TUTORIAL 1 (Cascata de Coagulação)

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YURI MAGALHÃES FERNANDES MEDUESB XV
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TUTORIAL 1 → PERDA DE SANGUE
OBJ. 1 → ESTUDAR A FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE.
→ A formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular. 
→ Os mecanismos envolvidos nesse processo, constituintes do sistema hemostático, devem ser regulados para simultaneamente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e evitar a formação de trombos intravasculares, decorrentes de formação excessiva de fibrina.
· Coagulação → Refere-se ao processo que leva à formação de fibrina. 
· Hemostasia → Refere-se à coagulação fisiológica que ocorre em resposta ao dano vascular. 
· Trombose → Processo de coagulação patológica com formação de um coágulo localizado, que pode chegar a ocluir o vaso. 
· Fibrinólise refere-se ao processo de dissolução do coágulo e atua sobre a fibrina formada.
→ Vários componentes participam do processo de coagulação, dentre os quais:
· Proteínas plasmáticas → Zimogênios de serinoproteases e cofatores.
· Serinoproteases → Substâncias similares às proteases digestivas (tripsina e quimiotripsina) do ponto de vista funcional e estrutural → Necessitam ser convertidas de sua forma inativa (zimogênio) para sua forma enzimaticamente ativa através de proteólise parcial.
· Células → Plaquetas, endotélio e outras células sanguíneas.
· São componentes fundamentais para o processo de coagulação → Sua membrana oferece superfície fosfolipídica para ancoramento de proteínas e amplificação da coagulação (complexos tenase e protrombinase), na presença dos íons cálcio.
· Dessa forma, o processo da coagulação tem a potencialidade de amplificar um pequeno estímulo inicial em um tampão hemostático, composto por fibrina e plaquetas ativadas. 
· Esse processo é dinâmico e envolve 3 etapas: iniciação, amplificação e propagação
· Íons → Principalmente o cálcio). 
→ A regulação da coagulação ocorre em diferentes níveis, e envolve 3 vias: da Proteína C (PC), da Antitrombina (AT) e do Inibidor da Via do Fator Tecidual (IVFT).
EVENTOS NA HOMEOSTASIA
→ O termo homeostasia → Significa prevenção de perda sanguínea.
→ Sempre que um vaso é seccionado ou rompido, a homeostasia é provocada por meio de diversos mecanismos:
1. Constrição vascular.
2. Formação de tampão de plaquetas.
3. Formação de coágulo sanguíneo.
4. Crescimento, eventual, de tecido fibroso no coágulo para fechamento permanente no orifício do vaso.
· CONSTRIÇÃO VASCULAR
→ Após a lesão ou ruptura do vaso sanguíneo, o trauma da própria parede vascular faz com que a mm. Lisa dessa parede se contraia → Mecanismo que reduz de forma instantânea o fluxo de sangue pelo vaso lesado.
→ Essa contração é resultado de:
· Espasmo miogênico local → Efeito que promove o maior grau de vasoconstrição.
· Fatores autacoides (fatores biológicos que agem como hormônios locais) locais dos tecidos traumatizados e das plaquetas.
· Reflexos nervosos → Desencadeados por impulsos nervosos dolorosos ou por outros impulsos sensoriais, oriundos do vaso traumatizado ou dos tecidos vizinhos.
OBS: Vale ressaltar, que em vasos menores, esse mecanismo vasoconstritor tem como principal contribuinte a liberação, pelas plaquetas, de uma substância vasoconstritora, o tromboxano A2.
→ Quanto maior for a gravidade do trauma no vaso, maior será também a intensidade do espasmo vascular.
→ Essa contração pode durar vários minutos ou horas → E durante esse tempo ocorrem os processo de formação dos tampões plaquetários e de coagulação sanguínea.
Formação do tampão plaquetário
→ Cortes muito pequenos no vaso sanguíneo (na verdade, todos os dias ocorrem diversas ruptura vasculares muito pequenas) → Ele é selado pelo tampão plaquetário e não pelo coágulo sanguíneo.
OBS: Para compreender esse mecanismo, é importante que se entenda 1º a natureza das plaquetas.
Características físicas e químicas das plaquetas
→ Plaquetas ou trombócitos → Pequenos discos de 1 a 4 micrômetros de diâmetro.
→ Formadas a partir dos megacariócitos da medula → Essas células se fragmentam em plaquetas no momento em que se “espremem” pelos capilares.
→ Contagem normal das plaquetas no sangue → Entre 150.000 e 300.000 por microlitro.
→ Apresentam muitas características de células completas, apesar de não terem núcleos e nem poderem se reproduzir.
→ Há no citoplasma plaquetário, fatores ativos:
· Moléculas de actina e miosina → Proteínas contráteis.
· Trombostenina → Também é uma proteína contrátil → Causa a contração das plaquetas.
· Resíduos do RE e do Complexo de Golgi → Sintetizam diversas enzimas e armazenam grande quantidade de íons Cálcio.
· Mitocôndrias e sistemas enzimáticos → Formam ATP e ADP.
· Sistemas enzimáticos que produzem prostaglandinas → Causam várias reações vasculares e reações teciduais locais.
· Fator estabilizador de fibrina → Proteína importantíssima para a coagulação sanguínea.
· Fator de crescimento → Faz com que as células do endotélio vascular, células da mm. Lisa vascular e fibroblastos se multipliquem e cresçam → Produzindo crescimento celular que eventualmente ajuda a reparar as paredes vasculares lesadas.
→ Membrana celular das plaquetas → Apresentam uma camada de glicoproteínas → Isso impede a aderência ao endotélio normal e favorece à aderência às áreas lesionadas da parede vascular.
· Esse mecanismo aderente é ainda maior pelo colágeno exposto na profundidade da parede do vaso lesado.
OBS: A membrana plaquetária têm ainda, grande quantidade de fosfolipídios → Ativam múltiplos estágios do processo de coagulação.
→ Apresentam meia vida no sangue entre 8 e 12 dias → Sendo que os seus processos funcionais têm duração de várias semanas.
· São retiradas da circulação, principalmente, por meio dos macrófagos → Sobretudo os macrófagos do baço (removem mais da metade das plaquetas).
Mecanismo do tampão plaquetário
→ Quando as plaquetas entram em contato com a superfície vascular lesada, em especial com as fibras de colágeno → Elas alteram drasticamente as suas características:
· Começam a se dilatar.
· Assumem formas irregulares → Emissão de pseudópodes na superfície.
· Há a contração de suas proteínas contráteis → Promovem a liberação de grânulos que contém vários fatores ativos.
· Esses fatores → Ficam pegajosos e aderem ao colágeno dos tecidos e à uma proteína que vaza do plasma para o tecido traumatizado, o fator de von Willebrand.
· Há secreção de grande quantidade de ADP e formação pelas enzimas plaquetárias de tromboxano A2 → Atuam nas plaquetas vizinhas, ativando-as.
· As plaquetas recém-ativadas ficam aderidas às plaquetas originalmente ativadas por causa da sua superfície grudenta → Dessa forma, cada vez mais plaquetas são recrutadas e ativadas → Forma-se o tampão plaquetário.
· Inicialmente, o tampão é solto, pouco aderido (mas, é bem-sucedido em evitar a perda de sangue), posteriormente durante a coagulação, formam-se filamentos de fibrina, que prendem firmemente esse tampão às plaquetas.
Importância do mecanismo plaquetário para o fechamento dos orifícios vasculares
→ Várias centenas de vezes ao dia ocorrem diminutas rupturas nos vasos sanguíneos, os quais são com frequência, fechados por plaquetas que se fundem com as células endoteliais para formar a membrana endotelial adicional.
Coagulação sanguínea no vaso lesado
→ O 3º mecanismo para a homeostasia é a formação do coágulo sanguíneo.
→ O coágulo começa a se formar entre 15 e 20 s em caso de trauma vascular grave e entre 1 e 2 min em caso de trauma vascular pequeno.
→ Substâncias ativadoras produzidas pela parede vascular traumatizada, pelas plaquetas e pelas proteínas sanguíneas se aderem à parede vascular traumatizada → Iniciam o processo de coagulação.
· Entre 3 e 6 min após a ruptura do vaso, caso a abertura não seja muito grande → Essa abertura é ocupada pelo coágulo.
· 20 min a 1 hrs após isso → O coágulo se retrai → Essa retração, fecha ainda mais o vaso.
· OBS: As plaquetas têm papel importante nessa retração do coágulo.
Organização fibrosa ou dissolução do coágulo sanguíneo
→ O coágulo, assim que se forma,pode seguir 2 caminhos:
1. Ser invadido por fibroblastos → Formando tecido conjuntivo por todo coágulo → É o curso mais usual para um coágulo formado em pequeno orifício → Essa formação fibroblástica é promovida pelo fator de crescimento liberado pelas plaquetas → Em geral, cerca de 1 a 2 semanas após a formação do coágulo ele já foi substituídos por tecido fibroso.
2. Pode se dissolver → Ocorrem quando uma quantidade excessiva de sangue vazou para os tecidos e os coágulos ocorreram onde não eram necessários → Assim, substâncias (enzimas) contidas no interior dos próprios coágulos são liberadas e promovem a sua dissolução.
MECANISMO DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
· Teoria básica
→ Mais de 50 substâncias que causam ou afetam a coagulação foram encontradas no sangue e nos tecidos → São de 2 tipos:
· Pró-coagulantes → Promovem a coagulação.
· Anticoagulantes → Inibem a coagulação.
→ Em geral, no sangue há o predomínio das substâncias anticoagulantes sobra as pró-coagulantes → De modo, que o sangue não coagula enquanto está circulado nos vasos.
· Quando o vaso é rompido → Pró-coagulantes da lesão tecidual são ativados → Predominam sobre os anticoagulantes → Promovem à formação do coágulo.
· Mecanismo Geral
→ A coagulação ocorre em 3 etapas essenciais:
1. Em resposta à ruptura do vaso ou a problemas relacionados ao próprio sangue, ocorre uma complexa cascata de reações químicas no sangue → Há a participação de mais de uma dúzia de fatores de coagulação → O resultado final dessa etapa é a formação de um complexo de substâncias ativadas, o ativador da protrombina.
