TUTORIAL 1 (Cascata de Coagulação)

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YURI MAGALHÃES FERNANDES MEDUESB XV
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TUTORIAL 1 → PERDA DE SANGUE
OBJ. 1 → ESTUDAR A FISIOLOGIA DA COAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE.
→ A formação do coágulo de fibrina no sítio de lesão endotelial representa processo crítico para a manutenção da integridade vascular. 
→ Os mecanismos envolvidos nesse processo, constituintes do sistema hemostático, devem ser regulados para simultaneamente, contrapor-se à perda excessiva de sangue e evitar a formação de trombos intravasculares, decorrentes de formação excessiva de fibrina.
· Coagulação → Refere-se ao processo que leva à formação de fibrina. 
· Hemostasia → Refere-se à coagulação fisiológica que ocorre em resposta ao dano vascular. 
· Trombose → Processo de coagulação patológica com formação de um coágulo localizado, que pode chegar a ocluir o vaso. 
· Fibrinólise refere-se ao processo de dissolução do coágulo e atua sobre a fibrina formada.
→ Vários componentes participam do processo de coagulação, dentre os quais:
· Proteínas plasmáticas → Zimogênios de serinoproteases e cofatores.
· Serinoproteases → Substâncias similares às proteases digestivas (tripsina e quimiotripsina) do ponto de vista funcional e estrutural → Necessitam ser convertidas de sua forma inativa (zimogênio) para sua forma enzimaticamente ativa através de proteólise parcial.
· Células → Plaquetas, endotélio e outras células sanguíneas.
· São componentes fundamentais para o processo de coagulação → Sua membrana oferece superfície fosfolipídica para ancoramento de proteínas e amplificação da coagulação (complexos tenase e protrombinase), na presença dos íons cálcio.
· Dessa forma, o processo da coagulação tem a potencialidade de amplificar um pequeno estímulo inicial em um tampão hemostático, composto por fibrina e plaquetas ativadas. 
· Esse processo é dinâmico e envolve 3 etapas: iniciação, amplificação e propagação
· Íons → Principalmente o cálcio). 
→ A regulação da coagulação ocorre em diferentes níveis, e envolve 3 vias: da Proteína C (PC), da Antitrombina (AT) e do Inibidor da Via do Fator Tecidual (IVFT).
EVENTOS NA HOMEOSTASIA
→ O termo homeostasia → Significa prevenção de perda sanguínea.
→ Sempre que um vaso é seccionado ou rompido, a homeostasia é provocada por meio de diversos mecanismos:
1. Constrição vascular.
2. Formação de tampão de plaquetas.
3. Formação de coágulo sanguíneo.
4. Crescimento, eventual, de tecido fibroso no coágulo para fechamento permanente no orifício do vaso.
· CONSTRIÇÃO VASCULAR
→ Após a lesão ou ruptura do vaso sanguíneo, o trauma da própria parede vascular faz com que a mm. Lisa dessa parede se contraia → Mecanismo que reduz de forma instantânea o fluxo de sangue pelo vaso lesado.
→ Essa contração é resultado de:
· Espasmo miogênico local → Efeito que promove o maior grau de vasoconstrição.
· Fatores autacoides (fatores biológicos que agem como hormônios locais) locais dos tecidos traumatizados e das plaquetas.
· Reflexos nervosos → Desencadeados por impulsos nervosos dolorosos ou por outros impulsos sensoriais, oriundos do vaso traumatizado ou dos tecidos vizinhos.
OBS: Vale ressaltar, que em vasos menores, esse mecanismo vasoconstritor tem como principal contribuinte a liberação, pelas plaquetas, de uma substância vasoconstritora, o tromboxano A2.
→ Quanto maior for a gravidade do trauma no vaso, maior será também a intensidade do espasmo vascular.
→ Essa contração pode durar vários minutos ou horas → E durante esse tempo ocorrem os processo de formação dos tampões plaquetários e de coagulação sanguínea.
Formação do tampão plaquetário
→ Cortes muito pequenos no vaso sanguíneo (na verdade, todos os dias ocorrem diversas ruptura vasculares muito pequenas) → Ele é selado pelo tampão plaquetário e não pelo coágulo sanguíneo.
OBS: Para compreender esse mecanismo, é importante que se entenda 1º a natureza das plaquetas.
Características físicas e químicas das plaquetas
→ Plaquetas ou trombócitos → Pequenos discos de 1 a 4 micrômetros de diâmetro.
→ Formadas a partir dos megacariócitos da medula → Essas células se fragmentam em plaquetas no momento em que se “espremem” pelos capilares.
→ Contagem normal das plaquetas no sangue → Entre 150.000 e 300.000 por microlitro.
→ Apresentam muitas características de células completas, apesar de não terem núcleos e nem poderem se reproduzir.
→ Há no citoplasma plaquetário, fatores ativos:
· Moléculas de actina e miosina → Proteínas contráteis.
· Trombostenina → Também é uma proteína contrátil → Causa a contração das plaquetas.
· Resíduos do RE e do Complexo de Golgi → Sintetizam diversas enzimas e armazenam grande quantidade de íons Cálcio.
· Mitocôndrias e sistemas enzimáticos → Formam ATP e ADP.
· Sistemas enzimáticos que produzem prostaglandinas → Causam várias reações vasculares e reações teciduais locais.
· Fator estabilizador de fibrina → Proteína importantíssima para a coagulação sanguínea.
· Fator de crescimento → Faz com que as células do endotélio vascular, células da mm. Lisa vascular e fibroblastos se multipliquem e cresçam → Produzindo crescimento celular que eventualmente ajuda a reparar as paredes vasculares lesadas.
→ Membrana celular das plaquetas → Apresentam uma camada de glicoproteínas → Isso impede a aderência ao endotélio normal e favorece à aderência às áreas lesionadas da parede vascular.
· Esse mecanismo aderente é ainda maior pelo colágeno exposto na profundidade da parede do vaso lesado.
OBS: A membrana plaquetária têm ainda, grande quantidade de fosfolipídios → Ativam múltiplos estágios do processo de coagulação.
→ Apresentam meia vida no sangue entre 8 e 12 dias → Sendo que os seus processos funcionais têm duração de várias semanas.
· São retiradas da circulação, principalmente, por meio dos macrófagos → Sobretudo os macrófagos do baço (removem mais da metade das plaquetas).
Mecanismo do tampão plaquetário
→ Quando as plaquetas entram em contato com a superfície vascular lesada, em especial com as fibras de colágeno → Elas alteram drasticamente as suas características:
· Começam a se dilatar.
· Assumem formas irregulares → Emissão de pseudópodes na superfície.
· Há a contração de suas proteínas contráteis → Promovem a liberação de grânulos que contém vários fatores ativos.
· Esses fatores → Ficam pegajosos e aderem ao colágeno dos tecidos e à uma proteína que vaza do plasma para o tecido traumatizado, o fator de von Willebrand.
· Há secreção de grande quantidade de ADP e formação pelas enzimas plaquetárias de tromboxano A2 → Atuam nas plaquetas vizinhas, ativando-as.
· As plaquetas recém-ativadas ficam aderidas às plaquetas originalmente ativadas por causa da sua superfície grudenta → Dessa forma, cada vez mais plaquetas são recrutadas e ativadas → Forma-se o tampão plaquetário.
· Inicialmente, o tampão é solto, pouco aderido (mas, é bem-sucedido em evitar a perda de sangue), posteriormente durante a coagulação, formam-se filamentos de fibrina, que prendem firmemente esse tampão às plaquetas.
Importância do mecanismo plaquetário para o fechamento dos orifícios vasculares
→ Várias centenas de vezes ao dia ocorrem diminutas rupturas nos vasos sanguíneos, os quais são com frequência, fechados por plaquetas que se fundem com as células endoteliais para formar a membrana endotelial adicional.
Coagulação sanguínea no vaso lesado
→ O 3º mecanismo para a homeostasia é a formação do coágulo sanguíneo.
→ O coágulo começa a se formar entre 15 e 20 s em caso de trauma vascular grave e entre 1 e 2 min em caso de trauma vascular pequeno.
→ Substâncias ativadoras produzidas pela parede vascular traumatizada, pelas plaquetas e pelas proteínas sanguíneas se aderem à parede vascular traumatizada → Iniciam o processo de coagulação.
· Entre 3 e 6 min após a ruptura do vaso, caso a abertura não seja muito grande → Essa abertura é ocupada pelo coágulo.
· 20 min a 1 hrs após isso → O coágulo se retrai → Essa retração, fecha ainda mais o vaso.
· OBS: As plaquetas têm papel importante nessa retração do coágulo.
Organização fibrosa ou dissolução do coágulo sanguíneo
→ O coágulo, assim que se forma,pode seguir 2 caminhos:
1. Ser invadido por fibroblastos → Formando tecido conjuntivo por todo coágulo → É o curso mais usual para um coágulo formado em pequeno orifício → Essa formação fibroblástica é promovida pelo fator de crescimento liberado pelas plaquetas → Em geral, cerca de 1 a 2 semanas após a formação do coágulo ele já foi substituídos por tecido fibroso.
2. Pode se dissolver → Ocorrem quando uma quantidade excessiva de sangue vazou para os tecidos e os coágulos ocorreram onde não eram necessários → Assim, substâncias (enzimas) contidas no interior dos próprios coágulos são liberadas e promovem a sua dissolução.
MECANISMO DE COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
· Teoria básica
→ Mais de 50 substâncias que causam ou afetam a coagulação foram encontradas no sangue e nos tecidos → São de 2 tipos:
· Pró-coagulantes → Promovem a coagulação.
· Anticoagulantes → Inibem a coagulação.
→ Em geral, no sangue há o predomínio das substâncias anticoagulantes sobra as pró-coagulantes → De modo, que o sangue não coagula enquanto está circulado nos vasos.
· Quando o vaso é rompido → Pró-coagulantes da lesão tecidual são ativados → Predominam sobre os anticoagulantes → Promovem à formação do coágulo.
· Mecanismo Geral
→ A coagulação ocorre em 3 etapas essenciais:
1. Em resposta à ruptura do vaso ou a problemas relacionados ao próprio sangue, ocorre uma complexa cascata de reações químicas no sangue → Há a participação de mais de uma dúzia de fatores de coagulação → O resultado final dessa etapa é a formação de um complexo de substâncias ativadas, o ativador da protrombina.
2. O ativador da protrombina catalisa a conversão da protrombina em trombina.
3. A trombina converte o fibrinogênio em fibras de fibrina → Forma emaranhado de plaquetas, células sanguíneas e plasma → Converge para formar o coágulo.
Desencadeamento da Coagulação: Formação do ativador de protrombina
→ Principais mecanismos que desencadeiam a coagulação:
1. Trauma da parede vascular e dos tecidos adjacentes.
2. Trauma ao sangue.
3. Contato do sangue com as células endoteliais lesionadas ou com colágeno e outros elementos teciduais por fora do vaso.
→ Em cada um desses casos → Há a formação do ativador da protrombina → Consequentemente, há a conversão de protrombina em trombina e subsequentemente a coagulação.
→ O ativador da protrombina é formado, em geral, por 2 vias, as quais na realidade interagem entre si:
1. Via extrínseca → Começa com o trauma da parede vascular e dos tecidos.
2. Via intrínseca → Começa no próprio sangue.
→ Em ambas as vias → Há uma série de proteínas plasmáticas (fatores de coagulação), inativos em sua maioria, que funcionam como enzimas proteolíticas quando ativadas → Deflagram uma “cascata” de reações que levam ao processo de coagulação.
Via extrínseca para o desencadeamento da coagulação
→ Começa com o trauma da parede vascular ou com o trauma dos tecidos extravasculares que entram em contato com o sangue → Isso leva, às seguintes etapas:
1) Liberação do fator tecidual → Há a liberação pelo tecido traumatizado de um complexo de diverso fatores (fator tecidual ou tromboplastina tecidual) → Composto por fosfolipídios das membranas dos tecidos + complexo lipoproteico → Atua como enzima proteolítica.
2) Ativação do Fator X (papel do Fator VII e do fator tecidual) → Ocorre a associação do fator tecidual + ao Fator VII da coagulação sanguínea + íons Cálcio → Promove a ativação do Fator X (Fator Xa).
3) Efeito do Fator Xa para formar o ativador de protrombina (papel do Fator V) → O Fator Xa se combina com fosfolipídios (Ou parte do fatores teciduais ou liberados pelas plaquetas) + Fator V (inativo) → Formam então o ativador da protrombina → Na presença de íons Cálcio, esse fator cliva a protrombina em trombina → Dá prosseguimento ao processo de coagulação.
· À medida que a trombina vai sendo formada, a sua ação proteolítica cliva o Fator V, ativando-o (Fator Va) → O Fator Va, age como uma enzima catalítica, promovendo a aceleração do processo de ativação da protrombina (feedback positivo).
OBS: Vale ressaltar que → O Fator Xa é a verdadeira protease causadora da clivagem da protrombina para a formação de trombina → Tanto o Fator Va como os fosfolipídios das plaquetas atuam acelerando esse processo de clivagem e ativação da protrombina.
