas nos indivíduos do sexo masculino da família materna é 
importante para a orientação diagnóstica e para a avaliação da gravidade da doença. 
○ Nesses casos, os sangramentos somente ocorrem após traumas ou cirurgias, porém podem 
apresentar hemartroses espontâneas, especialmente em articulações onde previamente ocorreu 
hemorragia pós-traumática não tratada corretamente. 
OBS: Quando o nível plasmático do fator deficiente é > 40% não há manifestações hemorrágicas. 
 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS: 
→ As hemofilias caracterizam-se clinicamente pelo aparecimento de sangramentos, que ocorrem após 
traumatismos de intensidade variada. 
→ Contudo, muitas manifestações hemorrágicas peculiares às hemofilias, como as HEMARTROSES e os 
SANGRAMENTOS MUSCULARES, muitas vezes acontecem sem associação com traumas evidentes. 
OBS: Uma vez que a função plaquetária é normal, não há sangramentos após pequenos ferimentos 
cortantes. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: Como as hemofilias apresentam manifestações hemorrágicas semelhantes, não é possível 
distinguir a hemofilia A da hemofilia B somente através de critérios clínicos.OBS: A expressão clínica do defeito genético da hemofilia A varia de família para família, porém, numa 
mesma família, a gravidade das manifestações clínicas e das alterações laboratoriais são 
relativamente constantes. 
○ O aparecimento de manifestações clínicas mais graves, dentro da mesma família, faz pensar no 
desenvolvimento de inibidor ou de lesão anatômica que predispõem a sangramentos frequentes ou graves. 
 
→ MANIFESTAÇÕES NO PERÍODO NEONATAL: 
○ Somente surgem sangramentos se o RN for submetido a traumatismos ou cirurgias (p. ex., 
postectomia). 
○ As manifestações hemorrágicas surgem quando começam a engatinhar. 
• Nessa ocasião os sangramentos orais são frequentes, principalmente os originados da 
mordedura da língua e dos lábios, tendendo a ser intermitentes e podendo persistir por semanas. 
○ Quando a criança começa a andar, surgem as hemorragias articulares e musculares, além das 
equimoses pós-traumáticas. 
 
→ HEMARTROSES: 
○ Constituem as manifestações hemorrágicas MAIS COMUNS dos hemofílicos, principalmente 
na forma grave. 
○ Articulações mais acometidas são: 
• Joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos. 
○ Pacientes com hemofilia grave, as hemartroses usualmente começam aos 2 ou 3 anos de idade. 
○ As hemartroses são, geralmente, espontâneas ou sem traumatismo evidente. 
OBS: Muitos pacientes irão apresentar uma articulação com sangramentos mais frequentes, por causa 
das alterações crônicas que resultam na ARTROPATIA HEMOFÍLICA. 
 
→ HEMATOMAS: 
○ Os hematomas musculares constituem a SEGUNDA CAUSA MAIS COMUM de sangramento 
em pacientes hemofílicos graves, podendo ocorrer espontaneamente ou após pequenos traumatismos. 
○ Quando pequenos e superficiais, os hematomas são autolimitados e não apresentam maior 
significado clínico, exceto o desconforto local (o próprio corpo reabsorve). 
○ Contudo, em pacientes com hemofilia grave, eles podem aumentar progressivamente e dissecar 
em todas as direções, acarretando consequências muito sérias, devido à compressão de estruturas 
nobres. 
○ Os hematomas, quando não tratados adequadamente, podem resultar em organização fibrosa, 
com contratura musculares. 
○ Hematomas que podem vir a ocorrer: 
• Hematomas de faringe e de retrofaringe: Podem ser secundários a faringites virais. 
• Hematomas musculares no antebraço: Podem causar paralisia dos nervos mediano ou 
ulnar ou a contratura isquêmica da mão (Síndrome de Volkmann). 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
• Hematomas na panturrilha: Podem levar à paralisia do nervo fibular, ou outros nervos, ou 
à deformidade fixa em equino varo do tornozelo. 
• Hematoma dos músculo íleo-psoas: É um hematoma importante, o qual se delimita com 
a pelve, na face posterior, e com a forte fáscia muscular, na face anterior, local por onde passa o 
nervo femoral. 
♦ Desse modo, mesmo hematomas de pequeno volume causam dor, de 
intensidade variável, no quadrante inferior do abdômen, acompanhada de flexão da coxa. 
♦ O comprometimento do nervo femoral causa dor na face anterior da coxa e, com o 
aumento da pressão sobre o nervo, parestesia, hiperestesia, diminuição da força muscular do 
quadríceps e, eventualmente, paralisia dos músculos flexores da coxa. 
♦ A pressão sobre as fibras musculares pode levar à morte celular, com presença de 
leucócitos polimorfonucleares, células mononucleares fagocíticas e células imaturas do tecido 
conectivo, terminando com a ocorrência de fibrose. 
• Sangramentos espontâneos ou pós-traumáticos da língua, da musculatura ou de 
partes moles do pescoço ou da garganta: Podem levar à rápida obstrução das vias aéreas 
superiores, o que exige tratamento rápido e adequado. 
 