2. O ativador da protrombina catalisa a conversão da protrombina em trombina.
3. A trombina converte o fibrinogênio em fibras de fibrina → Forma emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma → Converge para formar o coágulo.
Desencadeamento da Coagulação: Formação do ativador de protrombina
→ Principais mecanismos que desencadeiam a coagulação:
1. Trauma da parede vascular e dos tecidos adjacentes.
2. Trauma ao sangue.
3. Contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros elementos teciduais por fora do vaso.
→ Em cada um desses casos → Há a formação do ativador da protrombina → Consequentemente, há a conversão de protrombina em trombina e subsequentemente a coagulação.
→ O ativador da protrombina é formado, em geral, por 2 vias, as quais na realidade interagem entre si:
1. Via extrínseca → Começa com o trauma da parede vascular e dos tecidos.
2. Via intrínseca → Começa no próprio sangue.
→ Em ambas as vias → Há uma série de proteínas plasmáticas (fatores de coagulação), inativos em sua maioria, que funcionam como enzimas proteolíticas quando ativadas → Deflagram uma “cascata” de reações que levam ao processo de coagulação.
Via extrínseca para o desencadeamento da coagulação
→ Começa com o trauma da parede vascular ou com o trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue → Isso leva, às seguintes etapas:
1) Liberação do fator tecidual → Há a liberação pelo tecido traumatizado de um complexo de diverso fatores (fator tecidual ou tromboplastina tecidual) → Composto por fosfolipídios das membranas dos tecidos + complexo lipoproteico → Atua como enzima proteolítica.
2) Ativação do Fator X (papel do Fator VII e do fator tecidual) → Ocorre a associação do fator tecidual + ao Fator VII da coagulação sanguínea + íons Cálcio → Promove a ativação do Fator X (Fator Xa).
3) Efeito do Fator Xa para formar o ativador de protrombina (papel do Fator V) → O Fator Xa se combina com fosfolipídios (Ou parte do fatores teciduais ou liberados pelas plaquetas) + Fator V (inativo) → Formam então o ativador da protrombina → Na presença de íons Cálcio, esse fator cliva a protrombina em trombina → Dá prosseguimento ao processo de coagulação.
· À medida que a trombina vai sendo formada, a sua ação proteolítica cliva o Fator V, ativando-o (Fator Va) → O Fator Va, age como uma enzima catalítica, promovendo a aceleração do processo de ativação da protrombina (feedback positivo).
OBS: Vale ressaltar que → O Fator Xa é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina para a formação de trombina → Tanto o Fator Va como os fosfolipídios das plaquetas atuam acelerando esse processo de clivagem e ativação da protrombina.
Via intrínseca para o desencadeamento da coagulação
→ Começa com o trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada. A seguir, o processo continua por uma série de reações em cascata:
1) Trauma sanguíneo → (1) Ativa o Fator XII e (2) Promove a liberação de fosfolipídios das plaquetas → Quando o Fator XII é afetado (a partir do contato com o sangue ou com o colágeno), ele se converte na enzima proteolítica Fator XII ativado. O trauma sanguíneo também lesa as plaquetas → Causa a liberação de fosfolipídios plaquetários → Que têm o Fator plaquetário 3 (lipoproteína com participação nas reações de coagulação subsequentes).
2) Ativação do Fator XI → O Fator XII atua ativando o Fator XI → Essa reação necessita de cininogênio de alto peso molecular (APM) e é acelerada pela pré-calicreína.
3) Ativação do Fator IX pelo Fator XI (Atua enzimaticamente ativado fator IX).
4) Ativação do Fator X (O papel do Fator VIII) → O Fator IX + o Fator VIII ativado + Fosfolipídios plaquetários + Fator 3 das plaquetas → Ativam o Fator X.
OBS: Em pessoas com ausência do Fator VIII ocorre uma doença hematológica conhecida como hemofilia (se caracteriza por desordem no mecanismo de coagulação do sangue).
OBS: Enquanto pessoas que tem ausência de plaquetas desenvolvem uma doença hemorrágica chamada de trombocitopenia. 
5) Ação do Fator X ativado na formação do ativador da protrombina (O papel do Fator V) → Essa etapa, na via intrínseca é igual à etapa final da via extrínseca.
Função dos íons Cálcio nas Vias Intrínseca e Extrínseca
→ Exceto pelas 2 primeiras etapas da via intrínseca, os íons Cálcio são necessários para a promoção ou para a aceleração de todas as reações da coagulação do sangue.
· Logo, na ausência de íons Cálcio a coagulação sanguínea não ocorre por qualquer das vias.
→ No organismo vivo → Raramente os níveis de Cálcio caem até níveis que afetem a cinética da coagulação sanguínea.
· Todavia, em cirurgias nas quais se utiliza a circulação extracorpórea → Para evitar a coagulação do sangue, reduz-se os níveis de Cálcio abaixo do limiar para a coagulação pela desionização do Cálcio → Faz esse íon reagir com substâncias como o citrato ou promovem a sua precipitação com o uso de substâncias como o íon oxalato.
Interação entre as Vias Extrínseca e Intrínseca 
→ Está claro pelos esquemas dos sistemas intrínseco e extrínseco que após a ruptura do vaso sanguíneo, a coagulação ocorre de forma simultânea apelas 2 vias ao mesmo tempo.
→ Diferença entre as 2 vias → A via extrínseca é mais rápida do que a via intrínseca, que processa a coagulação mais lentamente, entre 1 e 6 min.
Conversão de Protrombina em Trombina
→ Inicialmente, o ativador da protrombina é formado como resultado da ruptura de vaso sanguíneo ou da liberação de substâncias especiais no sangue.
→ Posteriormente, esse ativador da protrombina em quantidade suficiente de íons Cálcio → Promove a conversão da Protrombina em Trombina.
· A Trombina recém-formada → Promove a polimerização das moléculas de fibrinogênio em fibras de Fibrina, em cerca de 10 a 15 segundos.
· Logo, o fator limitante da coagulação é a formação do ativador da Protrombina → Já que depois dessa fase, a coagulação se processa de maneira muito rápida para a formação do coágulo.
OBS: As plaquetas têm papel importante nessa conversão → Já que grande parte da Protrombina se fixa inicialmente aos seus receptores associados às plaquetas do tecido lesado. 
· Protrombina e Trombina
→ Protrombina → Proteína plasmática (alfa 2-globulina) → Com peso molecular de 68.700 → Presente no plasma normal em cerca de 15 mg/dL.
· É uma proteína instável → Pode se dividir facilmente em compostos menores → Um dos quais é a Trombina (que tem cerca de 33.700 de pesomolecular → Metade do peso da Protrombina).
· É continuamente produzida pelos hepatócitos → E utilizada para a coagulação em todo o corpo.
· Caso o fígado deixe de produzir protrombina por 1 dia → A concentração plasmática dessa proteína cai significativamente → A ponto de não ser suficiente produzir uma coagulação normal do sangue.
OBS: A vitamina K é requerida pelo fígado para a ativação normal da Protrombina e para a formação de alguns fatores de coagulação → Assim, ausência de vitamina K + doença hepática → Pode diminuir os valores de protrombina a níveis tão baixos que resultam em aumento da tendência de sangramentos.
Conversão do Fibrinogênio em Fibrina (Formação do coágulo)
→ Fibrinogênio → Proteína de alto peso molecular (PM = 340.000) → Ocorre no plasma na concentração de 100 a 700 mg/dL.
· Formado no fígado → Logo, doença hepática pode diminuir a sua concentração circulante, bem como de protrombina.
· Em razão da sua grande dimensão → Em geral, pouco fibrinogênio sai dos vasos para os líquidos intersticiais → Logo, os líquidos intersticiais não coagulam.
· Ação da Trombina sobre o fibrinogênio para formar fibrina
→ A trombina (enzima proteica com fracas capacidades proteolíticas) → Remove 4 peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênio → Forma os monômeros de fibrina → Que apresentam capacidade de se polimerizar com outros monômeros de fibrina para formar fibras de fibrina.
· Em questão de segundos, os monômeros de fibras se polimerizam → Formam longas fibras de fibrina → Constituem o retículo do coágulo.
→ Nos estágios iniciais da polimerização → As ligações que unem os monômeros de fibrina são ligações de hidrogênio não covalentes (fracas) → O coágulo pode se romper com facilidade.
· Segundos depois ocorre um processo que fortalece o retículo de fibrina → Esse processo envolve uma substância liberada pelas plaquetas retidas no coágulo, o fator estabilizador de fibrina → Para ter efeito, esse fator precisa ser ativado → O que ocorre a partir da trombina que ativa o fator estabilizador.
· Ele atua enzimaticamente criando ligações covalentes entre um nº crescente de monômeros de fibrina, bem como ligações cruzadas entre as fibras adjacentes de fibrina → Aumenta muito a força 3D da malha de fibrina.
· Coágulo de sangue
→ Coágulo → Composto por malha de fibras de fibrina que cursam em todas as direções e que retém células sanguíneas , plaquetas e plasma.
· Fibras de fibrina → Aderem às superfícies lesadas dos vasos → O coágulo fica aderido a qualquer abertura vascular → Impede a continuação da perda de sangue.
· Retração do coágulo (Soro)
→ Alguns minutos após a formação do coágulo, ele começa a se contrair e, em geral, expele grande parte do líquido do coágulo entre 20 e 60 minutos → Esse líquido é chamado de soro, porque não contém fibrinogênio nem fatores de coagulação (diferindo do plasma).
→ As plaquetas são essenciais para a retração do coágulo:
· Elas se aderem firmemente às ligações de fibrina → Promovem a ativação da Trombostenina, da actina e da miosina plaquetárias → Gera forte contração das espículas plaquetárias presas às fibrinas → Esse efeito auxilia na compressão da malha de fibrina até um volume menor.
· A contração é ativada e acelerada pela trombina e pelos íons Cálcio → Liberados dos reservatórios de Cálcio nas mitocôndrias, no RE e no Complexo de Golgi das plaquetas.
→ Com a retração do coágulo, as bordas da abertura do vaso são tracionadas → Contribui ainda mais para a hemostasia.