Via intrínseca para o desencadeamento da coagulação
→ Começa com o trauma ao próprio sangue ou a exposição do sangue ao colágeno da parede vascular traumatizada. A seguir, o processo continua por uma série de reações em cascata:
1) Trauma sanguíneo → (1) Ativa o Fator XII e (2) Promove a liberação de fosfolipídios das plaquetas → Quando o Fator XII é afetado (a partir do contato com o sangue ou com o colágeno), ele se converte na enzima proteolítica Fator XII ativado. O trauma sanguíneo também lesa as plaquetas → Causa a liberação de fosfolipídios plaquetários → Que têm o Fator plaquetário 3 (lipoproteína com participação nas reações de coagulação subsequentes).
2) Ativação do Fator XI → O Fator XII atua ativando o Fator XI → Essa reação necessita de cininogênio de alto peso molecular (APM) e é acelerada pela pré-calicreína.
3) Ativação do Fator IX pelo Fator XI (Atua enzimaticamente ativado fator IX).
4) Ativação do Fator X (O papel do Fator VIII) → O Fator IX + o Fator VIII ativado + Fosfolipídios plaquetários + Fator 3 das plaquetas → Ativam o Fator X.
OBS: Em pessoas com ausência do Fator VIII ocorre uma doença hematológica conhecida como hemofilia (se caracteriza por desordem no mecanismo de coagulação do sangue).
OBS: Enquanto pessoas que tem ausência de plaquetas desenvolvem uma doença hemorrágica chamada de trombocitopenia. 
5) Ação do Fator X ativado na formação do ativador da protrombina (O papel do Fator V) → Essa etapa, na via intrínseca é igual à etapa final da via extrínseca.
Função dos íons Cálcio nas Vias Intrínseca e Extrínseca
→ Exceto pelas 2 primeiras etapas da via intrínseca, os íons Cálcio são necessários para a promoção ou para a aceleração de todas as reações da coagulação do sangue.
· Logo, na ausência de íons Cálcio a coagulação sanguínea não ocorre por qualquer das vias.
→ No organismo vivo → Raramente os níveis de Cálcio caem até níveis que afetem a cinética da coagulação sanguínea.
· Todavia, em cirurgias nas quais se utiliza a circulação extracorpórea → Para evitar a coagulação do sangue, reduz-se os níveis de Cálcio abaixo do limiar para a coagulação pela desionização do Cálcio → Faz esse íon reagir com substâncias como o citrato ou promovem a sua precipitação com o uso de substâncias como o íon oxalato.
Interação entre as Vias Extrínseca e Intrínseca 
→ Está claro pelos esquemas dos sistemas intrínseco e extrínseco que após a ruptura do vaso sanguíneo, a coagulação ocorre de forma simultânea apelas 2 vias ao mesmo tempo.
→ Diferença entre as 2 vias → A via extrínseca é mais rápida do que a via intrínseca, que processa a coagulação mais lentamente, entre 1 e 6 min.
Conversão de Protrombina em Trombina
→ Inicialmente, o ativador da protrombina é formado como resultado da ruptura de vaso sanguíneo ou da liberação de substâncias especiais no sangue.
→ Posteriormente, esse ativador da protrombina em quantidade suficiente de íons Cálcio → Promove a conversão da Protrombina em Trombina.
· A Trombina recém-formada → Promove a polimerização das moléculas de fibrinogênio em fibras de Fibrina, em cerca de 10 a 15 segundos.
· Logo, o fator limitante da coagulação é a formação do ativador da Protrombina → Já que depois dessa fase, a coagulação se processa de maneira muito rápida para a formação do coágulo.
OBS: As plaquetas têm papel importante nessa conversão → Já que grande parte da Protrombina se fixa inicialmente aos seus receptores associados às plaquetas do tecido lesado. 
· Protrombina e Trombina
→ Protrombina → Proteína plasmática (alfa 2-globulina) → Com peso molecular de 68.700 → Presente no plasma normal em cerca de 15 mg/dL.
· É uma proteína instável → Pode se dividir facilmente em compostos menores → Um dos quais é a Trombina (que tem cerca de 33.700 de pesomolecular → Metade do peso da Protrombina).
· É continuamente produzida pelos hepatócitos → E utilizada para a coagulação em todo o corpo.
· Caso o fígado deixe de produzir protrombina por 1 dia → A concentração plasmática dessa proteína cai significativamente → A ponto de não ser suficiente produzir uma coagulação normal do sangue.
OBS: A vitamina K é requerida pelo fígado para a ativação normal da Protrombina e para a formação de alguns fatores de coagulação → Assim, ausência de vitamina K + doença hepática → Pode diminuir os valores de protrombina a níveis tão baixos que resultam em aumento da tendência de sangramentos.
Conversão do Fibrinogênio em Fibrina (Formação do coágulo)
→ Fibrinogênio → Proteína de alto peso molecular (PM = 340.000) → Ocorre no plasma na concentração de 100 a 700 mg/dL.
· Formado no fígado → Logo, doença hepática pode diminuir a sua concentração circulante, bem como de protrombina.
· Em razão da sua grande dimensão → Em geral, pouco fibrinogênio sai dos vasos para os líquidos intersticiais → Logo, os líquidos intersticiais não coagulam.
· Ação da Trombina sobre o fibrinogênio para formar fibrina
→ A trombina (enzima proteica com fracas capacidades proteolíticas) → Remove 4 peptídeos de baixo peso molecular de cada molécula de fibrinogênio → Forma os monômeros de fibrina → Que apresentam capacidade de se polimerizar com outros monômeros de fibrina para formar fibras de fibrina.
· Em questão de segundos, os monômeros de fibras se polimerizam → Formam longas fibras de fibrina → Constituem o retículo do coágulo.
→ Nos estágios iniciais da polimerização → As ligações que unem os monômeros de fibrina são ligações de hidrogênio não covalentes (fracas) → O coágulo pode se romper com facilidade.
· Segundos depois ocorre um processo que fortalece o retículo de fibrina → Esse processo envolve uma substância liberada pelas plaquetas retidas no coágulo, o fator estabilizador de fibrina → Para ter efeito, esse fator precisa ser ativado → O que ocorre a partir da trombina que ativa o fator estabilizador.
· Ele atua enzimaticamente criando ligações covalentes entre um nº crescente de monômeros de fibrina, bem como ligações cruzadas entre as fibras adjacentes de fibrina → Aumenta muito a força 3D da malha de fibrina.
· Coágulo de sangue
→ Coágulo → Composto por malha de fibras de fibrina que cursam em todas as direções e que retém células sanguíneas , plaquetas e plasma.
· Fibras de fibrina → Aderem às superfícies lesadas dos vasos → O coágulo fica aderido a qualquer abertura vascular → Impede a continuação da perda de sangue.
· Retração do coágulo (Soro)
→ Alguns minutos após a formação do coágulo, ele começa a se contrair e, em geral, expele grande parte do líquido do coágulo entre 20 e 60 minutos → Esse líquido é chamado de soro, porque não contém fibrinogênio nem fatores de coagulação (diferindo do plasma).
→ As plaquetas são essenciais para a retração do coágulo:
· Elas se aderem firmemente às ligações de fibrina → Promovem a ativação da Trombostenina, da actina e da miosina plaquetárias → Gera forte contração das espículas plaquetárias presas às fibrinas → Esse efeito auxilia na compressão da malha de fibrina até um volume menor.
· A contração é ativada e acelerada pela trombina e pelos íons Cálcio → Liberados dos reservatórios de Cálcio nas mitocôndrias, no RE e no Complexo de Golgi das plaquetas.
→ Com a retração do coágulo, as bordas da abertura do vaso são tracionadas → Contribui ainda mais para a hemostasia.
· Feedback positivo de formação do coágulo
→ Assim que o coágulo começa a se formar, ele se estende, em questão de minutos, para o sangue ao redor → Ou seja, o coágulo por si só desencadeia um círculo vicioso (feedback positivo) para promover mais coagulação.
→ Exemplo disso → O fato de a trombina atuar sobre vários outros fatores da coagulação que não somente o fibrinogênio.
· Ex.: A trombina tem efeito proteolítico sobre a própria protrombina → Promovendo uma maior geração de si mesma.
· Atua também acelerando a ação de vários fatores de coagulação → Como os Fatores VIII, IX, X, XI e XII).
· Ou seja, assim que uma quantidade crítica de trombina é formada, o feedback positivo se desenvolve → Causa uma coagulação sanguínea ainda maior → O coágulo continua a crescer até que o vazamento seja interrompido.
→ Embora o conceito da "cascata" da coagulação tenha representado um modelo bem-sucedido e um avanço significativo no entendimento da coagulação, observações experimentais e clínicas mais recentes demonstram que a hipótese da cascata não reflete completamente os eventos da hemostasia in vivo.
· Nos últimos anos, deficiências neste esquema clássico têm se tornado evidentes. 
· Ex.: Deficiências de fator XII, pré-calicreína ou cininogênio de alto peso molecular prolongam o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) mas não causam sangramento.
· Ex.: Ao contrário, a deficiência do fator IX causa hemofilia B e um sangramento clínico grave. 
· O modelo da "cascata" não explica porque a ativação do fator X pela via extrínseca não é capaz de compensar o comprometimento da via intrínseca pela falta de fator VIII (hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B).
→ Têm-se levantado a seguinte indagação → Por que a via extrínseca falha na compensação da disfunção da via intrínseca, ou, em outras palavras, por que os hemofílicos sangram? 
· Muitos investigadores reconhecem que o modelo da cascata possui sérias falhas em relação ao modelo fisiológico da coagulação e que as vias extrínseca e intrínseca podem não operar como vias independentes e redundantes, como empregado neste modelo.
→ Foi reconhecido também, em estudos prévios da coagulação, que as células têm participação importante neste processo e que a hemostasia normal não é possível na ausência do fator tecidual associado às células e plaquetas.
→ Diante disso, surgiu a necessidade de uma revisão do modelo clássico da coagulação, já que o mesmo não conseguia responder várias importantes indagações relacionadas à clínica de pacientes portadores de certos distúrbios hemostáticos.
Modelo da cascata de coagulação baseado em superfícies celulares
→ Recentemente foi proposto o modelo baseado em superfícies celulares → No qual a hemostasia requer substâncias pró-coagulantes ativadas que permaneçam localizadas no sítio da lesão para a formação de tampão plaquetário e de fibrina neste local. 
· Neste modelo, o processo de coagulação sanguínea é iniciado pela exposição de FT na corrente sanguínea. 
· O FT não é expresso constitutivamente nas células endoteliais → Mas está presente nas membranas das células ao redor do leito vascular, como células do músculo liso e fibroblastos. 
· OBS: Muitas evidências sugerem que o FT está também presente no sangue em micropartículas celulares provenientes de membranas fragmentadas de vários tipos de células (Leucócitos, células endoteliais e plaquetas) → Estas micropartículas podem desempenhar importante papel nos processos trombóticos. 
· Sabe-se que o complexo FVIIa / FT ativa não somente o fator X, mas também o fator IX. 
· Esse complexo é fundamental para iniciar a coagulação in vivo. 
→ O entendimento atual do processo hemostático considera a interrelação dos processos físicos, celulares e bioquímicos que atuam em uma série de estágios ou fases, e não em duas vias (intrínseca e extrínseca) como antes.
→ As fases de iniciação, amplificação, propagação e finalização ilustram o intrigante processo que garante a circulação do sangue na forma líquida, restrita ao leito vascular.
· Fase de iniciação
→ Ocorre quando células que expressam o FT em sua superfície são expostas aos componentes do sangue no sítio da lesão.
→ O FT, uma vez ligado ao Fator VII presente no sangue → Ativa-o (Fator VIIa) → Forma o complexo FVIIa/FT → Responsável pela ativação de pequenas quantidades de Fator IX e Fator X.
· O Fator Xa + seu cofator, Fator Va → Forma o complexo protrombinase na superfície da célula que expressa o FT. 
· O Fator V pode ser ativado tanto pelo Fator Xa ou por proteases não coagulantes → Gera o FatorVa necessário para o complexo protrombinase. 
· Esse complexo transforma pequenas quantidades de protrombina (Fator II) em trombina → Em níveis insuficientes para completar todo o processo de coagulação, mas de fundamental importância para a fase seguinte, a amplificação da coagulação.
→ Acredita-se que as reações responsáveis pela iniciação da coagulação ocorram constantemente fora do espaço vascular em indivíduos saudáveis.
· Com base nestas observações foi proposto que a via de iniciação permanece continuamente ativa, gerando pequenas quantidades de fatores ativados no estado basal. 
· Assim, pequenas quantidades de trombina são produzidas continuamente fora do espaço vascular, independente de lesão vascular.
· Logo, admite-se que pequena atividade da via do FT ocorre todo o tempo no espaço extravascular → O processo da coagulação segue para a fase de amplificação somente quando há dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII (ligado ao fator de von Willebrand) entrem em contato com o tecido extravascular onde se aderem às células que expressam FT.
· Fase de amplificação
→ A etapa de amplificação inicia-se a partir do efeito de pequenas quantidades de trombina gerada na etapa de iniciação sobre os receptores plaquetários e fatores da coagulação.