→ HEMATÚRIA: 
○ É uma manifestação comum (2/3), em geral após os 12 anos de idade. 
○ Sua intensidade é variável, desde leve alteração da coloração urinária à hematúria franca, 
com eliminação de coágulos. 
○ Em geral, a hematúria não se associa a alterações do sistema geniturinário, mas, se é persistente 
e, principalmente, pós-traumática, deve ser investigada. 
○ Usualmente a hematúria é autolimitada, podendo persistir por dias a semanas, 
independentemente do tratamento de substituição com concentrado de fator. 
○ Aparentemente, a presença de hematúria de repetição não leva à alteração significante da função 
renal, a longo prazo. 
 
→ SANGRAMENTO GASTROINTESTINAL: 
○ A presença de sangramento gastrintestinal, na forma de hematêmese e/ou melena, não é 
incomum. 
○ Na maioria dos casos em que o sangramento é persistente, ou recorrente, existe uma lesão 
anatômica, mais comumente gastrite ou úlcera péptica, que é dez vezes mais frequente na população 
hemofílica, porém, em razão das hepatites crônicas secundárias ao vírus C, a presença de varizes de 
esôfago deve ser investigada. 
 
→ SANGRAMENTO EM SNC: 
○ O sangramento intracraniano é o evento hemorrágico mais perigoso para o paciente 
hemofílico, ocorrendo após traumatismos ou espontaneamente. 
○ Pode ocorrer em qualquer faixa etária, no entanto a prevalência do sangramento intracraniano 
apresenta dois picos, na infância, sobretudo em recém-nascidos, e após os 50 anos de idade. 
○ Os sintomas comumente surgem logo após o evento traumático, mas às vezes podem aparecer 
depois de dias ou semanas, principalmente nos hematomas subdurais. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: Todo hemofílico com cefaleia não habitual, especialmente se intensa ou com duração superior a 
4 horas, deve ser investigado quanto à presença de sangramento IC e, na sua suspeita, deve ser 
imediatamente tratado com reposição de fator seguido de avaliação com tomografia computadorizada. 
 
→ OUTROS SANGRAMENTOS: 
○ Ferimentos superficiais, geralmente, não apresentam sangramento anormal. 
○ Os ferimentos mais extensos e profundos podem, inicialmente, não sangrar, visto que a 
hemostasia primária é normal. 
• Porém, tendem a apresentar sangramento tardio, se não há tratamento de reposição 
adequado. 
○ As punções venosas, feitas cuidadosamente, não apresentam perigo. Entretanto, quando 
traumáticas, podem-se evitar complicações posteriores exercendo-se pressão no local puncionado. 
○ Injeções subcutâneas, intracutâneas e intramusculares, desde que de pequenos volumes, 
raramente produzem hematomas se a pressão digital é mantida por 5 minutos. 
• Devem ser evitadas as injeções intramusculares de grandes volumes. 
 