· Feedback positivo de formação do coágulo
→ Assim que o coágulo começa a se formar, ele se estende, em questão de minutos, para o sangue ao redor → Ou seja, o coágulo por si só desencadeia um círculo vicioso (feedback positivo) para promover mais coagulação.
→ Exemplo disso → O fato de a trombina atuar sobre vários outros fatores da coagulação que não somente o fibrinogênio.
· Ex.: A trombina tem efeito proteolítico sobre a própria protrombina → Promovendo uma maior geração de si mesma.
· Atua também acelerando a ação de vários fatores de coagulação → Como os Fatores VIII, IX, X, XI e XII).
· Ou seja, assim que uma quantidade crítica de trombina é formada, o feedback positivo se desenvolve → Causa uma coagulação sanguínea ainda maior → O coágulo continua a crescer até que o vazamento seja interrompido.
→ Embora o conceito da "cascata" da coagulação tenha representado um modelo bem-sucedido e um avanço significativo no entendimento da coagulação, observações experimentais e clínicas mais recentes demonstram que a hipótese da cascata não reflete completamente os eventos da hemostasia in vivo.
· Nos últimos anos, deficiências neste esquema clássico têm se tornado evidentes. 
· Ex.: Deficiências de fator XII, pré-calicreína ou cininogênio de alto peso molecular prolongam o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) mas não causam sangramento.
· Ex.: Ao contrário, a deficiência do fator IX causa hemofilia B e um sangramento clínico grave. 
· O modelo da "cascata" não explica porque a ativação do fator X pela via extrínseca não é capaz de compensar o comprometimento da via intrínseca pela falta de fator VIII (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B).
→ Têm-se levantado a seguinte indagação → Por que a via extrínseca falha na compensação da disfunção da via intrínseca, ou, em outras palavras, por que os hemofílicos sangram? 
· Muitos investigadores reconhecem que o modelo da cascata possui sérias falhas em relação ao modelo fisiológico da coagulação e que as vias extrínseca e intrínseca podem não operar como vias independentes e redundantes, como empregado neste modelo.
→ Foi reconhecido também, em estudos prévios da coagulação, que as células têm participação importante neste processo e que a hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas.
→ Diante disso, surgiu a necessidade de uma revisão do modelo clássico da coagulação, já que o mesmo não conseguia responder várias importantes indagações relacionadas à clínica de pacientes portadores de certos distúrbios hemostáticos.
Modelo da cascata de coagulação baseado em superfícies celulares
→ Recentemente foi proposto o modelo baseado em superfícies celulares → No qual a hemostasia requer substâncias pró-coagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local. 
· Neste modelo, o processo de coagulação sanguínea é iniciado pela exposição de FT na corrente sanguínea. 
· O FT não é expresso constitutivamente nas células endoteliais → Mas está presente nas membranas das células ao redor do leito vascular, como células do músculo liso e fibroblastos. 
· OBS: Muitas evidências sugerem que o FT está também presente no sangue em micropartículas celulares provenientes de membranas fragmentadas de vários tipos de células (Leucócitos, células endoteliais e plaquetas) → Estas micropartículas podem desempenhar importante papel nos processos trombóticos. 
· Sabe-se que o complexo FVIIa / FT ativa não somente o fator X, mas também o fator IX. 
· Esse complexo é fundamental para iniciar a coagulação in vivo. 
→ O entendimento atual do processo hemostático considera a interrelação dos processos físicos, celulares e bioquímicos que atuam em uma série de estágios ou fases, e não em duas vias (intrínseca e extrínseca) como antes.
→ As fases de iniciação, amplificação, propagação e finalização ilustram o intrigante processo que garante a circulação do sangue na forma líquida, restrita ao leito vascular.
· Fase de iniciação
→ Ocorre quando células que expressam o FT em sua superfície são expostas aos componentes do sangue no sítio da lesão.
→ O FT, uma vez ligado ao Fator VII presente no sangue → Ativa-o (Fator VIIa) → Forma o complexo FVIIa/FT → Responsável pela ativação de pequenas quantidades de Fator IX e Fator X.
· O Fator Xa + seu cofator, Fator Va → Forma o complexo protrombinase na superfície da célula que expressa o FT. 
· O Fator V pode ser ativado tanto pelo Fator Xa ou por proteases não coagulantes → Gera o FatorVa necessário para o complexo protrombinase. 
· Esse complexo transforma pequenas quantidades de protrombina (Fator II) em trombina → Em níveis insuficientes para completar todo o processo de coagulação, mas de fundamental importância para a fase seguinte, a amplificação da coagulação.
→ Acredita-se que as reações responsáveis pela iniciação da coagulação ocorram constantemente fora do espaço vascular em indivíduos saudáveis.
· Com base nestas observações foi proposto que a via de iniciação permanece continuamente ativa, gerando pequenas quantidades de fatores ativados no estado basal. 
· Assim, pequenas quantidades de trombina são produzidas continuamente fora do espaço vascular, independente de lesão vascular.
· Logo, admite-se que pequena atividade da via do FT ocorre todo o tempo no espaço extravascular → O processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente quando há dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII (ligado ao fator de von Willebrand) entrem em contato com o tecido extravascular onde se aderem às células que expressam FT.
· Fase de amplificação
→ A etapa de amplificação inicia-se a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina gerada na etapa de iniciação sobre os receptores plaquetários e fatores da coagulação.
→ A ação da trombina sobre as plaquetas ocorre de diversas formas.
→ Devido ao grande tamanho das plaquetas e do Fator VIII ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular quando há lesão vascular. 
· Quando um vaso é lesado → Plaquetas escapam de dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matriz extracelular no sítio da lesão → Lá são parcialmente ativadas → Gera um tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária. 
· Neste ponto, pequenas quantidades de trombina produzidas pelas células que expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW.
· Aí inicia-se o processo hemostático culminando na formação de fibrina estável, que consolida o tampão plaquetário inicial → Este processo resulta na hemostasia secundária.
→ Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas células que expressam o FT possui várias funções importantes → A principal é a ativação máxima de plaquetas → O que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados.
· Como resultado dessa ativação → As plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas → Permitem a entrada de íons cálcio e saída de substâncias quimiotáticas (atraem os fatores da coagulação para sua superfície), além de liberarem Fator V parcialmente ativados.
→ Outra função da trombina formada durante a fase de iniciação é a ativação de cofatores Fator V e Fator VIII na superfície das plaquetas ativadas.
→ Em resumo → Na etapa de amplificação, a trombina age principalmente através da ativação do Fator VIII e do Fator V plaquetário ou Fator V plasmático ligado a plaquetas.
· A ação da trombina sobre o Fator VIII ativa-o e promove sua dissociação do FvW. 
· Assim, a etapa de amplificação resulta na geração de plaquetas ativadas que possuem os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície.
· Fase de propagação
→ As plaquetas ativadas juntamente com os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície funcionam como plataforma para o ancoramento de proteínas e formação dos complexos tenase e protrombinase na superfície plaquetária. 
→ O Fator IXa, formado durante a etapa de iniciação → Liga-se às plaquetas ativadas de 2 formas: dependente e independente do FVIIIa.
· Na ação dependente do FVIII → Ocorre a formação do complexo FIXa/VIIIa (complexo tenase) → Ativa o Fator X na superfície plaquetária.
· O Fator Xa ligado a plaqueta → Forma um complexo com o Fator Va também ligado a plaqueta (complexo protrombinase) → Capaz de converter protrombina em trombina. 
→ A trombina cliva o fibrinogênio e, ao liberar 2 pequenos radicais aminados das subunidades a e b (fibrinopéptides A e B), converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina. 
· Esses monômeros se agregam espontaneamente em protofibrilas → E após a ativação do Fator XIII pela trombina, ocorre a estabilização dessas protofibrilas e o coágulo torna-se estável.
→ Adicionalmente, a trombina ativa o Fator XI na superfície plaquetária através de retroalimentação positiva.
· O Fator XIa pode ativar o Fator IXa → Aumentando, assim, a geração de Fator Xa. 
→ Ainda, a trombina pode clivar PAR-4 (Ativadores de Protease Plaquetária), contribuindo, assim, para mudanças na forma da plaqueta e maior estabilização do coágulo.
· PAR são proteínas transmembranas presentes nas plaquetas.
· Fase de finalização
→ Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de coagulação deve se limitar ao sítio da lesão → Para se evitar a oclusão trombótica do vaso. 
· Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm 4 anticoagulantes naturais:
· Inibidor da via do fator tecidual (TFPI) → É uma proteína secretada pelo endotélio, que forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados e, portanto, limitando a coagulação.
→ Assim, o TFPI regula negativamente a ativação do Fator X, que limita, desta forma, a produção de Fator Xa e Fator IXa.
· Proteína C (PC) → Glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, cuja síntese, quando ativada, promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa → A proteína C (PC) é ativada pela trombina, que está ligada à proteína transmembrânica trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais intactas. 
→ A atividade da PC é aumentada por outro cofator inibidor, também vitamina K dependente, a proteína S (PS).
· Proteína S (PS) → Anticoagulantes natural, com capacidade de inativar os cofatores pró-coagulantes FVa e FVIIIa → No plasma humano, aproximadamente 30% da PS circula como proteína livre, consistindo na fração que funciona como cofator da PC ativada.
· Antitrombina (AT) → Inibe a atividade da trombina e outras serino proteases, tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa. 
→ As células endoteliais produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que funcionam como sítios de ligação, de alta afinidade, para a AT → Cruciais para uma rápida inativação da trombina.
→ Assim, a AT elimina qualquer atividade enzimática pró-coagulante excessiva ou indesejável. 
→ A molécula de heparan sulfato (Proteoglicana presente na membrana das células endoteliais, acelera as reações catalisadas pela AT.
→ A atividade inibitória da AT sobre a coagulação é também potentemente acelerada pela heparina → Polissacarídeo linear, estruturalmente similar ao heparan sulfato.
→ As diferentes vias regulatórias, citadas anteriormente, não operam isoladamente → Há sinergismo entre o TFPI e a AT e entre o TFPI e o sistema da PC, suprimindo a gênese de trombina.
→ Em condições fisiológicas (ausência de lesão vascular) → Há predomínio dos mecanismos anticoagulantes sobre os pró-coagulantes → Mantendo-se, desta forma, a fluidez do sangue e preservando-se a patência vascular.