→ A ação da trombina sobre as plaquetas ocorre de diversas formas.
→ Devido ao grande tamanho das plaquetas e do Fator VIII ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente passam para o compartimento extravascular quando há lesão vascular. 
· Quando um vaso é lesado → Plaquetas escapam de dentro dos vasos, se ligam ao colágeno e a outros componentes da matriz extracelular no sítio da lesão → Lá são parcialmente ativadas → Gera um tampão plaquetário responsável pela hemostasia primária. 
· Neste ponto, pequenas quantidades de trombina produzidas pelas células que expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o complexo FVIII/FvW.
· Aí inicia-se o processo hemostático culminando na formação de fibrina estável, que consolida o tampão plaquetário inicial → Este processo resulta na hemostasia secundária.
→ Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas células que expressam o FT possui várias funções importantes → A principal é a ativação máxima de plaquetas → O que expõem receptores e sítios de ligação para os fatores da coagulação ativados.
· Como resultado dessa ativação → As plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas → Permitem a entrada de íons cálcio e saída de substâncias quimiotáticas (atraem os fatores da coagulação para sua superfície), além de liberarem Fator V parcialmente ativados.
→ Outra função da trombina formada durante a fase de iniciação é a ativação de cofatores Fator V e Fator VIII na superfície das plaquetas ativadas.
→ Em resumo → Na etapa de amplificação, a trombina age principalmente através da ativação do Fator VIII e do Fator V plaquetário ou Fator V plasmático ligado a plaquetas.
· A ação da trombina sobre o Fator VIII ativa-o e promove sua dissociação do FvW. 
· Assim, a etapa de amplificação resulta na geração de plaquetas ativadas que possuem os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície.
· Fase de propagação
→ As plaquetas ativadas juntamente com os cofatores Va e VIIIa ligados em sua superfície funcionam como plataforma para o ancoramento de proteínas e formação dos complexos tenase e protrombinase na superfície plaquetária. 
→ O Fator IXa, formado durante a etapa de iniciação → Liga-se às plaquetas ativadas de 2 formas: dependente e independente do FVIIIa.
· Na ação dependente do FVIII → Ocorre a formação do complexo FIXa/VIIIa (complexo tenase) → Ativa o Fator X na superfície plaquetária.
· O Fator Xa ligado a plaqueta → Forma um complexo com o Fator Va também ligado a plaqueta (complexo protrombinase) → Capaz de converter protrombina em trombina. 
→ A trombina cliva o fibrinogênio e, ao liberar 2 pequenos radicais aminados das subunidades a e b (fibrinopéptides A e B), converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina. 
· Esses monômeros se agregam espontaneamente em protofibrilas → E após a ativação do Fator XIII pela trombina, ocorre a estabilização dessas protofibrilas e o coágulo torna-se estável.
→ Adicionalmente, a trombina ativa o Fator XI na superfície plaquetária através de retroalimentação positiva.
· O Fator XIa pode ativar o Fator IXa → Aumentando, assim, a geração de Fator Xa. 
→ Ainda, a trombina pode clivar PAR-4 (Ativadores de Protease Plaquetária), contribuindo, assim, para mudanças na forma da plaqueta e maior estabilização do coágulo.
· PAR são proteínas transmembranas presentes nas plaquetas.
· Fase de finalização
→ Uma vez formado o coágulo de fibrina sobre a área lesada, o processo de coagulação deve se limitar ao sítio da lesão → Para se evitar a oclusão trombótica do vaso. 
· Para controlar a disseminação da ativação da coagulação, intervêm 4 anticoagulantes naturais:
· Inibidor da via do fator tecidual (TFPI) → É uma proteína secretada pelo endotélio, que forma um complexo quaternário FT/FVIIa/FXa/TFPI inativando os fatores ativados e, portanto, limitando a coagulação.
→ Assim, o TFPI regula negativamente a ativação do Fator X, que limita, desta forma, a produção de Fator Xa e Fator IXa.
· Proteína C (PC) → Glicoproteína plasmática dependente de vitamina K, cuja síntese, quando ativada, promove a proteólise dos cofatores Va e VIIIa → A proteína C (PC) é ativada pela trombina, que está ligada à proteína transmembrânica trombomodulina (TM) na superfície das células endoteliais intactas. 
→ A atividade da PC é aumentada por outro cofator inibidor, também vitamina K dependente, a proteína S (PS).
· Proteína S (PS) → Anticoagulantes natural, com capacidade de inativar os cofatores pró-coagulantes FVa e FVIIIa → No plasma humano, aproximadamente 30% da PS circula como proteína livre, consistindo na fração que funciona como cofator da PC ativada.
· Antitrombina (AT) → Inibe a atividade da trombina e outras serino proteases, tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa. 
→ As células endoteliais produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que funcionam como sítios de ligação, de alta afinidade, para a AT → Cruciais para uma rápida inativação da trombina.
→ Assim, a AT elimina qualquer atividade enzimática pró-coagulante excessiva ou indesejável. 
→ A molécula de heparan sulfato (Proteoglicana presente na membrana das células endoteliais, acelera as reações catalisadas pela AT.
→ A atividade inibitória da AT sobre a coagulação é também potentemente acelerada pela heparina → Polissacarídeo linear, estruturalmente similar ao heparan sulfato.
→ As diferentes vias regulatórias, citadas anteriormente, não operam isoladamente → Há sinergismo entre o TFPI e a AT e entre o TFPI e o sistema da PC, suprimindo a gênese de trombina.
→ Em condições fisiológicas (ausência de lesão vascular) → Há predomínio dos mecanismos anticoagulantes sobre os pró-coagulantes → Mantendo-se, desta forma, a fluidez do sangue e preservando-se a patência vascular.
Vantagens do novo modelo de coagulação
→ Este novo modelo da hemostasia, baseado em superfícies celulares, é capaz de explicar alguns aspectos clínicos do mecanismo hemostático que o modelo clássico da cascata
não permite. 
→ Este novo modelo propiciou um melhor entendimento do processo da coagulação in vivo, e apresenta maior consistência com as observações clínicas de vários distúrbios da coagulação.
FIBRINÓLISE
→ Fibrinólise → Definida como a degradação da fibrina, mediada pela plasmina.
· Sistema fibrinolítico ou sistema plasminogênio/plasmina → Composto por diversas proteínas (proteases séricas e inibidores) → Regulam a geração de plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir de uma proenzima inativa (plasminogênio), que tem por função degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular.
· Além do seu papel no sistema hemostático, o sistema plasminogênio/plasmina tem funções na remodelagem da matriz extracelular, crescimento e disseminação tumoral, cicatrização e infecção.
→ Enzimas do sistema fibrinolítico → São todas serinoproteases,ao passo que os inibidores da fibrinólise são membros da superfamília de proteínas designadas
serpinas (inibidores de proteases séricas). 
→ São conhecidos 2 ativadores fisiológicos do plasminogênio: 
· Ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA, “tissue-type plasminogen activator”).
· Ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA, “urokinase-type plasminogen activator”).
→ Os dois ativadores têm alta especificidade de ligação com seu substrato (plasminogênio) e promovem hidrólise de uma única ponte peptídica (Arg560-Val561) → O que gera a formação de uma serinoprotease ativa, a plasmina. 
OBS: Embora a plasmina degrade não somente a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fator VIII, em condições fisiológicas, a fibrinólise ocorre como processo que é altamente específico para a fibrina → Logo, a ativação é localizada e restrita → Cumprindo, assim, sua função de remover o excesso de fibrina do meio intravascular de modo equilibrado. 
→ A ativação mais extensa do sistema fibrinolítico ocorre quando da infusão de agentes trombolíticos do tipo estreptoquinase e uroquinase → Que não são específicos para a presença de fibrina.
→ Inibição do sistema fibrinolítico ocorre em nível dos ativadores do plasminogênio mediante ação:
· Inibidores específicos (PAIs, “plasminogen activator inhibitors”) → Principal representante é o PAI-1.
· Diretamente sobre a plasmina → Função inibitória exercida pela a2-antiplasmina.
→ Recentemente, um novo componente do sistemafibrinolítico foi identificado e designado TAFI (“thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor”, inibidor da fibrinólise, ativado pela trombina).
· TAFI → Zimogênio plasmático que ocupa importante papel na hemostasia, funcionando como um potente inibidor da fibrinólise.
· É ativado pela trombina, tripsina e plasmina, e, na sua forma ativada, é capaz de inibir a fibrinólise por remover resíduos de lisina da molécula de fibrina durante o processo de lise do coágulo.
· Curiosamente, a principal via de ativação do TAFI é dependente da ligação do fator IIa (trombina) à trombomodulina (complexo que tem também a função de ativar o sistema da proteína C). 
· Dessa forma, a molécula do TAFI representa um ponto de conexão entre os sistemas de coagulação e fibrinolítico.
OBJ. 2 → COMPREENDER O DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS DOENÇAS HEMORRÁGICAS (PLAQUETOPATIAS E DEFICIÊNCIAS DE FATORES DE COAGULAÇÃO).
→ A necessidade de confirmar ou excluir uma diátese (Disposição à) hemorrágica sistêmica representa situação relativamente comum na prática clínica. 
→ O indivíduo que se apresenta ao clínico, queixando-se de sufusões hemorrágicas
a mínimos traumas ou de ter percebido sangramento excessivo após algum tipo de desafio ao sistema hemostático → É um exemplo típico que requer uma avaliação clínico-laboratorial sistemática.
· Outro tipo de avaliação para que o hematologista é frequentemente acionado → Quando são detectadas anormalidades laboratoriais nos exames de screening do sistema hemostático, solicitados para pcts assintomáticos, em avaliações pré-operatórias ou no seguimento clínico de outras doenças.
→ A otimização da avaliação clínico-laboratorial dependerá, fundamentalmente,
de uma história clínica bem conduzida, do exame físico dirigido para a procura de sinais indicativos de distúrbios da hemostasia e da solicitação e interpretação corretas dos exames utilizados na avaliação laboratorial → Visa afunilar as possibilidades diagnósticas e a diminuir o nº de exames específicos que terão de ser solicitados.
Avaliação Clínica e Exame Físico
→ Uma história clínica bem documentada é essencial na abordagem ao pct com suspeita de doença hemorrágica. 
→ Pcts que se apresentam para a avaliação de um episódio hemorrágico têm uma probabilidade pré-teste de 40% de terem alguma alteração subjacente detectada pelos exames laboratoriais. 
→ Por outro lado, é raro que seja detectada alguma alteração em exames de pcts assintomáticos em avaliações pré-operatórias.
· ANAMNESE → Deve-se investigar fenômenos hemorrágicos espontâneos ou induzidos por trauma (Ex.: Acidentes, cirurgia, procedimentos dentários, vacinação, injeção e escovação dentária).
→ Em mulheres → Fundamental investigar hemorragia pós-parto, assim como menstruações de volume exagerado, frequentemente de difícil mensuração. 
→ História de uso de medicamentos (IMPORTANTE) → Medicamentos de uso rotineiro, como os derivados do ácido acetilsalicílico (AAS) e anti-inflamatórios não esteroides (AINES) → Podem se associar a hemorragias. 
→ Pesquisa de comorbidades e a história familiar (ATENÇÃO ESPECIAL) → Várias doenças hemorrágicas podem associar-se a outras manifestações sistêmicas ou podem ter herança genética.
→ Na vigência de história hemorrágica → Importante esclarecer se o sangramento é de origem sistêmica ou local ou se devido a um problema anatômico ou mecânico (Ex.: Pcts com sangramento pós-operatório). 
· A ausência de história hemorrágica prévia não invalida a possibilidade de doença hemorrágica. 
· Sangramento oriundo de mais de um local sugere, em geral, doença sistêmica.
→ Alguns sinais e sintomas direcionam sobremaneira o diagnóstico da manifestação hemorrágica → Eles podem ser divididos em distúrbios da hemostasia primária (vasos e plaquetas) ou secundária (cascata da coagulação). 
· Os primeiros manifestam-se muito mais frequentemente como hemorragias na pele e nas mucosas.
· Na pele, esses sangramentos se apresentam sob forma de máculas avermelhadas ou arroxeadas → Conhecidas como petéquias, púrpuras ou equimoses, conforme o tamanho da lesão, isto é, de até 1 mm, de 1 mm a 1 cm e maior que 1 cm, respectivamente. 
· Em mucosas, os sangramentos podem se apresentar como epistaxes, hemoptise, sangramento gastrointestinal, urinário ou menometrorragia.
· Os distúrbios da hemostasia secundária manifestam-se, geralmente, como hematomas musculares ou hemorragias intra-articulares. 
OBS: Outras características clínicas, que auxiliam no diagnóstico diferencial entre distúrbios da hemostasia primária e secundária, encontram-se apresentadas na tabela a seguir:
Avaliação laboratorial
→ Pelo menos 5 testes laboratoriais devem ser inicialmente realizados em pacientes com suspeita de doenças hemorrágicas: 
· Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) → Presta-se a avaliar a integridade das vias intrínseca e comum da coagulação, isto é, dos fatores V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombina, fibrinogênio, pré-calicreína e cianogênio de alto peso molecular.