DIAGNÓSTICO: 
→ A suspeita diagnóstica baseia-se na história clínica hemorrágica e/ou antecedente familiar. 
→ O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-se na QUANTIFICAÇÃO DA ATIVIDADE 
COAGULANTE DOS FATORES VIII E IX, respectivamente. 
→ Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testes que avaliam 
essa via estarão ANORMAIS, havendo normalidade da contagem plaquetária, do tempo de 
sangramento e do Tempo de Protrombina (TP). Contudo, a intensidade do prolongamento do Tempo 
de Tromboplastina Parcial ativado (TTPa) irá depender da gravidade da hemofilia e do reagente utilizado. 
→ A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico estão, geralmente, relacionadas com as 
concentrações plasmáticas do fator deficiente, de modo que a gravidade da doença é diretamente 
proporcional ao grau de deficiência do fator. 
 
OBS: Nas hemofilias os seguintes exames estão ANORMAIS 
○ Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa). 
○ Dosagem colorimétrica do fator. 
 
OBS: Detecção de portadoras e diagnóstico pré-natal 
○ A detecção nas portadoras é feita com sondas de DNA. 
• Uma mutação específica já conhecida pode ser identificada, ou polimorfismos do fragmento 
com restrição de extensão dentro ou próximo ao gene do fator VIII permitem que um alelo mutante a 
ser identificado seja rastreado. 
• A biópsia coriônica de 8 a 10 semanas de gestação fornece DNA fetal suficiente para 
análise. 
○ O diagnóstico pré-natal também é possível pela demonstração de baixos níveis de fator VIII nosangue fetal da veia do cordão umbilical, coletado até 16 a 20 semanas de gestação por aspiração com 
agulha. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
• O método só é utilizado atualmente se o teste de DNA for inconclusivo, o que acontece em 
menos de 1% das portadoras. 
 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: 
→ As hemofilias A e B exigem diferenciação específica entre elas para o tratamento adequado. 
○ A diferenciação com a hemofilia B é feita através das dosagens dos fatores VIII e IX. 
→ O diagnóstico diferencial entre a hemofilia A e a doença de von Willebrand é feito através do estudo da 
atividade antigênica e funcional do fator von Willebrand. 
→ As hemofilias A e B devem ser diferenciadas das outras deficiências da via intrínseca, que causam 
prolongamento do TTPa. 
○ A deficiência do fator XI acomete homens e mulheres, apresentando diátese hemorrágica mais 
leve do que as hemofilias. 
○ As deficiências dos fatores XII, pré-calicreína e cininogênio de alto peso molecular, embora 
apresentem prolongamento do TTPa, não cursam com manifestações hemorrágicas. 
○ No caso da deficiência combinada dos fatores V e VIII, além do prolongamento do TTPa há 
prolongamento do TP e redução dos níveis dos fatores VIII e V (ao redor de 15- 20%), não associados à 
doença hepática. 
○ A hemofilia B é diferenciada da deficiência de vitamina K através da normalidade das 
concentrações plasmáticas dos fatores II, VII e X. 
 
TRATAMENTO: 
→ Nos países desenvolvidos, a maioria dos pacientes é atendida em centros especializados de hemofilia, 
nos quais há uma equipe multidisciplinar dedicada a esse tipo de tratamento. 
→ DEFICIÊNCIA DO FATOR VIII: 
○ Os episódios de sangramento são tratados com reposição do fator VIII. 
• O sangramento espontâneo, em geral, é controlado se o nível de fator VIII do paciente for 
aumentado até 30 a 50% do valor normal. 
○ Para grande cirurgia, sangramento pós-traumático sério ou quando a hemorragia ocorre em local 
perigoso, o fator VIII deve ser elevado a 100% e, quando cessar o sangramento, mantido acima de 50% 
até a cicatrização. 
○ Fator VIII recombinante e preparações de fator VIII derivadas de plasma e purificadas, tratadas por 
calor e solvente-detergente, estão atualmente disponíveis para uso clínico e eliminam o risco de transmissão 
viral. 
○ As medidas de suporte local no tratamento de hemartroses e hematomas incluem repouso da 
parte afetada e prevenção de novos traumatismos. 
 
→ TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: 
○ A DESMOPRESSINA (DDAVP) é um meio alternativo de aumentar o nível plasmático de fator VIII 
em hemofílicos menos graves. 
○ Depois da administração intravenosa desse fármaco, há aumento máximo após 30 a 60 minutos 
de 2 a 4 vezes do fator VIII do próprio paciente, por sua liberação das células endoteliais. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ A DDAVP também pode ser administrada por via subcutânea ou nasal, e esta tem sido usada para 
o tratamento imediato da hemofilia leve depois de traumatismo acidental ou hemorragia. 
○ A DDAVP tem ação antidiurética e deve ser evitada em idosos; é recomendada restrição de fluidos 
depois do seu uso. 
 
→ TRATAMENTO PROFILÁTICO: 
○ A disponibilidade crescente de concentrados de fator VIII passíveis de armazenamento em 
refrigeradores domésticos alterou significativamente o tratamento da hemofilia. 
○ À menor suspeita de sangramento, a criança hemofílica pode ser tratada em casa. 
• Esse avanço diminuiu a ocorrência de hemartrose incapacitante e a necessidade de 
internação. 
○ Os pacientes gravemente afetados hoje atingem a vida adulta com nenhuma ou pouca artropatia. 
• Após o primeiro episódio de hemartrose espontânea, a maioria dos meninos com hemofilia 
grave começa o tratamento profilático com fator VIII três vezes por semana, para manter o fator VIII 
sempre acima de 1%. 
○ Trabalhos controlados demonstraram que a profilaxia regular é muito superior ao tratamento 
por demanda. 
• A meia-vida do fator VIII é de apenas 8 a 12 horas. 
OBS: As crianças hemofílicas e seus pais necessitam de grande auxílio psicossocial. Com o tratamento 
moderno, o estilo de vida da criança hemofílica pode ser quase normal, embora algumas atividades, como 
esportes de contato corporal, devam ser evitadas ou feitas apenas com uma profilaxia extra. 
 
→ TRATAMENTO GÊNICO: 
○ Vários vetores virais (retroviral, adenoassociado) e não virais estão sendo explorados. 
○ Níveis aumentados duráveis (> 2 anos) de fator IX foram obtidos após uma única injeção de um 
vetor adenoviral carreando o gene para o fígado, e esse tratamento eliminou a necessidade de terapia de 
reposição profilática, exceto em caso de traumatismo ou cirurgia. 
○ Também estão planejadas terapias gênicas similares para fator VIII. 
 
→ INIBIDORES: 
○ Uma das complicações mais sérias da hemofilia é o desenvolvimento de anticorpos 
(inibidores) contra o fator VIII transfundido, o que ocorre em 30 a 40% dos pacientes de hemofilia grave, 
geralmente dentro de 50 dias da primeira exposição. 
○ A imunossupressão e regimes de imunotolerância têm sido utilizados na tentativa de erradicar 
os anticorpos, com sucesso (a grande custo) em cerca de dois terços dos casos. 
○ Fator VII ativado recombinante (VIIa) e concentrados de complexo protrombínico ativado (FEIBA) 
podem ser úteis no tratamento de episódios de sangramento. 
 
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR IX: 
○ Os princípios do tratamento de reposição são semelhantes aos da hemofilia A. Episódios de 
sangramento são tratados com concentrado de fator IX altamente purificados. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Devido à meia-vida biológica mais longa, as infusões não necessitam ser tão frequentes quanto 
as de concentrado de fator VIII na hemofilia A. 
○ Atualmente prefere-se um fator IX recombinante, porém, para obter as mesmas respostas, as 
doses devem ser mais altas em comparação ao fator IX derivado de plasma. 
○ Concentrado de TTPa. 
 
→ COMPLICAÇÕES: 
○ DECORRENTE DO SANGRAMENTO: 
• Artropatia hemofílica. 
• Pseudotumor hemofílico ou cistos hemorrágicos. 
○ DECORRENTES DO TRATAMENTO: 
• Doenças transmissíveis por transfusões sanguíneas. 
• Infecções por HIV, HBV e HCV. 
• Desenvolvimento de aloanticorpos contra o fator deficiente. 
 