Vantagens do novo modelo de coagulação
→ Este novo modelo da hemostasia, baseado em superfícies celulares, é capaz de explicar alguns aspectos clínicos do mecanismo hemostático que o modelo clássico da cascata
não permite. 
→ Este novo modelo propiciou um melhor entendimento do processo da coagulação in vivo, e apresenta maior consistência com as observações clínicas de vários distúrbios da coagulação.
FIBRINÓLISE
→ Fibrinólise → Definida como a degradação da fibrina, mediada pela plasmina.
· Sistema fibrinolítico ou sistema plasminogênio/plasmina → Composto por diversas proteínas (proteases séricas e inibidores) → Regulam a geração de plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir de uma proenzima inativa (plasminogênio), que tem por função degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular.
· Além do seu papel no sistema hemostático, o sistema plasminogênio/plasmina tem funções na remodelagem da matriz extracelular, crescimento e disseminação tumoral, cicatrização e infecção.
→ Enzimas do sistema fibrinolítico → São todas serinoproteases,ao passo que os inibidores da fibrinólise são membros da superfamília de proteínas designadas
serpinas (inibidores de proteases séricas). 
→ São conhecidos 2 ativadores fisiológicos do plasminogênio: 
· Ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA, “tissue-type plasminogen activator”).
· Ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA, “urokinase-type plasminogen activator”).
→ Os dois ativadores têm alta especificidade de ligação com seu substrato (plasminogênio) e promovem hidrólise de uma única ponte peptídica (Arg560-Val561) → O que gera a formação de uma serinoprotease ativa, a plasmina. 
OBS: Embora a plasmina degrade não somente a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fator VIII, em condições fisiológicas, a fibrinólise ocorre como processo que é altamente específico para a fibrina → Logo, a ativação é localizada e restrita → Cumprindo, assim, sua função de remover o excesso de fibrina do meio intravascular de modo equilibrado. 
→ A ativação mais extensa do sistema fibrinolítico ocorre quando da infusão de agentes trombolíticos do tipo estreptoquinase e uroquinase → Que não são específicos para a presença de fibrina.
→ Inibição do sistema fibrinolítico ocorre em nível dos ativadores do plasminogênio mediante ação:
· Inibidores específicos (PAIs, “plasminogen activator inhibitors”) → Principal representante é o PAI-1.
· Diretamente sobre a plasmina → Função inibitória exercida pela a2-antiplasmina.
→ Recentemente, um novo componente do sistemafibrinolítico foi identificado e designado TAFI (“thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor”, inibidor da fibrinólise, ativado pela trombina).
· TAFI → Zimogênio plasmático que ocupa importante papel na hemostasia, funcionando como um potente inibidor da fibrinólise.
· É ativado pela trombina, tripsina e plasmina, e, na sua forma ativada, é capaz de inibir a fibrinólise por remover resíduos de lisina da molécula de fibrina durante o processo de lise do coágulo.
· Curiosamente, a principal via de ativação do TAFI é dependente da ligação do fator IIa (trombina) à trombomodulina (complexo que tem também a função de ativar o sistema da proteína C). 
· Dessa forma, a molécula do TAFI representa um ponto de conexão entre os sistemas de coagulação e fibrinolítico.
OBJ. 2 → COMPREENDER O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS DOENÇAS HEMORRÁGICAS (PLAQUETOPATIAS E DEFICIÊNCIAS DE FATORES DE COAGULAÇÃO).
→ A necessidade de confirmar ou excluir uma diátese (Disposição à) hemorrágica sistêmica representa situação relativamente comum na prática clínica. 
→ O indivíduo que se apresenta ao clínico, queixando-se de sufusões hemorrágicas
a mínimos traumas ou de ter percebido sangramento excessivo após algum tipo de desafio ao sistema hemostático → É um exemplo típico que requer uma avaliação clínico-laboratorial sistemática.
· Outro tipo de avaliação para que o hematologista é frequentemente acionado → Quando são detectadas anormalidades laboratoriais nos exames de screening do sistema hemostático, solicitados para pcts assintomáticos, em avaliações pré-operatórias ou no seguimento clínico de outras doenças.
→ A otimização da avaliação clínico-laboratorial dependerá, fundamentalmente,
de uma história clínica bem conduzida, do exame físico dirigido para a procura de sinais indicativos de distúrbios da hemostasia e da solicitação e interpretação corretas dos exames utilizados na avaliação laboratorial → Visa afunilar as possibilidades diagnósticas e a diminuir o nº de exames específicos que terão de ser solicitados.
Avaliação Clínica e Exame Físico
→ Uma história clínica bem documentada é essencial na abordagem ao pct com suspeita de doença hemorrágica. 
→ Pcts que se apresentam para a avaliação de um episódio hemorrágico têm uma probabilidade pré-teste de 40% de terem alguma alteração subjacente detectada pelos exames laboratoriais. 
→ Por outro lado, é raro que seja detectada alguma alteração em exames de pcts assintomáticos em avaliações pré-operatórias.
· ANAMNESE → Deve-se investigar fenômenos hemorrágicos espontâneos ou induzidos por trauma (Ex.: Acidentes, cirurgia, procedimentos dentários, vacinação, injeção e escovação dentária).
→ Em mulheres → Fundamental investigar hemorragia pós-parto, assim como menstruações de volume exagerado, frequentemente de difícil mensuração. 
→ História de uso de medicamentos (IMPORTANTE) → Medicamentos de uso rotineiro, como os derivados do ácido acetilsalicílico (AAS) e anti-inflamatórios não esteroides (AINES) → Podem se associar a hemorragias. 
→ Pesquisa de comorbidades e a história familiar (ATENÇÃO ESPECIAL) → Várias doenças hemorrágicas podem associar-se a outras manifestações sistêmicas ou podem ter herança genética.
→ Na vigência de história hemorrágica → Importante esclarecer se o sangramento é de origem sistêmica ou local ou se devido a um problema anatômico ou mecânico (Ex.: Pcts com sangramento pós-operatório). 
· A ausência de história hemorrágica prévia não invalida a possibilidade de doença hemorrágica. 
· Sangramento oriundo de mais de um local sugere, em geral, doença sistêmica.
→ Alguns sinais e sintomas direcionam sobremaneira o diagnóstico da manifestação hemorrágica → Eles podem ser divididos em distúrbios da hemostasia primária (vasos e plaquetas) ou secundária (cascata da coagulação). 
· Os primeiros manifestam-se muito mais frequentemente como hemorragias na pele e nas mucosas.
· Na pele, esses sangramentos se apresentam sob forma de máculas avermelhadas ou arroxeadas → Conhecidas como petéquias, púrpuras ou equimoses, conforme o tamanho da lesão, isto é, de até 1 mm, de 1 mm a 1 cm e maior que 1 cm, respectivamente. 
· Em mucosas, os sangramentos podem se apresentar como epistaxes, hemoptise, sangramento gastrointestinal, urinário ou menometrorragia.
· Os distúrbios da hemostasia secundária manifestam-se, geralmente, como hematomas musculares ou hemorragias intra-articulares. 
OBS: Outras características clínicas, que auxiliam no diagnóstico diferencial entre distúrbios da hemostasia primária e secundária, encontram-se apresentadas na tabela a seguir:
Avaliação laboratorial
→ Pelo menos 5 testes laboratoriais devem ser inicialmente realizados em pacientes com suspeita de doenças hemorrágicas: 
· Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) → Presta-se a avaliar a integridade das vias intrínseca e comum da coagulação, isto é, dos fatores V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombina, fibrinogênio, pré-calicreína e cianogênio de alto peso molecular.
→ Mede o tempo de ocorrência da coagulação após a adição de fosfolipídios e cálcio ao plasma → Sendo seu valor de referência de cerca de 30 segundos (ou relação inferior a 1.2).
→ Clinicamente, o resultado do TTPA deve ser interpretado em função da relação entre o tempo do pct e o tempo de controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais). 
· Ex.: Se o controle for 30s e o tempo do pct for 60s, a relação do TTPA é 2 (Rel. = 2). 
→ Normalmente, o valor de TTPA está ALARGADO nas coagulopatias da via intrínseca ou via comum, quando há: 
· Deficiência moderada ou grave (< 25% da atividade normal) de apenas 1 fator.
· Deficiência leve a moderada de vários fatores ao mesmo tempo. 
→ Condições que mais elevam o TTPA são: 
· Uso de heparina não fracionada → Heparina potencializa ação da antitrombina → Inativa as serina-proteases. 
· Deficiência do fator VIII (hemofilia A) → OBS: Na doença de von Willebrand, pode haver deficiência leve a moderada do fator VIII → Não causa hemofilia, mas capaz de alargar o TTPA. 
· Deficiência do fator IX (hemofilia B).
· Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD).
· Presença de inibidores circulantes (anticorpos antifator VIII, anticoagulante lúpico etc.). 
· Tempo de protrombina (TP) → Presta-se a avaliar a integridade das vias extrínseca e comum, isto é, dos atores V, VII, X, protrombina e fibrinogênio.
→ Mede o tempo de ocorrência da coagulação, após a adição de tromboplastina tecidual e cálcio ao plasma. 
· Ao se adicionar o cálcio ionizado, a coagulação é prontamente iniciada pela via extrínseca (fator tecidual-fatorVII) → Logo, procede de forma mais rápida. 
→ Seu valor de referência pode ser expresso em tempo (em torno de 14 segundos) ou em percentual (70-100%).
→ Clinicamente, o resultado do TP pode ser dado em termos da relação entre o tempo do pct e o tempo controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais) e pela “Atividade de Protrombina”. 
· Se, por exemplo, o controle for 12s e o tempo do pct for 18s, a relação será 1,5 e a atividade de protrombina será 50%. 
OBS: Como existe grande variação entre as tromboplastinas utilizadas entre os diversos kits ou lotes → Criou-se um fator de correção para a tromboplastina considerado padrão pela OMS. 
· Esta correção é feita elevando-se a relação do TP ao ISI (International Sensitivity Index) e é denominada INR (International Normalized Ratio) → INR = (Rel. TP) ISI.