→ Mede o tempo de ocorrência da coagulação após a adição de fosfolipídios e cálcio ao plasma → Sendo seu valor de referência de cerca de 30 segundos (ou relação inferior a 1.2).
→ Clinicamente, o resultado do TTPA deve ser interpretado em função da relação entre o tempo do pct e o tempo de controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais). 
· Ex.: Se o controle for 30s e o tempo do pct for 60s, a relação do TTPA é 2 (Rel. = 2). 
→ Normalmente, o valor de TTPA está ALARGADO nas coagulopatias da via intrínseca ou via comum, quando há: 
· Deficiência moderada ou grave (< 25% da atividade normal) de apenas 1 fator.
· Deficiência leve a moderada de vários fatores ao mesmo tempo. 
→ Condições que mais elevam o TTPA são: 
· Uso de heparina não fracionada → Heparina potencializa ação da antitrombina → Inativa as serina-proteases. 
· Deficiência do fator VIII (hemofilia A) → OBS: Na doença de von Willebrand, pode haver deficiência leve a moderada do fator VIII → Não causa hemofilia, mas capaz de alargar o TTPA. 
· Deficiência do fator IX (hemofilia B).
· Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD).
· Presença de inibidores circulantes (anticorpos antifator VIII, anticoagulante lúpico etc.). 
· Tempo de protrombina (TP) → Presta-se a avaliar a integridade das vias extrínseca e comum, isto é, dos atores V, VII, X, protrombina e fibrinogênio.
→ Mede o tempo de ocorrência da coagulação, após a adição de tromboplastina tecidual e cálcio ao plasma. 
· Ao se adicionar o cálcio ionizado, a coagulação é prontamente iniciada pela via extrínseca (fator tecidual-fatorVII) → Logo, procede de forma mais rápida. 
→ Seu valor de referência pode ser expresso em tempo (em torno de 14 segundos) ou em percentual (70-100%).
→ Clinicamente, o resultado do TP pode ser dado em termos da relação entre o tempo do pct e o tempo controle (feito com vários plasmas humanos de indivíduos normais) e pela “Atividade de Protrombina”. 
· Se, por exemplo, o controle for 12s e o tempo do pct for 18s, a relação será 1,5 e a atividade de protrombina será 50%. 
OBS: Como existe grande variação entre as tromboplastinas utilizadas entre os diversos kits ou lotes → Criou-se um fator de correção para a tromboplastina considerado padrão pela OMS. 
· Esta correção é feita elevando-se a relação do TP ao ISI (International Sensitivity Index) e é denominada INR (International Normalized Ratio) → INR = (Rel. TP) ISI.
· ISI é considerado 1 quando a tromboplastina utilizada é a padrão (pela OMS) → Um número elevado a 1 é ele próprio – portanto, no kit padrão, não é preciso corrigir a relação do TP: o INR é a própria relação.
→ O TP encontra-se ELEVADO nas coagulopatias da via extrínseca ou comum, geralmente quando a deficiência é moderada ou grave. 
→ As condições que mais elevam TP/ INR são: 
· Uso de cumarínicos (warfarim) → Risco hemorrágico quando INR > 3,5.
· Deficiência de vitamina K.
· Insuficiência hepática.
· Deficiência do fator VII.
· Deficiência do fator X. 
· Tempo de sangria (TS) → Mede a integridade da função plaquetária e da parede vascular. 
→ Técnica recomendada → É a de Ivy (valor de referência entre 1-9 minutos) → Mede o tempo de cessação do sangramento após pequena incisão realizada na face anterior do antebraço.
· Para tal, deve-se empregar um dispositivo próprio, descartável, que produz uma incisão de comprimento, largura e profundidade padronizados. 
→ O TS pela técnica de Duke → Mede o tempo de sangramento após punção da ponta do dedo ou lóbulo de orelha por agulha → Não é de valor clínico e NÃO deve ser utilizado.
→ TS encontra-se prolongado em:
· Doenças plaquetárias qualitativas e quantitativas (plaquetopenias).
· Doenças vasculares primárias (p. ex., vasculites).
· Doenças resultantes de defeitos de interação entre plaquetas e a parede dos vasos que alteram a adesão plaquetária (p. ex. doença von Willebrand, DVW). 
→ O TS pode prolongar-se após o uso de AAS e AINES → Deve-se adiar a realização do exame por pelo menos 2 semanas após o uso desses medicamentos.
→ O TS não se encontra prolongado em pcts com deficiências dos fatores da coagulação.
· Tempo de trombina (TT) → Avalia o tempo de coagulação do plasma descalcificado pelo citrato na presença de trombina → Permite testar a conversão de fibrinogênio a fibrina. 
→ Esse teste avalia diretamente o fibrinogênio funcional, sendo utilizado para investigar defeitos na molécula do fibrinogênio.
→ O tempo normal é de 5-15s → Após 60 segundos, o coágulo encontra-se sólido, firme e aderente à parede do tubo.
→ TT ALARGADO/ COÁGULO DESCARACTERIZADO → Significa que existe afibrinogenemia, hipofibrinogenemia (fibrinogênio plasmático < 100 mg/dl) ou disfibrinogenemia. 
· CIVD é o principal exemplo de hipofibrinogenemia grave adquirida. 
· Contagem de plaquetas → Há vários anos a contagem de plaquetas vem sendo realizada rotineiramente por equipamento de contagem eletrônica (Aparelho Coulter) de células. 
→ Porém, na vigência de plaquetopenia (plaquetas < 150.000/ mm3), deve-se sempre proceder à contagem manual de plaquetas, preferencialmente pela contagem na câmara de Newbauer. 
→ Adicionalmente, a realização de hematoscopia (procedimento que faz parte do hemograma e tem como finalidade confrontar os dados obtidos nos analisadores hematológicos com a avaliação na microscopia óptica) é importante, uma vez que permite a visibilização do esfregaço de sangue por intermédio do microscópio → Auxiliando o diagnóstico de várias condições, tais como pseudoplaquetopenia, doenças plaquetárias qualitativas, púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), entre outras.
→ Principais índices plaquetários: 
· VPM (Volume Plaquetário Médio): Seu aumento sugere destruição periférica de plaquetas, como na Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI) e na Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT). 
→ Causas de trombocitopenia por disfunção da medula óssea (Ex. aplasia) cursam com plaquetometria normal. 
· PDW (índice de anisocitose plaquetário): Aumento do VPM geralmente é acompanhado pelo aumento do PDW. 
→ Os 2 primeiros testes avaliam a fase plasmática da coagulação e os 2 últimos a fase celular (plaquetária).
DOENÇAS HEMORRÁGICAS DEVIDO A DEFEITOS PLAQUETÁRIOS E VASCULARES
→ Os defeitos plaquetários que levam a doenças hemorrágicas podem ser classificados em quantitativos (plaquetopenias), qualitativos (plaquetopatias) ou ambos. 
· Podem ser classificados também conforme a origem, se hereditária ou adquirida. 
→ Os defeitos vasculares decorrem de anormalidades nos vasos (artérias, veias ou capilares), em geral não relacionados a anormalidades da coagulação ou plaquetas.
Defeitos plaquetários: plaquetopenias
→ Plaquetopenias → Decorrem de diferentes processos fisiopatológicos, relacionados à produção, destruição ou distribuição de plaquetas. 
· Desde que a função plaquetária esteja normal, pcts com contagem plaquetária acima de 100.000/mm3 não manifestam hemorragias, nem mesmo se submetidos a grandes cirurgias.
· Com contagem plaquetária entre 50.000 e 100.000/ mm3 → Pode haver sangramento mais prolongado após trauma. 
· Com contagem entre 20.000 e 50.000/mm3 → Os sangramentos se verificam após pequenos traumas, porém sangramentos espontâneos são raros. 
· Estes passam a acontecer quando a contagem de plaquetas é menor que 20.000/mm3 → Havendo risco de sangramento grave quando as plaquetas estão abaixo de 10.000/mm3.
→ A plaquetopenia é a causa mais comum de sangramento anormal. 
· Aproximadamente 15% das plaquetopenias são devidos a pseudoplaquetopenia ou plaquetopenia factícia.
· Esta decorre da formação de grumos de plaquetas induzido pelo anticoagulante EDTA.
→ A investigação de plaquetopenia verdadeira deve incluir realização de hemograma, contagem de reticulócitos e hematoscopia.
· Frequentemente, a causa da plaquetopenia pode ser sugerida com esses exames, como no caso das mielodisplasias, leucemias, anemia megaloblástica, anemia aplástica, entre outras.
· O mielograma é essencial para avaliar a existência ou não de diminuição da produção plaquetária, além de subsidiar outros diagnósticos.
→ A tabela a seguir lista as principais doenças associadas às plaquetopenias de acordo com sua fisiopatologia:
· Púrpura trombocitopênica idiopática
→ Púrpura Trombocitopênica Imunológica ou autoimune (PTI) → Doença hematológica frequente → Se caracteriza pela produção de autoanticorpos dirigidos contra proteínas da membrana plaquetária → Sobretudo, os complexos GPIIb-IIIa, GPIb-IX e GPIa-IIa → O que leva à sensibilização das plaquetas que são fagocitadas por macrófagos.
→ Com base no comportamento clínico e na resposta ao tto podem ser definidos 3 tipos distintos de PTI: 
· PTI clássica ou autoimune crônica → Afeta pcts entre a 3ª e 4ª décadas de vida → Predominantemente do sexo feminino (proporção 3 a 4 para 1), e que não está associada a infecção prévia → Apresenta curso crônico e geralmente benigno.
· PTI chamada aguda → Tem maior incidência na infância, afeta igualmente ambos os sexos, e quase sempre é precedida de infecção viral ou vacinação → Tem curso limitado e não é recorrente.
· PTI associada a outras doenças → Geralmente de natureza autoimune ou neoplásica → Caracterizadas por distúrbio do sistema imunológico (o curso desse tipo de PTI é semelhante ao da PTI crônica clássica).
→ Doenças mais comumente associadas são:
· Lúpus eritematoso disseminado.
· Doenças autoimunes da tireoide.
· Doenças linfoproliferativas.
· Infecção pelo vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
· Após radio ou quimioterapia.
· Após transplante de medula óssea.
QUADRO CLÍNICO
→ A gravidade da hemorragia se relaciona à contagem plaquetária: 
· Níveis entre 10.000-30.000/mm3→ Manifestações hemorrágicas de gravidade variável.
· < 10.000/mm3 → Podem apresentar sangramentos que põem em risco a sua vida (hemorragia cerebral). 
→ Quadro clínico é caracterizado por:
· Epistaxe → Inicialmente responsiva a tamponamento, é decorrente de lesões semelhantes às petéquias na mucosa nasal. 
· Petéquias (+ COMUM) → Surgem por causa da estase vascular em áreas dependentes (MMII, principalmente no tornozelo) ou regiões da pele submetidas à constrição (cintos apertados e meias). 
· Púrpuras. 
· Hematúria.
· Sangramento no TGU → Pode originar-se tanto do rim quanto da bexiga e uretra. 
· Sangramento no TGI → Melena (+ comum) como manifestação do sangramento do TGI → Hematêmese é menos comum. 
· Equimoses no corpo, além de menorragia em mulheres.
· Hemorragia intracraniana pode ocorrer em 1% dos casos, podendo ser fatal.
· A presença de bolhas hemorrágicas na mucosa oral (“púrpura úmida”) e/ou hemorragia retiniana é considerada prenúncio de que uma hemorragia intracerebral está por acontecer. 
→ Fatores de mau prognóstico → Contagem de plaquetas menor que 15.000/mm3, idade avançada e doença hemorrágica concomitante.
DIAGNÓSTICO
→ O diagnóstico da PTI é baseado no quadro clínico e requer exclusão de outras causas de plaquetopenia.
→ O exame físico mostra apenas o quadro purpúrico.
→ Em adultos, não há esplenomegalia (podo ocorrer em crianças em associação ao quadro infeccioso que precede a PTI) e o hemograma é normal, exceto por plaquetopenia (Intensa trombocitopenia, usualmente menor do que 5.000/μL, com prolongamento
importante do tempo de sangramento) → Pode-se detectar anemia, em caso de perda sanguínea, devido à hemorragia.
→ Mielograma → Mostra a presença de número normal ou aumentado de megacariócitos.
· Em muitos casos esse exame é dispensável → Mas é fundamental, a sua realização, em pcts com suspeita de outras doenças → Especialmente pcts idosos, com possibilidade de apresentarem mielodisplasia.
→ A determinação direta ou indireta da presença de autoanticorpos contra proteínas da membrana plaquetária não é obrigatória para o diagnóstico → Mas ocorre em cerca de 70 a 80% dos casos → Geralmente dirigidos contra as glicoproteínas IIb/IIa e Ib/IX. 
· A medida de imunoglobulina associada à plaqueta tem valor discutível → Já que está elevada também em trombocitopenias de origem não imunológica.
→ Finalmente, o diagnóstico de PTI é de exclusão das demais causas de trombocitopenia por consumo periférico das plaquetas, tais como:
· Hiperesplenismo.