DISTÚRBIOS HEREDITÁRIOS DO FIBRINOGÊNIO: 
DEFINIÇÃO: 
→ Compreendem dois tipos de defeitos do fibrinogênio plasmático: 
○ TIPO I (defeito quantitativo): Se subdivide em afibrinogenemia e hipofibrinogenemia, que se 
caracterizam por ausência e redução do antígeno plasmático de fibrinogênio (< 150 mg/dL ou 1,5 g/dL), 
respectivamente. 
○ TIPO II (defeito qualitativo): Se subdivide em disfibrinogenemia e hipodisfibrinogenemia, que 
se caracterizam por nível normal e reduzido de antígeno plasmático de fibrinogênio, respectivamente, mas 
ambos com atividade funcional baixa. 
 • Nessas patologias, o fibrinogênio produzido é uma molécula defeituosa, com propriedades 
alteradas. 
• Algumas vezes, o problema está na reação com a trombina, outras vezes, na própria 
formação do coágulo. 
 
FISIOPATOLOGIA: 
→ Ocorrem devido a mutações nos genes FGA (principal), FGB e FGG, localizados no braço longo do 
cromossomo 4. 
→ Na disfibrinogenemia, em especial, essas mutações podem interferir na liberação de fibrinopeptídeos A 
e B, na polimerização da fibrina, na ligação à trombina, dentre outros. 
 
QUADRO CLÍNICO 
→ AFIBRINOGENEMIA E HIPOFIBRINOGENEMIA: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ Pacientes podem apresentar sangramentos leves e moderados (especialmente após a realização 
de procedimentos cirúrgicos) e deiscência de feridas (cicatrização prejudicada). 
○ Na afibrinogenemia apresenta uma tendência de sangramento de gravidade variável, incluindo 
hemorragias que acarretam risco à vida e sangramentos espontâneos. 
○ As formas mais comuns de manifestações hemorrágicas são sangramentos do coto umbilical 
após o nascimento, sufusões hemorrágicas na pele, sangramentosmucosos incluindo epistaxes, 
sangramentos do TGI e do aparelho geniturinário. 
○ O paciente cursar com longos períodos sem hemorragias. 
○ A hipofibrinogenemia é, frequentemente, assintomática, com níveis de fibrinogênio em torno de 
1,0 g/L (ou 100 mg/dL), quantidade suficiente para a proteção contra sangramentos e para manutenção de 
uma gestação. 
○ Na hipofibrinogenemia, o padrão de sangramento é igual à afibrinogenemia, entretanto, quando 
ocorrem, tem menor intensidade e, normalmente, está mais relacionado a procedimentos invasivos e 
grandes traumas. 
○ ACHADOS LABORATORIAIS: 
• Nessas patologias, ocorre um prolongamento acentuado do TP, TTPa e TT. 
• A dosagem plasmática do fibrinogênio encontra-se indetectável ou baixa (< 70-100 mg/dl), 
respectivamente. 
 
→ DISFIBRINOGENEMIAS: 
○ Assintomática (53%), diagnosticados por meio de exames de rotina. 
○ Alguns indivíduos apresentam sangramentos (25% - especialmente após procedimentos 
cirúrgicos), trombose (20%) ou ambos. 
○ Os sangramentos podem ser puerperais, após cirurgias ou extrações dentárias. 
○ Tromboses arteriais e venosas podem ocorrer. 
○ A cicatrização pode estar prejudicada e a deiscência de sutura é uma complicação comum. 
○ ACHADOS LABORATORIAIS: 
• Os níveis de fibrinogênio plasmático encontram-se dentro da normalidade. 
 • O coagulograma revela um TTPa e um TP ↑ ou normais. 
• O TT está caracteristicamente prolongado, entretanto, em alguns casos, pode estar normal. 
• A discrepância entre a atividade funcional do FI e o fibrinogênio medido 
imunologicamente é característica de disfibrinogenemia 
• O coágulo formado possui alterações da sua consistência. 
 