· ISI é considerado 1 quando a tromboplastina utilizada é a padrão (pela OMS) → Um número elevado a 1 é ele próprio – portanto, no kit padrão, não é preciso corrigir a relação do TP: o INR é a própria relação.
→ O TP encontra-se ELEVADO nas coagulopatias da via extrínseca ou comum, geralmente quando a deficiência é moderada ou grave. 
→ As condições que mais elevam TP/ INR são: 
· Uso de cumarínicos (warfarim) → Risco hemorrágico quando INR > 3,5.
· Deficiência de vitamina K.
· Insuficiência hepática.
· Deficiência do fator VII.
· Deficiência do fator X. 
· Tempo de sangria (TS) → Mede a integridade da função plaquetária e da parede vascular. 
→ Técnica recomendada → É a de Ivy (valor de referência entre 1-9 minutos) → Mede o tempo de cessação do sangramento após pequena incisão realizada na face anterior do antebraço.
· Para tal, deve-se empregar um dispositivo próprio, descartável, que produz uma incisão de comprimento, largura e profundidade padronizados. 
→ O TS pela técnica de Duke → Mede o tempo de sangramento após punção da ponta do dedo ou lóbulo de orelha por agulha → Não é de valor clínico e NÃO deve ser utilizado.
→ TS encontra-se prolongado em:
· Doenças plaquetárias qualitativas e quantitativas (plaquetopenias).
· Doenças vasculares primárias (p. ex., vasculites).
· Doenças resultantes de defeitos de interação entre plaquetas e a parede dos vasos que alteram a adesão plaquetária (p. ex. doença von Willebrand, DVW). 
→ O TS pode prolongar-se após o uso de AAS e AINES → Deve-se adiar a realização do exame por pelo menos 2 semanas após o uso desses medicamentos.
→ O TS não se encontra prolongado em pcts com deficiências dos fatores da coagulação.
· Tempo de trombina (TT) → Avalia o tempo de coagulação do plasma descalcificado pelo citrato na presença de trombina → Permite testar a conversão de fibrinogênio a fibrina. 
→ Esse teste avalia diretamente o fibrinogênio funcional, sendo utilizado para investigar defeitos na molécula do fibrinogênio.
→ O tempo normal é de 5-15s → Após 60 segundos, o coágulo encontra-se sólido, firme e aderente à parede do tubo.
→ TT ALARGADO/ COÁGULO DESCARACTERIZADO → Significa que existe afibrinogenemia, hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático < 100 mg/dl) ou disfibrinogenemia. 
· CIVD é o principal exemplo de hipofibrinogenemia grave adquirida. 
· Contagem de plaquetas → Há vários anos a contagem de plaquetas vem sendo realizada rotineiramente por equipamento de contagem eletrônica (Aparelho Coulter) de células. 
→ Porém, na vigência de plaquetopenia (plaquetas < 150.000/ mm3), deve-se sempre proceder à contagem manual de plaquetas, preferencialmente pela contagem na câmara de Newbauer. 
→ Adicionalmente, a realização de hematoscopia (procedimento que faz parte do hemograma e tem como finalidade confrontar os dados obtidos nos analisadores hematológicos com a avaliação na microscopia óptica) é importante, uma vez que permite a visibilização do esfregaço de sangue por intermédio do microscópio → Auxiliando o diagnóstico de várias condições, tais como pseudoplaquetopenia, doenças plaquetárias qualitativas, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), entre outras.
→ Principais índices plaquetários: 
· VPM (Volume Plaquetário Médio): Seu aumento sugere destruição periférica de plaquetas, como na Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) e na Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). 
→ Causas de trombocitopenia por disfunção da medula óssea (Ex. aplasia) cursam com plaquetometria normal. 
· PDW (índice de anisocitose plaquetário): Aumento do VPM geralmente é acompanhado pelo aumento do PDW. 
→ Os 2 primeiros testes avaliam a fase plasmática da coagulação e os 2 últimos a fase celular (plaquetária).
DOENÇAS HEMORRÁGICAS DEVIDO A DEFEITOS PLAQUETÁRIOS E VASCULARES
→ Os defeitos plaquetários que levam a doenças hemorrágicas podem ser classificados em quantitativos (plaquetopenias), qualitativos (plaquetopatias) ou ambos. 
· Podem ser classificados também conforme a origem, se hereditária ou adquirida. 
→ Os defeitos vasculares decorrem de anormalidades nos vasos (artérias, veias ou capilares), em geral não relacionados a anormalidades da coagulação ou plaquetas.
Defeitos plaquetários: plaquetopenias
→ Plaquetopenias → Decorrem de diferentes processos fisiopatológicos, relacionados à produção, destruição ou distribuição de plaquetas. 
· Desde que a função plaquetária esteja normal, pcts com contagem plaquetária acima de 100.000/mm3 não manifestam hemorragias, nem mesmo se submetidos a grandes cirurgias.
· Com contagem plaquetária entre 50.000 e 100.000/ mm3 → Pode haver sangramento mais prolongado após trauma. 
· Com contagem entre 20.000 e 50.000/mm3 → Os sangramentos se verificam após pequenos traumas, porém sangramentos espontâneos são raros. 
· Estes passam a acontecer quando a contagem de plaquetas é menor que 20.000/mm3 → Havendo risco de sangramento grave quando as plaquetas estão abaixo de 10.000/mm3.
→ A plaquetopenia é a causa mais comum de sangramento anormal. 
· Aproximadamente 15% das plaquetopenias são devidos a pseudoplaquetopenia ou plaquetopenia factícia.
· Esta decorre da formação de grumos de plaquetas induzido pelo anticoagulante EDTA.
→ A investigação de plaquetopenia verdadeira deve incluir realização de hemograma, contagem de reticulócitos e hematoscopia.
· Frequentemente, a causa da plaquetopenia pode ser sugerida com esses exames, como no caso das mielodisplasias, leucemias, anemia megaloblástica, anemia aplástica, entre outras.
· O mielograma é essencial para avaliar a existência ou não de diminuição da produção plaquetária, além de subsidiar outros diagnósticos.
→ A tabela a seguir lista as principais doenças associadas às plaquetopenias de acordo com sua fisiopatologia:
· Púrpura trombocitopênica idiopática
→ Púrpura Trombocitopênica Imunológica ou autoimune (PTI) → Doença hematológica frequente → Se caracteriza pela produção de autoanticorpos dirigidos contra proteínas da membrana plaquetária → Sobretudo, os complexos GPIIb-IIIa, GPIb-IX e GPIa-IIa → O que leva à sensibilização das plaquetas que são fagocitadas por macrófagos.
→ Com base no comportamento clínico e na resposta ao tto podem ser definidos 3 tipos distintos de PTI: 
· PTI clássica ou autoimune crônica → Afeta pcts entre a 3ª e 4ª décadas de vida → Predominantemente do sexo feminino (proporção 3 a 4 para 1), e que não está associada a infecção prévia → Apresenta curso crônico e geralmente benigno.
· PTI chamada aguda → Tem maior incidência na infância, afeta igualmente ambos os sexos, e quase sempre é precedida de infecção viral ou vacinação → Tem curso limitado e não é recorrente.
· PTI associada a outras doenças → Geralmente de natureza autoimune ou neoplásica → Caracterizadas por distúrbio do sistema imunológico (o curso desse tipo de PTI é semelhante ao da PTI crônica clássica).
→ Doenças mais comumente associadas são:
· Lúpus eritematoso disseminado.
· Doenças autoimunes da tireoide.
· Doenças linfoproliferativas.
· Infecção pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
· Após radio ou quimioterapia.
· Após transplante de medula óssea.
QUADRO CLÍNICO
→ A gravidade da hemorragia se relaciona à contagem plaquetária: 
· Níveis entre 10.000-30.000/mm3→ Manifestações hemorrágicas de gravidade variável.
· < 10.000/mm3 → Podem apresentar sangramentos que põem em risco a sua vida (hemorragia cerebral). 
→ Quadro clínico é caracterizado por:
· Epistaxe → Inicialmente responsiva a tamponamento, é decorrente de lesões semelhantes às petéquias na mucosa nasal. 
· Petéquias (+ COMUM) → Surgem por causa da estase vascular em áreas dependentes (MMII, principalmente no tornozelo) ou regiões da pele submetidas à constrição (cintos apertados e meias). 
· Púrpuras. 
· Hematúria.
· Sangramento no TGU → Pode originar-se tanto do rim quanto da bexiga e uretra. 
· Sangramento no TGI → Melena (+ comum) como manifestação do sangramento do TGI → Hematêmese é menos comum. 
· Equimoses no corpo, além de menorragia em mulheres.
· Hemorragia intracraniana pode ocorrer em 1% dos casos, podendo ser fatal.
· A presença de bolhas hemorrágicas na mucosa oral (“púrpura úmida”) e/ou hemorragia retiniana é considerada prenúncio de que uma hemorragia intracerebral está por acontecer. 
→ Fatores de mau prognóstico → Contagem de plaquetas menor que 15.000/mm3, idade avançada e doença hemorrágica concomitante.
DIAGNÓSTICO
→ O diagnóstico da PTI é baseado no quadro clínico e requer exclusão de outras causas de plaquetopenia.
→ O exame físico mostra apenas o quadro purpúrico.
→ Em adultos, não há esplenomegalia (podo ocorrer em crianças em associação ao quadro infeccioso que precede a PTI) e o hemograma é normal, exceto por plaquetopenia (Intensa trombocitopenia, usualmente menor do que 5.000/μL, com prolongamento
importante do tempo de sangramento) → Pode-se detectar anemia, em caso de perda sanguínea, devido à hemorragia.
→ Mielograma → Mostra a presença de número normal ou aumentado de megacariócitos.
· Em muitos casos esse exame é dispensável → Mas é fundamental, a sua realização, em pcts com suspeita de outras doenças → Especialmente pcts idosos, com possibilidade de apresentarem mielodisplasia.
→ A determinação direta ou indireta da presença de autoanticorpos contra proteínas da membrana plaquetária não é obrigatória para o diagnóstico → Mas ocorre em cerca de 70 a 80% dos casos → Geralmente dirigidos contra as glicoproteínas IIb/IIa e Ib/IX. 
· A medida de imunoglobulina associada à plaqueta tem valor discutível → Já que está elevada também em trombocitopenias de origem não imunológica.