· Hepatopatia.
· Coagulação intravascular disseminada.
→ Condições estas de fácil reconhecimento pelo clínico, daí serem raras as situações de dúvida no diagnóstico.
→ A presença de esplenomegalia faz pensar em doença linfoproliferativa, que pode estar associada à doença. 
→ Assim, deve-se pesquisar outras doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico e alterações da tireoide. 
→ A pesquisa de infecção viral, especialmente HIV e hepatite C e de outros autoanticorpos, como anticardiolipina, são exames que completam o diagnóstico da doença → Mas não são indispensáveis para se iniciar o tratamento.
TRATAMENTO
→ Em linhas gerais, o tto da PTI incluem:
· Uso de corticoide.
· Esplenectomia → A esplenectomia leva a remissão a cerca de 60% dos casos
· Uso de imunoglobulina intravenosa em alta dose. 
→ Os casos resistentes a esses tto recebem tratamentos alternativos que incluem agentes imunossupressores tais como azatioprina, ciclofosfamida e alcaloides da vinca, ou outros medicamentos como o danazol.
→ É muito difícil definir com precisão a superioridade de uma modalidade de tto em relação a outra e os consensos são baseados mais em observações e impressões pessoais do que em estudos clínicos controlados.
→ O critério de resposta à terapêutica é importante para se definir a estratégia de manejo desses pcts. 
→ O objetivo do tto deve ser a resolução do quadro hemorrágico e a elevação da contagem de plaquetas, não necessariamente para níveis normais. 
· Pcts com sangramento e plaquetas abaixo de 20.000/μL devem ser hospitalizados. 
· Uma contagem de plaquetas acima de 25.000/L geralmente não se associa a sangramento e o pct pode apresentar tempo de sangramento normal. 
· Não se visa à normalização da contagem de plaquetas, mas sim tratar pcts sintomáticos, com sangramento cutâneo-mucoso que, em geral, apresentam contagem de plaquetas abaixo de 30.000/μL. 
· Não se deve tratar pcts assintomáticos, mesmo com plaquetas abaixo de 50.000/L, considerando-se que a PTI é uma doença benigna e de curso crônico.
· Púrpura Trombocitopênica Trombótica
→ Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) → Síndrome hemorrágica grave caracterizada por 5 sinais clássicos: 
· Anemia hemolítica microangiopática.
· Plaquetopenia.
· Alterações neurológicas.
· Febre.
· Disfunção renal.
→ É doença rara, mais comum em mulheres (relação de 3:2), porém sem diferença racial. 
· A doença acomete indivíduos em todas as idades, sendo, porém, mais frequente na 4ª década de vida.
→ A PTT é uma doença microvascular que poupa as vênulas, mas acomete arteríolas e capilares. 
→ As lesões vasculares são caracterizadas por semioclusões por microtrombos constituídos por plaquetas e fibrina.
→ A passagem do sangue pelos vasos parcialmente ocluídos induz ao dano das hemácias, originando células fragmentadas (anemia microangiopática).
→ Até muito recentemente, a fisiopatologia dessa doença era desconhecida. 
· Porém, trabalhos recentes demonstram defeito no processamento dos multímeros de alto peso molecular do FVW.
· Em condições fisiológicas, esses multímeros são clivados por uma proteína conhecida como protease clivadora do FVW ou ADAMTS13.
· Mutações no gene codificador dessa protease (PTT familiar) ou a presença de anticorpos no plasma direcionados contra a mesma (PTT adquirida) → Reduzem essa proteína no plasma e constituem a base fisiopatológica dessa doença. 
· Multímeros do FVW de alto peso molecular não clivados (presentes na superfície das células endoteliais) → Levam à hiperagregação plaquetária, trombose e oclusão vascular.
MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA
→ Definida pela presença de trombocitopenia e de hemólise microangiopática. 
· Hemólise microangiopática → Pode ser reconhecida pela presença de hemácias fragmentadas (esquizócitos) no esfregaço do sangue periférico. 
· Histologicamente, observa- se edema da parede dos capilares e arteríolas, separação entre as células endoteliais edemaciadas e a membrana basal e acúmulo de fibrina e proteínas plasmáticas no espaço subendotelial, resultando numa diminuição do lúmen vascular, onde pode ocorrer a trombose.
QUADRO CLÍNICO
→ Anemia microangiopática e plaquetopenia sem outra causa clínica aparente devem levantar a suspeita de PTT.
→ A plaquetopenia é o sinal mais comum, sendo, em geral, sua contagem menor que 20.000/mm3. 
· Apesar de numericamente grave, a plaquetopenia não se associa a sangramento na maioria das vezes.
→ A hematoscopia demonstra hemácias fragmentadas de tamanhos e formas variadas, pontilhado basófilo e eritroblastos. 
· A anemia, em geral, é de intensidade leve a moderada.
→ A PTT pode se apresentar de forma súbita ou insidiosa em indivíduos previamente normais. 
· Classicamente, a PTT afeta o SNC, o coração, o sistema hematopoético e os rins.
· O pct se apresenta com sinais e sintomas neurológicos de grande heterogeneidade → O que, eventualmente, confunde o médico.
· Esse quadro pode variar de leve cefaleia até o coma. 
· Crises convulsivas → Relativamente comuns. 
· Além das alterações neurológicas, os pcts podem apresentar hemorragia cutânea, gengivorragia e epistaxe. 
· Cerca de metade dos pcts tem febre à apresentação → O pct pode apresentar também sintomas gripais, dores abdominais, articulares e musculares. 
· A função renal costuma estar alterada (80 a 90% dos casos) → Manifestando principalmente com hematúria macroscópica associada ou não à proteinúria → Mas a insuficiência renal é rara na PTT clássica. 
· A maioria dos pcts apresenta palidez e icterícia → Em razão da hemólise microangiopática → A deterioraçãoclínica pode ser muito rápida.
ACHADOS LABORATORIAIS
→ São encontrados achados laboratoriais característicos de anemia hemolítica, tais como aumento de desidrogenase lática, bilirrubina indireta e contagem de reticulócitos e redução de haptoglobina, podem ser encontrados, variando de intensidade conforme a gravidade do processo hemolítico. 
→ Pode haver leucocitose moderada com desvio para a esquerda.
→ O teste de Coombs é negativo, pois a anemia é de origem mecânica e não autoimune. 
→ Em geral, os testes de hemostasia, tais como TP, TTPA e fibrinogênio são normais, ao contrário da coagulação intravascular disseminada (CIVD), na qual esses testes apresentam-se alterados.
DIAGNÓSTICO
→ Inicialmente, acreditava-se ser necessária a pêntade clínica para o dignóstico de PTT, constituída por:
· Anemia hemolítica microangiopática.
· Trombocitopenia.
· Manifestações neurológicas.
· Disfunção renal.
· Febre.
→ Atualmente, a presença de anemia hemolítica microangiopática associada à trombocitopenia → São suficientes para se considerar o diagnóstico de PTT e iniciar o tto com plasmaférese, já que se conhece a importância da instalação precoce do tto no prognóstico desses pcts. 
· No entanto, esses achados não são específicos da PTT e, por isso, a avaliação com vistas a afastar outras patologias deve ser realizada e, uma vez detectada outra etiologia, o tto deve ser readequado.
→ O principal diagnóstico diferencial da PTT é com a síndrome hemolítico urêmica, mas deve incluir também:
· CIVD.
· Septicemia.
· Síndrome HELLP (doença da gravidez caracterizada por hemólise, elevação de enzimas hepáticas e plaquetopenia).
· Síndrome antifosfolípide.
· Síndrome de Evans (plaquetopenia e anemia autoimunes).
· Plaquetopenia da gravidez.
· Púrpura trombocitopênica idiopática.
· LES e outras colagenoses.
→ O papel da determinação da ADAMTS13 para o diagnóstico dos pacientes e instituição de tratamento ainda não está estabelecido. 
· Apesar do desenvolvimento de técnicas mais velozes e específicas de detecção da ADAMTS13, o método é restrito a pequeno número de centros.
CLASSIFICAÇÃO
→ Atualmente, a PTT é classificada em congênita e adquirida. 
· Forma congênita → Também conhecida como Síndrome de Upshaw-Schulman → É rara e pode-se manifestar em qualquer idade. 
→ Muitas vezes é recorrente e desencadeada por algum fator (Ex.: Infecção, cirurgia, gestação, constipação intestinal, pancreatite, entre outros).
→ Fisiopatogênese → Associada à deficiência da ADAMTS13 decorrente de mutações no gene ADAMTS13. 
· Forma adquirida → Pode ser definida como idiopática → Quando a anemia hemolítica microangiopática e a trombocitopenia ocorrem na ausência de uma etiologia alternativa como hemólise autoimune, coagulação intravascular disseminada, câncer, eclâmpsia, drogas (como inibidores da calcineurina), transplante de células-tronco hematopoéticas ou hipertensão maligna. 
→ Caso alguma dessas condições esteja presente, a PTT é considerada secundária. 
→ Na maioria dos casos de PPT idiopática, encontra-se uma diminuição da atividade da ADAMTS13, enquanto na PTT secundária raramente isso acontece.
TRATAMENTO
· TTO DA PTT IDIOPÁTICA
→ Antes da introdução da troca plasmática automatizada (plasmaférese terapêutica), a PTT era fatal em cerca de 90% dos pcts.
· A morte costumava ocorrer nos primeiros 10-15 dias, em geral, por insuficiência de múltiplos órgãos. 
→ Após a introdução do tratamento rotineiro da troca plasmática por plasmaférese automatizada (Década de 1970) → Mais de 80% dos pcts sobrevivem ao quadro inicial. 
→ O tto pode ser dividido em 2 tipos: manutenção e específico.
· Manutenção → Envolve a adoção de medidas de assistência ventilatória e circulatória e a transfusão de hemocomponentes, principalmente de concentrado de hemácias.
· Específico → Tem 2 objetivos principais e complementares:
1) Remoção dos autoanticorpos anti-ADAMTS13 e dos multímeros de alto peso molecular do fator de von Willebrand.
2) Administração da enzima ADAMTS13 → Presente no plasma humano.
→ Esses objetivos podem ser atingidos por meio da troca de plasma automatizada com equipamentos de aférese (plasmaférese terapêutica).
→ Adicionalmente à plasmaférese, pode ser útil a instituição concomitante de tratamento imunossupressivo para reduzir a formação do autoanticorpo anti-ADAMTS13.
OBS: A plasmaférese terapêutica com reposição de Plasma Fresco Congelado (PFC) deve ser iniciada tão logo seja possível → De preferência nas primeiras horas após a internação
hospitalar e, frequentemente, antes mesmo da exclusão de outras formas de microangiopatia trombótica → Em razão do caráter muitas vezes fulminante da PTT.
· Recomenda-se a realização de plasmaférese diária, com o processamento de 1 a 1,5 volemia plasmática, até alguns dias depois do controle da doença, definido por melhora clínica significativa, normalização da contagem de plaquetas, redução significativa dos sinais laboratoriais de hemólise microangiopática e dos níveis da DHL.
OBS: O papel dos corticosteroides na PTT ainda não é bem definido, uma vez que não há estudos controlados a respeito de seu uso.
→ Sua indicação é em grande parte intuitiva, afinal, essa classe de drogas tem sido usada com sucesso em inúmeras doenças autoimunes.
· O mecanismo de ação dos corticosteroides na PTT é desconhecido → Contudo, Ashida et al. descreveram caso clínico em que se demonstrou redução progressiva dos títulos do inibidor da ADAMTS13 com a administração de metilprednisolona.
OBS: Outros agentes imunossupressores, tais como vincristina, azatioprina ou ciclofosfamida → Podem ser usados em casos de refratariedade ou recidiva, com sucesso variável. 
· O uso do rituximabe, neste contexto, parece promissor.
· Rituximabe → É um anticorpo quimérico com especificidade anti-CD20, proteína presente nas células B → Logo, sua administração reduz o número de linfócitos B e, consequentemente, o título de anticorpo anti-ADAMTS13.
OBS: Esplenectomia → Frequentemente indicada para induzir remissão em doenças hematológicas autoimunes, particularmente quando refratárias ao tto convencional → Na PTT, a esplenectomia tem papel considerado subsidiário, reservado em geral aos casos em que ocorre mais de um episódio de recidiva. 
· Seu índice de sucesso é de mais de 80% → O que justifica sua indicação nessas situações, até porque a mortalidade associada a esse procedimento é baixa quando o pct está em boas condições clínicas.
· TTO DA PTT CONGÊNITA
→ Como nesse tipo de PTT não existe anticorpo inibidor da ADAMTS13 → Não há a necessidade de procedimento de troca plasmática. 
→ A suplementação da enzima pode ser conseguida com a transfusão simples de plasma, na dose de 10-15 mL/Kg, geralmente a cada 2 a 3 semanas, indefinidamente.
· A colocação de cateter totalmente implantado pode ser útil durante os primeiros anos de vida do pct.
· Posteriormente, a rede venosa periférica costuma suportar bem as transfusões crônicas.