 DIAGNÓSTICO: 
→ O diagnóstico de todos distúrbios hereditários do fibrinogênio é difícil, inclusive para laboratórios 
especializados. 
→ A determinação do defeito molecular é importante para confirmar o diagnóstico e diferenciar entre os 
pacientes com risco de trombose e risco de sangramento. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ Deve-se sempre afastar uma possível causa adquirida de hipofibrinogenemia ou disfibrinogenemia. 
○ Por isso, testes de função hepática devem ser solicitados. 
→ Os testes que podem ser utilizados tanto para definir as desordens de FI, quanto diferenciá-las são: 
Imunodifusão radial, nefelometria, elementos com anticorpo policlonal antifibrinogênio ou ELISA. 
 
 TRATAMENTO: 
→ AFIBRINOGENEMIA E HIPOFIBRINOGENEMIA 
○ REPOSIÇÃO: 
• Os produtos que contêm fibrinogênio incluem: Plasma fresco congelado (PFC), 
crioprecipitado e concentrado de fibrinogênio. 
 
→ DISFIBRINOGENEMIA: 
 ○ Não existe uma padronização de tratamento, devido à escassez de dados no manejo dos 
sangramentos. 
 ○ Depende das características do paciente. 
 ○ Aqueles que se submeterão à procedimentos cirúrgicos, podem receber reposição de 
plasminogênio de modo a manter quantidades adequadas até a cicatrização da lesão cirúrgica. 
 ○ A administração de doses profiláticas de heparina de baixo peso molecular e uso de meia 
elástica de compressão juntamente com a reposição de fibrinogênio podem ser considerados em 
algumas situações ou em casos de pacientes que apresentem história de sangramento e trombose. 
OBS: Em casos assintomáticos, o tratamento é expectante. 
 
DEFICIÊNCIA DE PROTROMBINA (FII): 
CARACTERÍSTICAS: 
→ Coagulopatia rara, de caráter autossômico recessivo. 
→ Ocorrendo em 1/1.000.000 a 1/2.000.000 pessoas. 
→ O casamento consanguíneo é o maior fator de risco. 
→ A trombina age em diversas fases da coagulação, promovendo agregação plaquetária, ativando o fator 
XIII (responsável pela estabilização do coágulo), ativando o Inibidor da Fibrinólise Ativado pela 
Trombina (TAFI) e é responsável pela sua própria produção por meio da retroativação dos fatores VIII 
e V a VIIIa e Va, respectivamente. 
 
ETIOPATOGENIA: 
→ Existem mais de 40 mutações descritas em associação com a deficiência de protrombina. 
→ A deficiência do FII (cromossomo II) pode ocorrer em associação com outros fatores dependentes da 
vitamina K. 
 
CLASSIFICAÇÃO: 
→ Existem duas formas de deficiência da protrombina: 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
○ HIPOPROTROMBINEMIA (TIPO I): Quando decorre da deficiência quantitativa e funcional do 
fator II. 
○ DISPROTROMBINEMIA (TIPO II): Decorre da diminuição da atividade coagulante com 
manutenção do nível antigênico do fator II. 
 • Esse tipo de deficiência ocorre devido a um defeito na ativação da protrombina ou na 
molécula de trombina gerada. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
→ Normalmente, esses pacientes possuem <10% de atividade da protrombina. 
→ Podem apresentar sangramento de moderada a grave intensidade (p. ex., equimoses, sangramentos 
mucosos, sangramentos relacionados a trauma, hemartroses e sangramentos do SNC). 
→ Os heterozigotos são, geralmente, assintomáticos, entretanto, podem sagrar após procedimentos 
cirúrgicos (p. ex., amigdalectomia e extração dentária). 
→ A deficiência completa de protrombina é incompatível com a vida. 
 
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL: 
→ Esses pacientes apresentam prolongamento do TP e TTPa. 
→ A dosagem da atividade coagulante do fator II é baixa. 
→ O diagnóstico da deficiência do tipo II (disprotrombinemia) deve ser confirmado por meio da 
quantificação da proteína (antígeno), através do ELISA. 
 