→ Finalmente, o diagnóstico de PTI é de exclusão das demais causas de trombocitopenia por consumo periférico das plaquetas, tais como:
· Hiperesplenismo.
· Hepatopatia.
· Coagulação intravascular disseminada.
→ Condições estas de fácil reconhecimento pelo clínico, daí serem raras as situações de dúvida no diagnóstico.
→ A presença de esplenomegalia faz pensar em doença linfoproliferativa, que pode estar associada à doença. 
→ Assim, deve-se pesquisar outras doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico e alterações da tireoide. 
→ A pesquisa de infecção viral, especialmente HIV e hepatite C e de outros autoanticorpos, como anticardiolipina, são exames que completam o diagnóstico da doença → Mas não são indispensáveis para se iniciar o tratamento.
TRATAMENTO
→ Em linhas gerais, o tto da PTI incluem:
· Uso de corticoide.
· Esplenectomia → A esplenectomia leva a remissão a cerca de 60% dos casos
· Uso de imunoglobulina intravenosa em alta dose. 
→ Os casos resistentes a esses tto recebem tratamentos alternativos que incluem agentes imunossupressores tais como azatioprina, ciclofosfamida e alcaloides da vinca, ou outros medicamentos como o danazol.
→ É muito difícil definir com precisão a superioridade de uma modalidade de tto em relação a outra e os consensos são baseados mais em observações e impressões pessoais do que em estudos clínicos controlados.
→ O critério de resposta à terapêutica é importante para se definir a estratégia de manejo desses pcts. 
→ O objetivo do tto deve ser a resolução do quadro hemorrágico e a elevação da contagem de plaquetas, não necessariamente para níveis normais. 
· Pcts com sangramento e plaquetas abaixo de 20.000/μL devem ser hospitalizados. 
· Uma contagem de plaquetas acima de 25.000/L geralmente não se associa a sangramento e o pct pode apresentar tempo de sangramento normal. 
· Não se visa à normalização da contagem de plaquetas, mas sim tratar pcts sintomáticos, com sangramento cutâneo-mucoso que, em geral, apresentam contagem de plaquetas abaixo de 30.000/μL. 
· Não se deve tratar pcts assintomáticos, mesmo com plaquetas abaixo de 50.000/L, considerando-se que a PTI é uma doença benigna e de curso crônico.
· Púrpura Trombocitopênica Trombótica
→ Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) → Síndrome hemorrágica grave caracterizada por 5 sinais clássicos: 
· Anemia hemolítica microangiopática.
· Plaquetopenia.
· Alterações neurológicas.
· Febre.
· Disfunção renal.
→ É doença rara, mais comum em mulheres (relação de 3:2), porém sem diferença racial. 
· A doença acomete indivíduos em todas as idades, sendo, porém, mais frequente na 4ª década de vida.
→ A PTT é uma doença microvascular que poupa as vênulas, mas acomete arteríolas e capilares. 
→ As lesões vasculares são caracterizadas por semioclusões por microtrombos constituídos por plaquetas e fibrina.
→ A passagem do sangue pelos vasos parcialmente ocluídos induz ao dano das hemácias, originando células fragmentadas (anemia microangiopática).
→ Até muito recentemente, a fisiopatologia dessa doença era desconhecida. 
· Porém, trabalhos recentes demonstram defeito no processamento dos multímeros de alto peso molecular do FVW.
· Em condições fisiológicas, esses multímeros são clivados por uma proteína conhecida como protease clivadora do FVW ou ADAMTS13.
· Mutações no gene codificador dessa protease (PTT familiar) ou a presença de anticorpos no plasma direcionados contra a mesma (PTT adquirida) → Reduzem essa proteína no plasma e constituem a base fisiopatológica dessa doença. 
· Multímeros do FVW de alto peso molecular não clivados (presentes na superfície das células endoteliais) → Levam à hiperagregação plaquetária, trombose e oclusão vascular.
MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA
→ Definida pela presença de trombocitopenia e de hemólise microangiopática. 
· Hemólise microangiopática → Pode ser reconhecida pela presença de hemácias fragmentadas (esquizócitos) no esfregaço do sangue periférico. 
· Histologicamente, observa- se edema da parede dos capilares e arteríolas, separação entre as células endoteliais edemaciadas e a membrana basal e acúmulo de fibrina e proteínas plasmáticas no espaço subendotelial, resultando numa diminuição do lúmen vascular, onde pode ocorrer a trombose.
QUADRO CLÍNICO
→ Anemia microangiopática e plaquetopenia sem outra causa clínica aparente devem levantar a suspeita de PTT.
→ A plaquetopenia é o sinal mais comum, sendo, em geral, sua contagem menor que 20.000/mm3. 
· Apesar de numericamente grave, a plaquetopenia não se associa a sangramento na maioria das vezes.
→ A hematoscopia demonstra hemácias fragmentadas de tamanhos e formas variadas, pontilhado basófilo e eritroblastos. 
· A anemia, em geral, é de intensidade leve a moderada.
→ A PTT pode se apresentar de forma súbita ou insidiosa em indivíduos previamente normais. 
· Classicamente, a PTT afeta o SNC, o coração, o sistema hematopoético e os rins.
· O pct se apresenta com sinais e sintomas neurológicos de grande heterogeneidade → O que, eventualmente, confunde o médico.
· Esse quadro pode variar de leve cefaleia até o coma. 
· Crises convulsivas → Relativamente comuns. 
· Além das alterações neurológicas, os pcts podem apresentar hemorragia cutânea, gengivorragia e epistaxe. 
· Cerca de metade dos pcts tem febre à apresentação → O pct pode apresentar também sintomas gripais, dores abdominais, articulares e musculares. 
· A função renal costuma estar alterada (80 a 90% dos casos) → Manifestando principalmente com hematúria macroscópica associada ou não à proteinúria → Mas a insuficiência renal é rara na PTT clássica. 
· A maioria dos pcts apresenta palidez e icterícia → Em razão da hemólise microangiopática → A deterioraçãoclínica pode ser muito rápida.
ACHADOS LABORATORIAIS
→ São encontrados achados laboratoriais característicos de anemia hemolítica, tais como aumento de desidrogenase lática, bilirrubina indireta e contagem de reticulócitos e redução de haptoglobina, podem ser encontrados, variando de intensidade conforme a gravidade do processo hemolítico. 
→ Pode haver leucocitose moderada com desvio para a esquerda.
→ O teste de Coombs é negativo, pois a anemia é de origem mecânica e não autoimune. 
→ Em geral, os testes de hemostasia, tais como TP, TTPA e fibrinogênio são normais, ao contrário da coagulação intravascular disseminada (CIVD), na qual esses testes apresentam-se alterados.
DIAGNÓSTICO
→ Inicialmente, acreditava-se ser necessária a pêntade clínica para o dignóstico de PTT, constituída por:
· Anemia hemolítica microangiopática.
· Trombocitopenia.
· Manifestações neurológicas.
· Disfunção renal.
· Febre.
→ Atualmente, a presença de anemia hemolítica microangiopática associada à trombocitopenia → São suficientes para se considerar o diagnóstico de PTT e iniciar o tto com plasmaférese, já que se conhece a importância da instalação precoce do tto no prognóstico desses pcts. 
· No entanto, esses achados não são específicos da PTT e, por isso, a avaliação com vistas a afastar outras patologias deve ser realizada e, uma vez detectada outra etiologia, o tto deve ser readequado.
→ O principal diagnóstico diferencial da PTT é com a síndrome hemolítico urêmica, mas deve incluir também:
· CIVD.
· Septicemia.
· Síndrome HELLP (doença da gravidez caracterizada por hemólise, elevação de enzimas hepáticas e plaquetopenia).
· Síndrome antifosfolípide.
· Síndrome de Evans (plaquetopenia e anemia autoimunes).
· Plaquetopenia da gravidez.
· Púrpura trombocitopênica idiopática.
· LES e outras colagenoses.
→ O papel da determinação da ADAMTS13 para o diagnóstico dos pacientes e instituição de tratamento ainda não está estabelecido. 
· Apesar do desenvolvimento de técnicas mais velozes e específicas de detecção da ADAMTS13, o método é restrito a pequeno número de centros.
CLASSIFICAÇÃO
→ Atualmente, a PTT é classificada em congênita e adquirida. 
· Forma congênita → Também conhecida como Síndrome de Upshaw-Schulman → É rara e pode-se manifestar em qualquer idade. 
→ Muitas vezes é recorrente e desencadeada por algum fator (Ex.: Infecção, cirurgia, gestação, constipação intestinal, pancreatite, entre outros).
→ Fisiopatogênese → Associada à deficiência da ADAMTS13 decorrente de mutações no gene ADAMTS13. 
· Forma adquirida → Pode ser definida como idiopática → Quando a anemia hemolítica microangiopática e a trombocitopenia ocorrem na ausência de uma etiologia alternativa como hemólise autoimune, coagulação intravascular disseminada, câncer, eclâmpsia, drogas (como inibidores da calcineurina), transplante de células-tronco hematopoéticas ou hipertensão maligna. 
→ Caso alguma dessas condições esteja presente, a PTT é considerada secundária. 
→ Na maioria dos casos de PPT idiopática, encontra-se uma diminuição da atividade da ADAMTS13, enquanto na PTT secundária raramente isso acontece.
TRATAMENTO
· TTO DA PTT IDIOPÁTICA
→ Antes da introdução da troca plasmática automatizada (plasmaférese terapêutica), a PTT era fatal em cerca de 90% dos pcts.
· A morte costumava ocorrer nos primeiros 10-15 dias, em geral, por insuficiência de múltiplos órgãos. 
→ Após a introdução do tratamento rotineiro da troca plasmática por plasmaférese automatizada (Década de 1970) → Mais de 80% dos pcts sobrevivem ao quadro inicial. 
→ O tto pode ser dividido em 2 tipos: manutenção e específico.
· Manutenção → Envolve a adoção de medidas de assistência ventilatória e circulatória e a transfusão de hemocomponentes, principalmente de concentrado de hemácias.
· Específico → Tem 2 objetivos principais e complementares:
1) Remoção dos autoanticorpos anti-ADAMTS13 e dos multímeros de alto peso molecular do fator de von Willebrand.