DEFEITOS FUNCIONAIS DAS PLAQUETAS
→ A plaqueta, apesar de ser um fragmento do citoplasma do megacariócito, é uma célula muito ativa → Com complexas reações envolvidas em sua ativação → O que permite que vários defeitos congênitos ou adquiridos possam determinar alterações da função plaquetária e o consequente quadro clínico de púrpura. 
→ Alguns dos defeitos genéticos foram bem caracterizados: 
· Deficiência de glicoproteínas da membrana plaquetária e de receptores de agonistas plaquetários.
· Defeitos de secreção plaquetária ou dos grânulos plaquetários.
· Defeitos enzimáticos envolvidos na síntese de prostaglandinas plaquetárias. 
→ Entre os defeitos genéticos mais importantes destacam-se: 
· Trombastenia de Glanzmann.
· Púrpura da Bernard-Soulier.
· Doença do pool de armazenamento e outros.
· OBS: A doença de von Willebrand também é uma alteração da hemostasia primária e será discutida no próximo objetivo.
→ As alterações adquiridas mais frequentes decorrem da ação de drogas → Mas podem estar associadas a estados patológicos que alterem o funcionamento das plaquetas (Ex.: Coagulação intravascular disseminada, circulaçãoextracorpórea, uremia e doenças mieloproliferativas).
QUADRO CLÍNICO
→ Quadro clínico → Semelhante ao das púrpuras trombocitopênicas → Com sangramento de pele e mucosas, que se iniciam habitualmente na infância, com equimoses aos pequenos traumas, epistaxe recorrente, hemorragia gastrintestinal, menorragia ou sangramento após trauma ou cirurgia. 
→Como há vários tipos de defeito, a gravidade da manifestação clínica é também bastante variável → Podendo ser discreta ou até ameaçar a vida. 
· A presença de história familiar de sangramento ou a ocorrência de hemorragia após trauma ou intervenção cirúrgica → Podem ser a manifestação clínica que leva à investigação diagnóstica.
→ Diagnóstico → Baseado no quadro clínico de púrpura, presença de tempo de sangramento prolongado e contagem de plaquetas normal, ou próximo ao normal. 
· Tempo de sangramento de Duke → Prolongado nos defeitos mais graves, mas os defeitos mais brandos só irão prolongar o Tempo de Sangramento de Ivy. 
· Estudo da agregação plaquetária frente a diferentes agentes agonistas permite a identificação de alguns desses defeitos → Mas sua confirmação diagnóstica baseia-se no reconhecimento da proteína alterada por técnicas especiais, como métodos imunoquímicos e citometria de fluxo.
· Púrpura de Bernard-Soulier 
→ Causada por ausência ou alteração na expressão do complexo das glicoproteínas
Ib-IX-V → Importante para a adesão da plaqueta às estruturas subendoteliais, mediada pelo fator de von Willebrand.
→ Os pcts apresentam manifestação hemorrágica desde a infância → Principalmente equimoses, epistaxe e sangramento a pequenos traumas. 
→ O padrão de herança é autonômico recessivo, com grande frequência de consanguinidade. 
→ Cada cadeia polipeptídica que forma o complexo Ib-IX-V é codificada por um gene específico.
· Assim, a expressão adequada do complexo na membrana plaquetária requer que todos os seus componentes sejam normais. 
· A mutação de um único gene altera toda a formação do complexo, e causa a manifestação clínica da doença.
· Síndrome da plaqueta cinzenta
→ Caracterizada pela ausência de grânulos α em megacariócitos e plaquetas → Daí sua aparência descolorida à microscopia ótica comum. 
→ Faltam então as substâncias normalmente presentes nos grânulos α (Ex.: Fator de von Willebrand, Fator 4 plaquetário, β-tromboglobulina, PDGF - Fator de Crescimento Derivado da Plaqueta-, trombospondina e fibronectina).
→ Os grânulos densos são normais. 
→ A herança é autossômica e o quadro clínico é variável, podendo o indivíduo ser até assintomático ou só apresentar sangramento após trauma ou cirurgia.
· Púrpura de Glanzmann
→ Defeito da glicoproteína IIb-IIIa, que é o receptor do fibrinogênio. 
→ O quadro clínico é variável de acordo com o tipo da doença:
· Tipo I → Existe grave deficiência da GP IIb-IIIa → Que quase não é detectável.
· Tipo II → Se encontra cerca de 15% de moléculas de GPIIb-IIIa. 
→ A herança é autossômica recessiva e os pcts heterozigotos são assintomáticos habitualmente.
→ Nos pcts do tipo I → O sangramento pode ser intenso, iniciando-se na infância e se tornando grave, especialmente na menarca.
· O que leva à necessidade de supressão farmacológica da menstruação nessas pcts.
· Doença do pool plaquetário
→ Caracteriza-se pelo defeito dos grânulos de armazenamento plaquetário, ou grânulos densos → Contêm agentes agregantes plaquetários como a serotonina e o ADP, liberados
após a ativação plaquetária para recrutar novas plaquetas para o local onde ocorreu a lesão. 
→ As manifestações clínicas podem ser leves, com pouca tendência a sangramento
após traumas, especialmente cirurgias.
→ Outros defeitos hereditários são raros, como deficiência de receptores para a adrenalina, o colágeno ou o ADP.
· Em geral, esses pacientes têm quadro discreto de púrpura.
→ Os defeitos qualitativos adquiridos das plaquetas são inúmeros → Pois diversas doenças podem causar alterações na função plaquetária de gravidade variável.
· O mais frequente talvez sejam os defeitos induzidos por drogas:
· Aspirina → É de longe a droga mais implicada → Seu efeito é bloquear a ação da ciclo-oxigenase, por acetilação irreversível → A plaqueta perde essa função, que só será recuperada com a reposição do pool circulante de plaquetas, dentro de 7 a 10 dias. 
· Outras drogas anti-inflamatórias (Ex.: ibuprofen, indometacina, diclofenaco e naproxeno) → Inibem a síntese de prostaglandinas, mas causam defeitos menos intenso da função plaquetária. 
· Algumas antibióticos e anestésicos → Podem alterar o tempo de sangramento ou a agregação plaquetária, mas não causam risco de sangramento. 
→ Ao contrário desses efeitos de drogas, as doenças que se acompanham de alterações adquiridas da função plaquetária alteram vários mecanismos, desde a adesão até a ativação → Ocorrendo então defeitos multifatoriais.
· Algumas doenças sistêmicas causam defeitos funcionais das plaquetas → Ex.: A coagulação vascular disseminada, a circulação extracorpórea, a hepatopatia, doença aterosclerótica, anemia falciforme, hemangiomas, aneurisma de aorta e a uremia. 
· Mecanismo de alteração da função plaquetária → Pode ser a ativação e liberação de seus grânulos → Provocando quadro semelhante à doença do pool. 
· Nesses casos a agregação plaquetária pode estar reduzida, e estão aumentadas as proteínas derivadas da ativação plaquetária, como a β-tromboglobulina e o fator 4 plaquetário.
→ Na uremia → Há prolongamento do tempo de sangramento em proporção com o grau de insuficiência renal e com o grau de anemia. 
· Entretanto, não é um bom parâmetro para quantificar o risco de sangramento.
· Ele é encurtado pela infusão de DDAVP, que pode ser usado em alguns pacientes com sangramento ativo. 
· O estudo da agregação plaquetária mostra resultados bastante variáveis e não auxilia no manejo desses pacientes.
→ Doenças mieloproliferativas crônicas → Ex.: Leucemia mieloide crônica e a policitemia vera → Estão associadas a defeitos da função plaquetária, mas que se relacionam à ocorrência de trombose, não de hemorragia.
→ Pcts com paraproteinemias, como o mieloma múltiplo e a macroglobulinemia de Waldenstrom, podem apresentar alteração da função plaquetária → Uma vez que as imunoglobulinas se ligam à sua superfície. 
· O mesmo ocorre no lúpus eritematoso sistêmico, com deposição de imunocomplexos na superfície plaquetária.
ABORDAGEM
→ Especialmente nas deficiências congênitas da função plaquetária, existem medidas muito importantes de ordem geral no manejo desses pacientes, tais como a informação adequada ao paciente sobre a sua doença e seu risco de sangramento, orientando-o no sentido de não usar drogas que afetem a função plaquetária, em qualquer de suas formulações farmacêuticas, e a procurar auxílio médico em caso de hemorragia ou intervenções cirúrgicas.
→ A reposição de ferro deve ser feita, especialmente em mulheres com menorragia.
→ A administração de DDAVP pode ser eficaz em pequenos sangramentos, mas nem sempre poderá evitar hemorragia em caso de intervenção cirúrgica.
→ Na púrpura de Glanzmann, especialmente no tipo I, é necessário fazer transfusão de plaquetas para cessar a hemorragia.
· O uso do Fator VII ativado recombinante foi aprovado para uso nos episódios de sangramento de pacientes portadores de púrpura de Glanzmann e tem a vantagem de evitar a refratariedade à transfusão de plaquetas e as complicações da transfusão como a Insuficiência pulmonar aguda relacionada à transfusão (TRALI).
→ Pode ser necessária a supressão da menstruação nas pcts que apresentem sangramento muito abundante. 
→ O uso de agentes antifibrinolíticos, como o ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico, ou o DDAVP pode ser útil em caso de sangramento discreto.
→ Quanto aos defeitos adquiridos, o tto sempre começa por controlar a doença de base, ou afastar a droga em questão. 
· Raramente é necessário usar medidas como a administração de DDAVP, concentrado de plaquetas ou agentes antifibrinolíticos.
OBJ. 3 → ELUCIDAR AS PRINCIPAIS COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS INCLUINDO A HEMOFILIA E A DOENÇA DE VON WILEBRAND(ETIOLOGIAS, QUADRO CLÍNICO, DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL, EXAMES COMPLEMENTARES E TRATAMENTO).
DOENÇAS HEMORRÁGICAS POR DEFEITOS DA COAGULAÇÃO
→ Doenças hemorrágicas por deficiência de fatores da coagulação (coagulopatias) → Caracterizam-se pela deficiência de um ou mais desses fatores. 
· Clinicamente, as coagulopatias manifestam-se pela ocorrência de eventos hemorrágicos espontâneos ou precipitados por trauma. 
· Podem ser de etiologia hereditária ou adquirida:
· Hereditárias → São doenças hemorrágicas resultantes da deficiência de um ou mais dos fatores da coagulação, devido à(s) mutação(ões) nos genes que codificam esses fatores. 
· Adquiridas → Decorrem, em geral, de processos autoimunes primários, ou seja, sem associação com outras doenças; ou secundários, isto é, associados a outras condições, tais como doenças do tecido conjuntivo, câncer, gravidez, entre outras.
Coagulopatias hereditárias
→ Pcts acometidos por coagulopatias hereditárias podem apresentar sangramento de gravidade variável, espontâneos ou pós-traumáticos, presentes ao nascimento ou diagnosticados ocasionalmente (em pré-operatório ou exame periódico). 
→ As coagulopatias hereditárias apresentam herança genética, quadro clínico e laboratorial distintos entre si, sendo classificadas de acordo com o fator deficiente (Tabela 1).
→ Entre as coagulopatias hereditárias, a DVW é a mais comum, seguida pelas hemofilias. 
→ São consideradas coagulopatias raras as deficiências de fatores I, II, V, VII, X, XI e XIII.
· O diagnóstico preciso das coagulopatias a partir da história clínica e testes laboratoriais é indispensável para o tratamento correto da doença.
HEMOFILIAS
→ A hemofilia A (hemofilia clássica) e a hemofilia B (doença de Christmas) são doenças hemorrágicas hereditárias, decorrentes de deficiências quantitativas ou qualitativas dos fatores VIII e IX, respectivamente. 
→ As hemofilias são herdadas como condições recessivas ligadas ao cromossomo X → Acometem quase que exclusivamente indivíduos do sexo masculino. 
· A herança é ligada ao sexo, mas até 1/3 dos pcts não tem história familiar → E a doença resulta de mutação recente.
· Epidemiologia
→ Hemofilia A → Corresponde a 80% dos casos e sua prevalência é de cerca de 1/5.000 nascimentos do sexo masculino.
→ Prevalência da hemofilia B → Estimada em 1/30.000 nascimentos do sexo masculino.
· Não existe um grupo étnico que apresente uma maior ou menor incidência dessa doença.
→No Brasil, segundo dados do Ministério da Saúde, há 12.983 pacientes com hemofilia A (decorre da falta do Fator VIII da coagulação e mais comum) e B (decorrente da falta do Fator IX da coagulação e mais rara) cadastrado (2019).
· Genética
→ Hemofilias → São doenças de transmissão recessiva ligada ao cromossomo X → São transmitidas a indivíduos do sexo masculino através de mães portadoras da mutação.
OBS: Em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de uma mutação de novo → Fenômeno que pode ocorrer na mãe ou no feto. 
· Logo, nem sempre a história da presença de outros casos na família é observada → Como acontece nos casos chamados esporádicos, ou isolados da doença.
→ Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no braço longo do cromossomo X. 
→ Defeitos genéticos da hemofilia A → Compreendem deleções, inserções e mutações por todo o gene do fator VIII.