TRATAMENTO: 
→ Tratamento de reposição sobre demanda: 
○ Os produtos que contêm protrombina incluem: Plasma fresco congelado (PFC), o concentrado de 
complexo protrombínico (CCP) e o crioprecipitado. 
→ O uso do antifibrinolítico em associação ao PFC. 
OBS: Não se recomenda a profilaxia primária na deficiência de protrombina. 
 
DEFICIÊNCIA DO FATOR V: 
CARACTERÍSTICAS: 
→ Doença hemorrágica rara (1/1mi na forma homozigota) 
→ Possui caráter autossômico recessivo. 
→ O maior fator de risco é a consanguinidade (↑ >10x o risco). 
 
FISIOPATOLOGIA: 
→ Já foram descritas mais de 50 mutações em associação com a deficiência distribuídas em diferentes 
regiões do gene F5. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
→ Essas mutações não tem relação direta entre o genótipo e o fenótipo. 
 • Alguns pacientes apresentam fenótipo mais grave do que outros, mesmo apresentando a mesma 
mutação. 
 
CLASSIFICAÇÃO: 
→ TIPO I (quantitativa): Decorre de defeito na síntese ou abolição da secreção da proteína, com redução 
dos níveis antigênicos e funcionais do fator V. 
→ TIPO II (qualitativa): Decorre de defeitos na função da proteína, com redução dos níveis do fator V nos 
testes funcionais e normalidade ou pequena redução nos níveis de fator V nos testes antigênicos. 
 
QUADRO CLÍNICO: 
→ Homozigotos ou heterozigotos compostos: 
 ○ Apresentam manifestações hemorrágicas intensas tendem a apresentar níveis do fator V muito 
baixos ou indetectáveis no plasma. 
→ Heterozigotos: 
 ○ Apresentam, aproximadamente, 50% dos níveis normais do fator V e são geralmente 
assintomáticos. 
→ Os sangramentos mucosos são as manifestações clínicas mais frequentes da deficiência. 
→ As epistaxes, menorragias e hemorragias de cavidade oral são observadas em 60% dos pacientes, 
enquanto os sangramentos musculoesqueléticos e genitourinários são responsáveis individualmente 
por 19% dos sangramentos. Hemartroses e hematomas ocorrem em 25% dos pacientes. 
→ Sangramentos com risco de vida, como sangramento em SNC e gastrointestinal, são extremamente 
raros. 
 
DIAGNÓSTICO: 
→ O diagnóstico de pacientes com deficiência moderada de fator V é difícil, devido à ausência de sintomas 
clínicos. 
→ Na maioria dos casos, o diagnóstico é realizado devido à história familiar positiva para deficiência de 
fator V ou por meio da anormalidade em testes de triagem coagulação no pré-operatório. 
→ Ocorre prolongamento do TP e do TTPa, enquanto o TT permanece normal. 
○ Caracteristicamente, os exames de TP e TTPa corrigem-se após a adição de plasma normal (teste 
de mistura). 
 
TRATAMENTO: 
→ Tratamento de reposição: 
 ○ O tratamento da manifestaçãohemorrágica deve ser baseado no tipo de sangramento, no nível de 
fator V e na meia-vida do fator (36h). 
 ○ Como não existe concentrado de fator V de origem plasmática nem recombinante disponível no 
mercado, o tratamento deve ser feito com Plasma fresco congelado (PFC), preferencialmente vírus 
inativado. 
Guilherme Rios – Módulo II – p6 
OBS: O FV não se encontra presente no crioprecipitado nem no concentrado de complexo 
protrombínico (CCP). 
 
→ Tratamento do inibidor contra o fator V: 
 ○ Uma das complicações do tratamento da deficiência do fator V é o desenvolvimento de 
aloanticorpos contra o fator V presente no PFC infundido. 
 ○ Para resolver essa complicação, pode-se elevar a dose do PFC ou, menos comumente, administrar 
a imunoglobulina endovenosa.