2) Administração da enzima ADAMTS13 → Presente no plasma humano.
→ Esses objetivos podem ser atingidos por meio da troca de plasma automatizada com equipamentos de aférese (plasmaférese terapêutica).
→ Adicionalmente à plasmaférese, pode ser útil a instituição concomitante de tratamento imunossupressivo para reduzir a formação do autoanticorpo anti-ADAMTS13.
OBS: A plasmaférese terapêutica com reposição de Plasma Fresco Congelado (PFC) deve ser iniciada tão logo seja possível → De preferência nas primeiras horas após a internação
hospitalar e, frequentemente, antes mesmo da exclusão de outras formas de microangiopatia trombótica → Em razão do caráter muitas vezes fulminante da PTT.
· Recomenda-se a realização de plasmaférese diária, com o processamento de 1 a 1,5 volemia plasmática, até alguns dias depois do controle da doença, definido por melhora clínica significativa, normalização da contagem de plaquetas, redução significativa dos sinais laboratoriais de hemólise microangiopática e dos níveis da DHL.
OBS: O papel dos corticosteroides na PTT ainda não é bem definido, uma vez que não há estudos controlados a respeito de seu uso.
→ Sua indicação é em grande parte intuitiva, afinal, essa classe de drogas tem sido usada com sucesso em inúmeras doenças autoimunes.
· O mecanismo de ação dos corticosteroides na PTT é desconhecido → Contudo, Ashida et al. descreveram caso clínico em que se demonstrou redução progressiva dos títulos do inibidor da ADAMTS13 com a administração de metilprednisolona.
OBS: Outros agentes imunossupressores, tais como vincristina, azatioprina ou ciclofosfamida → Podem ser usados em casos de refratariedade ou recidiva, com sucesso variável. 
· O uso do rituximabe, neste contexto, parece promissor.
· Rituximabe → É um anticorpo quimérico com especificidade anti-CD20, proteína presente nas células B → Logo, sua administração reduz o número de linfócitos B e, consequentemente, o título de anticorpo anti-ADAMTS13.
OBS: Esplenectomia → Frequentemente indicada para induzir remissão em doenças hematológicas autoimunes, particularmente quando refratárias ao tto convencional → Na PTT, a esplenectomia tem papel considerado subsidiário, reservado em geral aos casos em que ocorre mais de um episódio de recidiva. 
· Seu índice de sucesso é de mais de 80% → O que justifica sua indicação nessas situações, até porque a mortalidade associada a esse procedimento é baixa quando o pct está em boas condições clínicas.
· TTO DA PTT CONGÊNITA
→ Como nesse tipo de PTT não existe anticorpo inibidor da ADAMTS13 → Não há a necessidade de procedimento de troca plasmática. 
→ A suplementação da enzima pode ser conseguida com a transfusão simples de plasma, na dose de 10-15 mL/Kg, geralmente a cada 2 a 3 semanas, indefinidamente.
· A colocação de cateter totalmente implantado pode ser útil durante os primeiros anos de vida do pct.
· Posteriormente, a rede venosa periférica costuma suportar bem as transfusões crônicas.
DEFEITOS FUNCIONAIS DAS PLAQUETAS
→ A plaqueta, apesar de ser um fragmento do citoplasma do megacariócito, é uma célula muito ativa → Com complexas reações envolvidas em sua ativação → O que permite que vários defeitos congênitos ou adquiridos possam determinar alterações da função plaquetária e o consequente quadro clínico de púrpura. 
→ Alguns dos defeitos genéticos foram bem caracterizados: 
· Deficiência de glicoproteínas da membrana plaquetária e de receptores de agonistas plaquetários.
· Defeitos de secreção plaquetária ou dos grânulos plaquetários.
· Defeitos enzimáticos envolvidos na síntese de prostaglandinas plaquetárias. 
→ Entre os defeitos genéticos mais importantes destacam-se: 
· Trombastenia de Glanzmann.
· Púrpura da Bernard-Soulier.
· Doença do pool de armazenamento e outros.
· OBS: A doença de von Willebrand também é uma alteração da hemostasia primária e será discutida no próximo objetivo.
→ As alterações adquiridas mais frequentes decorrem da ação de drogas → Mas podem estar associadas a estados patológicos que alterem o funcionamento das plaquetas (Ex.: Coagulação intravascular disseminada, circulaçãoextracorpórea, uremia e doenças mieloproliferativas).
QUADRO CLÍNICO
→ Quadro clínico → Semelhante ao das púrpuras trombocitopênicas → Com sangramento de pele e mucosas, que se iniciam habitualmente na infância, com equimoses aos pequenos traumas, epistaxe recorrente, hemorragia gastrintestinal, menorragia ou sangramento após trauma ou cirurgia. 
→Como há vários tipos de defeito, a gravidade da manifestação clínica é também bastante variável → Podendo ser discreta ou até ameaçar a vida. 
· A presença de história familiar de sangramento ou a ocorrência de hemorragia após trauma ou intervenção cirúrgica → Podem ser a manifestação clínica que leva à investigação diagnóstica.
→ Diagnóstico → Baseado no quadro clínico de púrpura, presença de tempo de sangramento prolongado e contagem de plaquetas normal, ou próximo ao normal. 
· Tempo de sangramento de Duke → Prolongado nos defeitos mais graves, mas os defeitos mais brandos só irão prolongar o Tempo de Sangramento de Ivy. 
· Estudo da agregação plaquetária frente a diferentes agentes agonistas permite a identificação de alguns desses defeitos → Mas sua confirmação diagnóstica baseia-se no reconhecimento da proteína alterada por técnicas especiais, como métodos imunoquímicos e citometria de fluxo.
· Púrpura de Bernard-Soulier 
→ Causada por ausência ou alteração na expressão do complexo das glicoproteínas
Ib-IX-V → Importante para a adesão da plaqueta às estruturas subendoteliais, mediada pelo fator de von Willebrand.
→ Os pcts apresentam manifestação hemorrágica desde a infância → Principalmente equimoses, epistaxe e sangramento a pequenos traumas. 
→ O padrão de herança é autonômico recessivo, com grande frequência de consanguinidade. 
→ Cada cadeia polipeptídica que forma o complexo Ib-IX-V é codificada por um gene específico.
· Assim, a expressão adequada do complexo na membrana plaquetária requer que todos os seus componentes sejam normais. 
· A mutação de um único gene altera toda a formação do complexo, e causa a manifestação clínica da doença.
· Síndrome da plaqueta cinzenta
→ Caracterizada pela ausência de grânulos α em megacariócitos e plaquetas → Daí sua aparência descolorida à microscopia ótica comum. 
→ Faltam então as substâncias normalmente presentes nos grânulos α (Ex.: Fator de von Willebrand, Fator 4 plaquetário, β-tromboglobulina, PDGF - Fator de Crescimento Derivado da Plaqueta-, trombospondina e fibronectina).
→ Os grânulos densos são normais. 
→ A herança é autossômica e o quadro clínico é variável, podendo o indivíduo ser até assintomático ou só apresentar sangramento após trauma ou cirurgia.
· Púrpura de Glanzmann
→ Defeito da glicoproteína IIb-IIIa, que é o receptor do fibrinogênio. 
→ O quadro clínico é variável de acordo com o tipo da doença:
· Tipo I → Existe grave deficiência da GP IIb-IIIa → Que quase não é detectável.
· Tipo II → Se encontra cerca de 15% de moléculas de GPIIb-IIIa. 
→ A herança é autossômica recessiva e os pcts heterozigotos são assintomáticos habitualmente.
→ Nos pcts do tipo I → O sangramento pode ser intenso, iniciando-se na infância e se tornando grave, especialmente na menarca.
· O que leva à necessidade de supressão farmacológica da menstruação nessas pcts.
· Doença do pool plaquetário
→ Caracteriza-se pelo defeito dos grânulos de armazenamento plaquetário, ou grânulos densos → Contêm agentes agregantes plaquetários como a serotonina e o ADP, liberados
após a ativação plaquetária para recrutar novas plaquetas para o local onde ocorreu a lesão. 
→ As manifestações clínicas podem ser leves, com pouca tendência a sangramento
após traumas, especialmente cirurgias.
→ Outros defeitos hereditários são raros, como deficiência de receptores para a adrenalina, o colágeno ou o ADP.
· Em geral, esses pacientes têm quadro discreto de púrpura.
→ Os defeitos qualitativos adquiridos das plaquetas são inúmeros → Pois diversas doenças podem causar alterações na função plaquetária de gravidade variável.
· O mais frequente talvez sejam os defeitos induzidos por drogas:
· Aspirina → É de longe a droga mais implicada → Seu efeito é bloquear a ação da ciclo-oxigenase, por acetilação irreversível → A plaqueta perde essa função, que só será recuperada com a reposição do pool circulante de plaquetas, dentro de 7 a 10 dias. 
· Outras drogas anti-inflamatórias (Ex.: ibuprofen, indometacina, diclofenaco e naproxeno) → Inibem a síntese de prostaglandinas, mas causam defeitos menos intenso da função plaquetária. 
· Algumas antibióticos e anestésicos → Podem alterar o tempo de sangramento ou a agregação plaquetária, mas não causam risco de sangramento. 
→ Ao contrário desses efeitos de drogas, as doenças que se acompanham de alterações adquiridas da função plaquetária alteram vários mecanismos, desde a adesão até a ativação → Ocorrendo então defeitos multifatoriais.
· Algumas doenças sistêmicas causam defeitos funcionais das plaquetas → Ex.: A coagulação vascular disseminada, a circulação extracorpórea, a hepatopatia, doença aterosclerótica, anemia falciforme, hemangiomas, aneurisma de aorta e a uremia. 
· Mecanismo de alteração da função plaquetária → Pode ser a ativação e liberação de seus grânulos → Provocando quadro semelhante à doença do pool. 
· Nesses casos a agregação plaquetária pode estar reduzida, e estão aumentadas as proteínas derivadas da ativação plaquetária, como a β-tromboglobulina e o fator 4 plaquetário.
→ Na uremia → Há prolongamento do tempo de sangramento em proporção com o grau de insuficiência renal e com o grau de anemia. 