· Cerca de 40% dos casos de hemofilia A grave são causados pela inversão do intron 22 do gene do fator VIII.
→ Indivíduos do sexo masculino → Sem o alelo normal (isto é, homozigotos) → A deficiência manifesta-se clinicamente como hemofilia (Figura 66.1, geração I, nº 1). 
· Indivíduo afetado → Não irá transmitir a doença aos filhos (Figura 66.1, geração II, nº 2 e 3) porque o cromossomo Y é normal.
· Contudo, todas as suas filhas serão portadoras de um alelo alterado (mulheres portadoras de hemofilia) → Já que herdam o cromossomo X paterno (Figura 66.1, geração II, nº1 e 4). 
· A maioria dessas mulheres será clinicamente normal por causa da presença do alelo normal materno.
· Mulher portadora → Pode transmitir a doença para 50% dos seus filhos (Figura 66.1, geração III, nº4 e 5) e o estado de portadora para 50% de suas filhas (Figura 66.1, geração III, nº 3 e 8).
→ As mulheres quando portadoras do gene mutante são habitualmente assintomáticas. 
· A proporção com a qual o gene anormal é suprimido pelo alelo normal nas mulheres portadoras de hemofilia varia de acordo com o fenômeno da inativação randômica dos cromossomos X (hipótese de Lyon).
OBS: HIPÓPTESE DE LYON → No início da década de 1960, Mary Lyon formulou a hipótese de que um cromossomo X em cada célula somática de uma fêmea é inativado → Isso resultaria em compensação de dose → Uma equalização dos produtos gênicos ligados ao X em homens e mulheres.
· Segundo essa hipótese → O cromossomo X cedido pelo pai é inativado em algumas células, enquanto em outras células o cromossomo X cedido pela mãe é inativado.
· Cada célula escolhe um dos 2 cromossomo X ao acaso para ser inativado.
· Como resultado da inativação do X, todas as mulheres normais possuem 2 populações distintas de células → As mulheres, portanto, são mosaicos para o cromossomo X.
· A hipótese de Lyon também foi sustentada por evidências bioquímicas:
· Enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) → É codificada por um gene no cromossomo X e está presente em quantidades iguais em homens e mulheres (Compensação da dose).
· Evidências citogenéticas → Corpúsculos de Barr (Cromossomos X inativados) → São vistos apenas em células com 2 ou mais cromossomos X.
→ Isto faz com que as taxas do fator VIII apresentem grandes variações → Muitas vezes sobrepondo-se aos valores normais. 
· Estudos mostram que os ensaios de atividade do fator VIII detectam 35 a 75% das portadoras.
· Assim, a demonstração de níveis plasmáticos subnormais do fator VIII, através dos métodos usuais → Sugere fortemente a presença do estado de portadora. 
· Por outro lado, a presença de valores plasmáticos normais não exclui essa condição.
→ Para a ocorrência de mulheres hemofílicas, existem as seguintes possibilidades:
a) A forma mais comum é a observada numa minoria de mulheres heterozigotas → Nas quais a “lyonização” é extrema → Resulta na inativação do alelo normal na maioria das células → Consequentemente, ocorrem valores extremamente baixos do fator VIII coagulante. 
b) Resultado da união de um hemofílico com uma mulher portadora → É um evento pouco frequente.
c) Presença de um alelo mutante em uma mulher com somente um cromossomo X → Ex.: Síndrome de Turner (genótipo XX/XO).
d) Raros casos de hemofilia A transmitida como doença autossômica dominante → Decorrente de uma nova mutação.
· Diagnóstico e Classificação
→ O diagnóstico confirmatório da hemofilia A e B baseia-se na quantificação da atividade coagulante dos fatores VIII e IX, respectivamente. 
→ A suspeita diagnóstica baseia-se na história clínica hemorrágica e/ou antecedente familiar. 
→ Como os fatores VIII e IX fazem parte do mecanismo intrínseco da coagulação, os testes que avaliam essa via estarão anormais.
OBS: Nas hemofilias, os seguintes exames são anormais: 
· Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa).
· Dosagem coagulométrica do fator. 
→ A contagem plaquetária, o tempo de sangramento e o Tempo de Protrombina (TP) são normais.
→ A frequência e a gravidade do quadro hemorrágico estão, geralmente, relacionadas com as concentrações plasmáticas do fator deficiente → De modo que a gravidade da doença é diretamente proporcional ao grau de deficiência do fator.
→ De modo geral, as hemofilias A e B são classificadas em graves, moderadas e leves → Correspondendo a níveis plasmáticos do fator VIII ou IX.
→ O pct hemofílico grave terá história de hemorragias desde a infância → Com o aparecimento posterior de sangramentos intra-articulares, hematomas musculares pós-traumáticos e mesmo espontâneos. 
· Sangramentos pós-exodontias e procedimentos cirúrgicos (Principalmente amidalectomia) → É outro sintoma característico. 
→ Formas leves de hemofilia → Podem trazer problemas diagnósticos,especialmente se o pct nunca foi submetido a cirurgia. 
→ História de manifestações hemorrágicas nos indivíduos do sexo masculino da família materna → Importante para a orientação diagnóstica e para a avaliação da gravidade da doença. 
→ Hemofilias A e B → Exigem diferenciação específica entre elas para o tto adequado. 
· A diferenciação com a hemofilia B é feita através das dosagens dos fatores VIII e IX. 
· O diagnóstico diferencial entre a hemofilia A e a doença de von Willebrand é feito através do estudo da atividade antigênica e funcional do fator von Willebrand. 
→ As hemofilias A e B devem ser diferenciadas das outras deficiências da via intrínseca, que causam prolongamento do TTPa. 
· A deficiência do fator XI acomete homens e mulheres, apresentando diátese hemorrágica mais leve do que as hemofilias. 
· As deficiências dos fatores XII, pré-calicreína e cininogênio de alto peso molecular, embora apresentem prolongamento do TTPa, não cursam com manifestações hemorrágicas. 
· No caso da deficiência combinada dos fatores V e VIII, além do prolongamento do TTPa há prolongamento do TP e redução dos níveis dos fatores VIII e V (ao redor de 15- 20%), não associados à doença hepática. 
→ A hemofilia B é diferenciada da deficiência de vitamina K através da normalidade das concentrações plasmáticas dos fatores II, VII e X.
· Manifestações clínicas
→ Hemofilias → Caracterizam-se clinicamente pelo aparecimento de sangramentos → Ocorrem após traumatismos de intensidade mínima. 
→ Contudo, muitas manifestações hemorrágicas peculiares às hemofilias, como as hemartroses e os sangramentos musculares → Muitas vezes acontecem sem associação com traumas evidentes. 
· Uma vez que a função plaquetária é normal, não há sangramentos após pequenos ferimentos cortantes.
OBS: Como as hemofilias apresentam manifestações hemorrágicas semelhantes → Não é possível distinguir a hemofilia A da hemofilia B somente através de critérios clínicos.
→ Pcts com deficiências graves → Apresentam manifestações hemorrágicas de repetição e hemartroses graves.
· Quando não tratadas adequadamente → Evoluem para artropatias crônicas e incapacitantes. 
· Esses pcts estão sujeitos a hemorragias graves → Podem comprometer órgãos vitais. 
→ Hemofilia moderada → Os hematomas e hemartroses nem sempre estão associados a traumatismos evidentes.
· As quais, se não tratadas adequadamente poderão evoluir com instabilidade articular → Resultando em sangramentos importantes e frequentes.
→ Formas leves de hemofilia → Sangramentos somente ocorrem após traumas ou cirurgias.
· Porém podem apresentar hemartroses espontâneas → Especialmente em articulações onde previamente ocorreu hemorragia pós-traumática não tratada corretamente.
· Muitas vezes, essa forma de hemofilia é diagnosticada somente na idade adulta. 
· Quando o nível plasmático do fator deficiente é superior a 40% não há manifestações hemorrágicas. 
→ Período neonatal → Somente surgem sangramentos se o recém-nascido é submetido a traumatismos ou cirurgias (por exemplo, postectomia ou circuncisão). 
· As manifestações hemorrágicas surgem quando começam a engatinhar. 
· Nessa ocasião os sangramentos orais são frequentes → Principalmente os originados da mordedura da língua e dos lábios → Tendendo a ser intermitentes e podendo persistir por semanas. 
· Quando a criança começa a andar, surgem as hemorragias articulares e musculares, além das equimoses pós-traumáticas.
→ A expressão clínica do defeito genético da hemofilia A varia de família para família, porém, numa mesma família, a gravidade das manifestações clínicas e das alterações laboratoriais são relativamente constantes.
Hemartroses
→ Manifestações hemorrágicas mais comuns dos hemofílicos, principalmente na forma grave. 
→ As articulações mais acometidas são:
· Joelhos.
· Cotovelos.
· Tornozelos.
· Ombros.
· Coxofemorais.
· Punhos. 
→ Nos pcts com hemofilia grave, as hemartroses usualmente começam aos 2 ou 3 anos de idade.
Hematomas
→ Hematomas musculares → Constituem a 2ª causa mais comum de sangramento em pcts hemofílicos graves → Podem ocorrer espontaneamente ou após pequenos traumatismos. 
· Quando pequenos e superficiais → Os hematomas são autolimitados e não apresentam maior significado clínico (Exceto o desconforto local). 
· Todavia, em pcts com hemofilia grave eles podem aumentar progressivamente e dissecar em todas as direções → Gerando consequências muito sérias, devido à compressão de estruturas nobres.
· Hematomas, quando não tratados adequadamente → Podem resultar em organização fibrosa, com contratura musculares.
→ Hematomas musculares no antebraço → Podem causar paralisia dos nervos mediano ou ulnar ou a contratura isquêmica da mão (Síndrome de Volkmann). 
→ Sangramentos na panturrilha → Podem levar à paralisia do nervo fibular, ou outros nervos.
→ Um hematoma particularmente importante é o que ocorre no músculo íleo-psoas → Que atinge a área do nervo femoral.
· O comprometimento do nervo femoral causa:
· Dor na face anterior da coxa → Com o aumento da pressão sobre o nervo.
· Parestesia.
· Hiperestesia.
· Diminuição da força muscular do quadríceps.
· Eventualmente, paralisia dos músculos flexores da coxa.
Hematúria
→ É uma manifestação comum, ocorrendo em 2/3 dos hemofílicos, em geral após os 12 anos de idade. 
→ Sua intensidade é variável → Desde leve alteração da coloração urinária à hematúria franca, com eliminação de coágulos. 
→ Em geral, a hematúria não se associa a alterações do sistema geniturinário.
→ Usualmente a hematúria é autolimitada → Podendo persistir por dias a semanas.
Sangramento gastrointestinal
→ A presença de sangramento gastrintestinal, na forma de hematêmese e/ ou melena → Não é incomum.
→ Quando recorrente → Em geral, ocorre por lesão anatômica, e mais comumente gastrite ou úlcera péptica (Que é 10x mais frequente na população hemofílica).
Sangramento em SNC
→ Sangramento intracraniano → É o evento hemorrágico mais perigoso para o paciente hemofílico → Ocorrendo após traumatismos ou espontaneamente. 
· Pode ocorrer em qualquer faixa etária → Todavia, a prevalência do sangramento intracraniano apresenta 2 picos → Na infância, sobretudo em recém-nascidos, e após os 50 anos de idade.
→ Todo hemofílico com cefaleia não habitual, especialmente se intensa ou com duração superior a 4 horas → Deve ser investigado quanto à presença de sangramento intracraniano.
· Na sua suspeita, deve ser imediatamente tratado com reposição de fator seguido de avaliação com tomografia computadorizada.
Outros sangramentos
→ Ferimentos superficiais, geralmente, não apresentam sangramento anormal. 
→ Ferimentos mais extensos e profundos podem, inicialmente, não sangrar, visto que a hemostasia primária é normal. 
· Porém, tendem a apresentar sangramento tardio.
→ As punções venosas, feitas cuidadosamente, não apresentam perigo.
→ Injeções subcutâneas, intracutâneas e intramusculares, desde que de pequenos volumes → Raramente produzem hematomas se a pressão digital é mantida por 5 minutos.
· Devem ser evitadas as injeções intramusculares de grandes volumes.
· TRATAMENTO
→ Nos países desenvolvidos, a maioria dos pcts é atendida em centros especializados de hemofilia → Nos quais há uma equipe multidisciplinar dedicada a esse tipo de tratamento.
→ Episódios de sangramento são tto com reposição do fator VIII. 
→ Sangramento espontâneo → Controlado, em geral, se o nível de fator VIII do pct for aumentado até́ 30 a 50% do valor normal.
→ Há diretrizes para o nível plasmático a ser atingido para diferentes tipos de hemorragia. 
→ Para grande cirurgia, sangramento pós-traumático sério ou quando a hemorragia ocorre em local perigoso → Deve-se elevar o fator VIII a 100% e, quando cessar o sangramento, mantido acima de 50% até́ a cicatrização.
→ Desmopressina (DDAVP) → É um meio alternativo de aumentar o nível plasmático de fator VIII em hemofílicos menos graves. 