· Entretanto, não é um bom parâmetro para quantificar o risco de sangramento.
· Ele é encurtado pela infusão de DDAVP, que pode ser usado em alguns pacientes com sangramento ativo. 
· O estudo da agregação plaquetária mostra resultados bastante variáveis e não auxilia no manejo desses pacientes.
→ Doenças mieloproliferativas crônicas → Ex.: Leucemia mieloide crônica e a policitemia vera → Estão associadas a defeitos da função plaquetária, mas que se relacionam à ocorrência de trombose, não de hemorragia.
→ Pcts com paraproteinemias, como o mieloma múltiplo e a macroglobulinemia de Waldenstrom, podem apresentar alteração da função plaquetária → Uma vez que as imunoglobulinas se ligam à sua superfície. 
· O mesmo ocorre no lúpus eritematoso sistêmico, com deposição de imunocomplexos na superfície plaquetária.
ABORDAGEM
→ Especialmente nas deficiências congênitas da função plaquetária, existem medidas muito importantes de ordem geral no manejo desses pacientes, tais como a informação adequada ao paciente sobre a sua doença e seu risco de sangramento, orientando-o no sentido de não usar drogas que afetem a função plaquetária, em qualquer de suas formulações farmacêuticas, e a procurar auxílio médico em caso de hemorragia ou intervenções cirúrgicas.
→ A reposição de ferro deve ser feita, especialmente em mulheres com menorragia.
→ A administração de DDAVP pode ser eficaz em pequenos sangramentos, mas nem sempre poderá evitar hemorragia em caso de intervenção cirúrgica.
→ Na púrpura de Glanzmann, especialmente no tipo I, é necessário fazer transfusão de plaquetas para cessar a hemorragia.
· O uso do Fator VII ativado recombinante foi aprovado para uso nos episódios de sangramento de pacientes portadores de púrpura de Glanzmann e tem a vantagem de evitar a refratariedade à transfusão de plaquetas e as complicações da transfusão como a Insuficiência pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI).
→ Pode ser necessária a supressão da menstruação nas pcts que apresentem sangramento muito abundante. 
→ O uso de agentes antifibrinolíticos, como o ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico, ou o DDAVP pode ser útil em caso de sangramento discreto.
→ Quanto aos defeitos adquiridos, o tto sempre começa por controlar a doença de base, ou afastar a droga em questão. 
· Raramente é necessário usar medidas como a administração de DDAVP, concentrado de plaquetas ou agentes antifibrinolíticos.
OBJ. 3 → ELUCIDAR AS PRINCIPAIS COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS INCLUINDO A HEMOFILIA E A DOENÇA DE VON WILEBRAND(ETIOLOGIAS, QUADRO CLÍNICO, DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL, EXAMES COMPLEMENTARES E TRATAMENTO).
DOENÇAS HEMORRÁGICAS POR DEFEITOS DA COAGULAÇÃO
→ Doenças hemorrágicas por deficiência de fatores da coagulação (coagulopatias) → Caracterizam-se pela deficiência de um ou mais desses fatores. 
· Clinicamente, as coagulopatias manifestam-se pela ocorrência de eventos hemorrágicos espontâneos ou precipitados por trauma. 
· Podem ser de etiologia hereditária ou adquirida:
· Hereditárias → São doenças hemorrágicas resultantes da deficiência de um ou mais dos fatores da coagulação, devido à(s) mutação(ões) nos genes que codificam esses fatores. 
· Adquiridas → Decorrem, em geral, de processos autoimunes primários, ou seja, sem associação com outras doenças; ou secundários, isto é, associados a outras condições, tais como doenças do tecido conjuntivo, câncer, gravidez, entre outras.
Coagulopatias hereditárias
→ Pcts acometidos por coagulopatias hereditárias podem apresentar sangramento de gravidade variável, espontâneos ou pós-traumáticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados ocasionalmente (em pré-operatório ou exame periódico). 
→ As coagulopatias hereditárias apresentam herança genética, quadro clínico e laboratorial distintos entre si, sendo classificadas de acordo com o fator deficiente (Tabela 1).
→ Entre as coagulopatias hereditárias, a DVW é a mais comum, seguida pelas hemofilias. 
→ São consideradas coagulopatias raras as deficiências de fatores I, II, V, VII, X, XI e XIII.
· O diagnóstico preciso das coagulopatias a partir da história clínica e testes laboratoriais é indispensável para o tratamento correto da doença.
HEMOFILIAS
→ A hemofilia A (hemofilia clássica) e a hemofilia B (doença de Christmas) são doenças hemorrágicas hereditárias, decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos fatores VIII e IX, respectivamente. 
→ As hemofilias são herdadas como condições recessivas ligadas ao cromossomo X → Acometem quase que exclusivamente indivíduos do sexo masculino. 
· A herança é ligada ao sexo, mas até 1/3 dos pcts não tem história familiar → E a doença resulta de mutação recente.
· Epidemiologia
→ Hemofilia A → Corresponde a 80% dos casos e sua prevalência é de cerca de 1/5.000 nascimentos do sexo masculino.
→ Prevalência da hemofilia B → Estimada em 1/30.000 nascimentos do sexo masculino.
· Não existe um grupo étnico que apresente uma maior ou menor incidência dessa doença.
→No Brasil, segundo dados do Ministério da Saúde, há 12.983 pacientes com hemofilia A (decorre da falta do Fator VIII da coagulação e mais comum) e B (decorrente da falta do Fator IX da coagulação e mais rara) cadastrado (2019).
· Genética
→ Hemofilias → São doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X → São transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação.
OBS: Em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo → Fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto. 
· Logo, nem sempre a história da presença de outros casos na família é observada → Como acontece nos casos chamados esporádicos, ou isolados da doença.
→ Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. 
→ Defeitos genéticos da hemofilia A → Compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator VIII.
· Cerca de 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do intron 22 do gene do fator VIII.
→ Indivíduos do sexo masculino → Sem o alelo normal (isto é, homozigotos) → A deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia (Figura 66.1, geração I, nº 1). 
· Indivíduo afetado → Não irá transmitir a doença aos filhos (Figura 66.1, geração II, nº 2 e 3) porque o cromossomo Y é normal.
· Contudo, todas as suas filhas serão portadoras de um alelo alterado (mulheres portadoras de hemofilia) → Já que herdam o cromossomo X paterno (Figura 66.1, geração II, nº1 e 4). 
· A maioria dessas mulheres será clinicamente normal por causa da presença do alelo normal materno.
· Mulher portadora → Pode transmitir a doença para 50% dos seus filhos (Figura 66.1, geração III, nº4 e 5) e o estado de portadora para 50% de suas filhas (Figura 66.1, geração III, nº 3 e 8).
→ As mulheres quando portadoras do gene mutante são habitualmente assintomáticas. 
· A proporção com a qual o gene anormal é suprimido pelo alelo normal nas mulheres portadoras de hemofilia varia de acordo com o fenômeno da inativação randômica dos cromossomos X (hipótese de Lyon).
OBS: HIPÓPTESE DE LYON → No início da década de 1960, Mary Lyon formulou a hipótese de que um cromossomo X em cada célula somática de uma fêmea é inativado → Isso resultaria em compensação de dose → Uma equalização dos produtos gênicos ligados ao X em homens e mulheres.
· Segundo essa hipótese → O cromossomo X cedido pelo pai é inativado em algumas células, enquanto em outras células o cromossomo X cedido pela mãe é inativado.
· Cada célula escolhe um dos 2 cromossomo X ao acaso para ser inativado.
· Como resultado da inativação do X, todas as mulheres normais possuem 2 populações distintas de células → As mulheres, portanto, são mosaicos para o cromossomo X.
· A hipótese de Lyon também foi sustentada por evidências bioquímicas:
· Enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) → É codificada por um gene no cromossomo X e está presente em quantidades iguais em homens e mulheres (Compensação da dose).
· Evidências citogenéticas → Corpúsculos de Barr (Cromossomos X inativados) → São vistos apenas em células com 2 ou mais cromossomos X.
→ Isto faz com que as taxas do fator VIII apresentem grandes variações → Muitas vezes sobrepondo-se aos valores normais. 
· Estudos mostram que os ensaios de atividade do fator VIII detectam 35 a 75% das portadoras.
· Assim, a demonstração de níveis plasmáticos subnormais do fator VIII, através dos métodos usuais → Sugere fortemente a presença do estado de portadora. 
· Por outro lado, a presença de valores plasmáticos normais não exclui essa condição.
→ Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as seguintes possibilidades:
a) A forma mais comum é a observada numa minoria de mulheres heterozigotas → Nas quais a “lyonização” é extrema → Resulta na inativação do alelo normal na maioria das células → Consequentemente, ocorrem valores extremamente baixos do fator VIII coagulante. 
b) Resultado da união de um hemofílico com uma mulher portadora → É um evento pouco frequente.
c) Presença de um alelo mutante em uma mulher com somente um cromossomo X → Ex.: Síndrome de Turner (genótipo XX/XO).
d) Raros casos de hemofilia A transmitida como doença autossômica dominante → Decorrente de uma nova mutação.
· Diagnóstico e Classificação
→ O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-se na quantificação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX, respectivamente. 
→ A suspeita diagnóstica baseia-se na história clínica hemorrágica e/ou antecedente familiar. 
→ Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testes que avaliam essa via estarão anormais.
OBS: Nas hemofilias, os seguintes exames são anormais: 
· Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa).
· Dosagem coagulométrica do fator. 
→ A contagem plaquetária, o tempo de sangramento e o Tempo de Protrombina (TP) são normais.
→ A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico estão, geralmente, relacionadas com as concentrações plasmáticas do fator deficiente → De modo que a gravidade da doença é diretamente proporcional ao grau de deficiência do fator.
→ De modo geral, as hemofilias A e B são classificadas em graves, moderadas e leves → Correspondendo a níveis plasmáticos do fator VIII ou IX.
→ O pct hemofílico grave terá história de hemorragias desde a infância → Com o aparecimento posterior de sangramentos intra-articulares, hematomas musculares pós-traumáticos e mesmo espontâneos. 
· Sangramentos pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos (Principalmente amidalectomia) → É outro sintoma característico. 
→ Formas leves de hemofilia → Podem trazer problemas diagnósticos,