· Depois da administração intravenosa desse fármaco → Há aumento máximo após 30 a 60 minutos de 2 a 4 vezes do fator VIII do próprio pct,por sua liberação das células endoteliais.
· DDAVP → Tem ação antidiurética → Deve ser evitada em idosos → É recomendada restrição de fluidos depois do seu uso.
→ As medidas de suporte local no tto de hemartroses e hematomas → Incluem repouso da parte afetada e prevenção de novos traumatismos.
TTO profilático
→ A disponibilidade crescente de concentrados de fator VIII passiveis de armazenamento em refrigeradores domésticos alterou significativamente o tto da hemofilia. 
· À menor suspeita de sangramento, a criança hemofílica pode ser tratada em casa. 
· Esse avanço diminuiu a ocorrência de hemartrose incapacitante e a necessidade de internação. 
· Pcts gravemente afetados hoje atingem a vida adulta com nenhuma ou pouca artropatia. 
→ Após o 1º episódio de hemartrose espontânea → A maioria dos meninos com hemofilia grave começa o tto profilático com fator VIII 3x por semana, para manter o fator VIII sempre acima de 1%.
→ Trabalhos controlados demonstraram que a profilaxia regular é muito superior ao tratamento por demanda.
TTO genético
→ Vários vetores virais (retroviral, adenoassociado) e não virais estão sendo explorados. 
→ Níveis aumentados duráveis (> 2 anos) de fator IX foram obtidos após uma única injeção de um vetor adenoviral carreando o gene para o fígado.
· Esse tto eliminou a necessidade de terapia de reposição profilática, exceto em caso de traumatismo ou cirurgia. 
→ Também estão planejadas terapias gênicas similares para fator VIII. 
Inibidores
→ Uma das complicações mais sérias da hemofilia é o desenvolvimento de anticorpos (inibidores) contra o fator VIII transfundido → O que ocorre em 30 a 40% dos pacientes de hemofilia grave.
→ Imunossupressão e regimes de imunotolerância têm sido utilizados na tentativa de erradicar os anticorpos, com sucesso (a grande custo) em cerca de 2/3 dos casos. 
→ Fator VII ativado recombinante (VIIa) e concentrados de complexo protrombínico ativado (FEIBA) → Podem ser úteis no tratamento de episódios de sangramento.
Complicações
→ Entre as complicações observadas na hemofilia, estão:
· Decorrentes dos sangramentos → Ex.: Artropatia hemofílica.
· Decorrentes do tto → Ex.: Doenças transmissíveis por transfusões sanguíneas (ex: hepatites B e C e HIV) e o desenvolvimento de aloanticorpos (inibidores) contra o fator deficiente.
OBS: Devido à presença do vírus da imunodeficiência humana (HIV) nos concentrados de plasma humano preparados durante o início dos anos 1980 → Mais de 50% dos hemofílicos tto nos EUA e na Europa Ocidental foram infectados com HIV. 
· A Aids foi causa significativa de morte até́ a introdução da terapêutica antiviral eficaz.
DOENÇA DE VON WILLEBRAND (VWD)
→ Doença de von Willebrand → É uma doença hemorrágica, causada por defeitos hereditários na concentração, estrutura ou função do fator von Willebrand.
→ É considerada a mais comum das doenças hemorrágicas.
· Trabalhos estimam sua prevalência entre 1 e 3%, mas somente em 10% deles a doença é sintomática.
· Fisiopatologia
→ Fator von Willebrand (FVW) → É uma grande glicoproteína multimérica → Apresenta várias e importantes atividades biológicas dependentes dos seus distintos domínios funcionais. 
· Assim, defeitos no fator von Willebrand podem causar manifestações hemorrágicas com características típicas de anormalidades plaquetárias ou de hemofilia leve a moderadamente grave.
OBS: A organização multimérica do fator von Willebrand → Fornece o potencial para múltiplos locais de contato com as plaquetas e estruturas subendoteliais → De modo que os maiores oligômeros, ou de maior peso molecular → São os mais eficazes em promover a adesão e a agregação plaquetárias.
→ No plasma → Fator von Willebrand + Fator VIII coagulante → Circulam formando um complexo, mantido por ligações não covalentes.
· O qual é constituído por 99% de fator von Willebrand e 1% de fator VIII coagulante. 
→ Na célula endotelial → Fator von Willebrand sintetizado é continuamente secretado para o plasma ou para o subendotélio → Integra a matriz extracelular, ou, então, é estocado nos corpúsculos de Weibel-Palade (Grânulos de armazenamento de células endoteliais) → Quando será liberado por ação de estímulos fisiológicos (EX.: Trombina, histamina, fibrina e radicais de oxigênio, ou da desmopressina). 
→ Nas plaquetas → Fator von Willebrand está contido nos grânulos → Sendo secretado após estimulação pela trombina, ADP, colágeno ou outro agente ativador → Liga-se ao complexo glicoproteico Ilb /IIIa das plaquetas ativadas. 
→ Após sua secreção, o destino dos multímeros do FVW dependerá do seu tamanho, interações com plaquetas e outras células, e taxa de depuração da circulação. 
· Sob situação de elevado estresse de cisalhamento → Multímeros com tamanho suficiente para se ligar às plaquetas podem ser estendidos e expor a ligação Tyr1605-Met1606, no domínio A2 → A qual sofre clivagem pela metaloprotease ADAMTS-13. 
· Por meio desse processo, a ADAMTS-13 produz remodelação da distribuição inicial dos multímeros secretados no sangue, tornando menores os grandes multímeros e produzindo os produtos de clivagem. 
→ O FVW é depurado do sangue com meia-vida de 12-20 horas, independentemente do tamanho do multímero.
· Assim, a concentração plasmática do FVW é determinada pelas taxas de secreção e depuração.
· De acordo com mutações genéticas, esses processos serão alterados, resultando na variedade de fenótipos da doença de von Willebrand.
· Manifestações Clínicas
→ Sangramentos mais frequentemente relatados pelos pacientes com DVW são:
· Epistaxe.
· Menorragia.
· Hemorragia pós-exodontia.
· Equimose.
· Sangramento após pequenos ferimentos.
· Gengivorragia.
· Sangramento pós-operatório.
· Sangramento gastrintestinal.
· Hemartrose. 
→ Essas manifestações hemorrágicas geralmente são leves ou moderadas → Refletindo o predomínio da doença de von Willebrand tipo 1. 
· Hemorragias graves → Podem acontecer nos pcts com doença de von Willebrand tipo 3, em alguns pcts com tipo 2 e raramente no tipo 1. 
· Manifestações hemorrágicas pouco comuns, como hemartrose → São observadas geralmente nas formas graves da doença. 
· Todavia, deve-se sempre ter em consideração que as manifestações hemorrágicas podem ser modificadas pela presença de comorbidades e pelo uso de medicamentos (Ex.: Aspirina, anti-inflamatórios não hormonais, contraceptivos orais e antidepressivos).
→ Alguns trabalhos relatam prevalência elevada de menorragia (Sangramento vaginal intenso) em mulheres com doença de von Willebrand.
· Avaliação laboratorial inicial
→ Na Doença de von Willebrand, os achados laboratoriais mais importantes são: 
· Teste PFA-100 (Teste da Função Plaquetária) → É é anormal. Esse teste substituiu o teste de tempo de sangramento. 
· Níveis de fator VIII muitas vezes estão baixos → Se isso ocorrer, é necessário fazer a dosagem da ligação VIII/VWF.
· O TTPA (ou K-TTP ou Tempo de tromboplastina parcialmente ativada) → Pode estar prolongado. 
· Tempo de Sangramento (TS) e do Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) → São testes adequados somente para o diagnóstico das formas graves (DVW tipo 3) → Apresentando-se normais nas formas leves e nas variantes da doença de von Willebrand.
· A análise dos multímetros é útil para o diagnóstico dos diferentes subtipos. 
· A contagem de plaquetas é normal, exceto na doença tipo 2B (na qual é baixa). 
· Os níveis de VWF geralmente são baixos → A agregação de plaquetas pelo plasma do pct na presença de ristocetina (VWF: Rco) é defeituosa → A agregação com outros agentes (difosfato de adenosina [ADP], trombina e adrenalina) geralmente é normal. 
· A função de ligação ao colágeno (VWF:CB) geralmente está reduzida (mas raramente é medida). 
· Classificação
→ Fenotipicamente → A doença de von Willebrand é dividida em 2 grandes grupos: os defeitos quantitativos e os defeitos qualitativos do fator von Willebrand. 
→ Doença de von Willebrand tipo 1 → Inclui as deficiências quantitativas parciais do fator von Willebrand.
· A deficiência virtualmente completa corresponde à doença de von Willebrandtipo 3. 
→ Doença de von Willebrand tipo 2 → Engloba os defeitos qualitativos do fator von Willebrand → Sendo subdividida de acordo com defeitos funcionais e estruturais específicos que prejudicam a adesão plaquetária ou a ligação ao fator VIII.
· Tratamento
→ Tto dos pcts com doença de von Willebrand se baseia em 3 estratégias: 
a) Aumentar as concentrações plasmáticas de fator von Willebrand através da secreção de estoques endógenos por estimulação das células endoteliais pela vasopressina.
b) Reposição do fator von Willebrand através da infusão de concentrados de fator von Willebrand.
c) Uso de agentes que promovem a hemostasia e a cicatrização tecidual, sem alterar substancialmente as concentrações plasmáticas do fator von Willebrand.
→ Essas alternativas serão utilizadas de acordo com o tipo e gravidade da doença de von Willebrand, gravidade da manifestação hemorrágica e a natureza do sangramento atual ou em potencial. 
· Contudo, de acordo com a situação, mais de uma dessas opções terapêuticas poderá ser usada em conjunto.
Desmopressina (DDAVP)
→ Análogo sintético da vasopressina → Causa o aumento das concentrações plasmáticas do fator VIII coagulante e do FVW, quando administrado em voluntários normais ou em pcts com hemofilia A leve e doença de von Willebrand.
→ DDAVP atua:
· Promovendo a liberação do fator von Willebrand → Especialmente os multímeros de alto peso molecular, dos corpúsculos de Weibel-Palade do endotélio vascular → Por meio de mecanismo mediado pela adenosina-monofosfato cíclica (AMPc).
· Liberação do fator VIII coagulante das células dos sinusóides hepáticos.
· Melhora a interação entre as plaquetas e o subendotélio → Mediada pelos monócitos e por outro agente agregante, independente do fator von Willebrand.
Tratamento de substituição para elevação das concentrações do FVW
→ Indicada para os pcts que não respondem ao DDAVP ou que apresentam alguma contraindicação para seu uso dessa medicação.
→ O tto com concentrados comerciais contendo fator VIII-fator von Willebrand segue as mesmas regras empregadas no uso dos concentrados de fator VIII utilizados na hemofilia A.
→ Como esses produtos contêm grandes quantidades do fator VIII e do fator von Willebrand, são obtidas altas concentrações plasmáticas desses fatores após as infusões.
→ As elevadas concentrações plasmáticas de fator VIII após várias infusões de concentrado de fator VlII-fator von Willebrand podem aumentar o risco de tromboembolismo venoso, como sugerido em estudos epidemiológicos.
Drogas antifibrinolíticas
→ São drogas que se ligam, reversivelmente, ao plasminogênio, bloqueando a sua ligação à fibrina, sua 
ativação e transformação à plasmina.
→ Existem 2 derivados sintéticos com atividade antifibrinolítica, o ácido aminocaproico e o ácido tranexâmico → Que é 10x mais potente do que o ácido aminocaproico. 
· Não há evidências de que o uso do ácido tranexâmico possa causar eventos trombóticos ou reações colaterais irreversíveis, e por isso pode ser utilizado cronicamente. 
· Existe uma única contraindicação → Presença de hematúria originada das vias urinárias altas → Devido o risco de formação de coágulos no ureter e consequente hidronefrose.
Estrógenos
→ Aumentam as concentrações plasmáticas do FVW → Aparentemente, por estimulação direta da célula endotelial, porém de modo variável e sem possibilidade de prever. 
→ O uso continuado de anticoncepcionais orais contendo estrogênios poderá ser eficaz contra a menorragia em situações em que os antifibrinolíticos foram ineficientes → Mesmo em mulheres com doença do tipo 3.
Prednisona
→ Na hematúria, tanto os antifibrinolíticos como os concentrados de fator aumentam o risco da formação de coágulos com consequente cólica renal. 
→ Nos pcts com doença do tipo 3, em que o DDAVP é ineficaz → A prednisona pode ser útil no tto da hematúria de intensidade moderada. 
· Aparentemente, atua nos capilares renais e não propicia a formação de coágulos maiores.
Hemostasia local
→ Uso local de selantes de fibrina → Indicado nas exodontias e nas postectomias → Sempre associado à aplicação local e sistêmica de droga antifibrinolítica.
REFERÊNCIAS
Zago, Marco Antonio. Falcão, Roberto Passetto. Pasquini, Ricardo. Tratado de hematologia. São Paulo: Editora Atheneu, 2013. 
Hoffbrand, A. Victor. Moss, Paul A. H. Fundamentos em hematologia de Hoffbrand. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.