Carcinogênese: Mecanismos e Genes

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Flávia Licia Mendes de Assis 
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Carcinogênese 
 
1- Caracterizar o processo de Carcinogênese. 
1.1 Mecanismo 
Bases genéticas do câncer 
O dano genético não letal encontra-se no cerne da 
carcinogênese; 
 
- O dano inicial (mutação) pode ser causada por exposições 
ambientais, pode ser herdada na linhagem germinativa, ou 
pode ser espontânea e aleatória; 
 
- Ambiental: refere-se a qualquer mutação adquirida causada 
por agentes exógenos; 
 
- Um tumor é formado pela expansão clonal de uma única 
célula precursora que sofreu dano genético (tumores são 
clonais); 
 
- Alterações no DNA são hereditárias – passadas para as 
células-filhas → todas as células dentro de um tumor 
partilham do mesmo conjunto de mutações que estavam 
presentes no momento da transformação. 
 
Genes envolvidos no câncer 
Quatro classes de genes reguladores normais são os 
principais alvos de mutações de câncer: 
 
 
 
 
 
 
➢ Oncogenes 
As mutações que ativam proto- oncogenes geralmente 
causam um aumento excessivo em uma das funções do 
produto gênico codificado ou confere uma função nova para 
o produto gênico. 
 
Como essas mutações causam “ganho de uma função”, elas 
podem transformar células apesar da presença de uma cópia 
normal do mesmo gene. 
 
Oncogenes são dominantes em relação as suas contrapartes 
normais. 
 
➢ Genes supressores de tumor 
As mutações que afetam os genes supressores de tumor 
geralmente causam uma “perda de função” e, na maioria dos 
casos, ambos os alelos devem ser danificados antes que a 
transformação possa ocorrer. 
 
- Genes supressores de tumor com mutação normalmente se 
comportam de uma forma recessiva; 
- Algumas vezes, a perda de um simples alelo de um gene 
supressor de tumor – haploinsuficiência – reduz a atividade 
da proteína codificada suficientemente para que os freios 
sobre a proliferação e sobrevida celular sejam liberados. 
 
➢ Genes que regulam a apoptose 
Genes reguladores de apoptose podem adquirir anomalias 
que resultam em menos mortes e maior sobrevida das células. 
 
Essas alterações incluem mutações de ganho de função em 
genes cujos produtos suprimem a apoptose e mutações de 
perda de função em genes cujos produtos promovem a morte 
celular. 
 
➢ Genes de reparo do DNA 
Mutações de perda de função que afetam genes de reparo de 
DNA contribuem indiretamente para a carcinogênese, 
prejudicando a capacidade da célula de reconhecer e repara 
danos genéticos não-letais em outros genes. 
 
Obs: As células afetadas adquirem mutações a uma taxa 
acelerada, um estado designado por um fenótipo mutante que 
é marcada pela instabilidade genômica; 
 
A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações 
complementares de forma gradual ao longo do tempo. 
 
Atributos fenotípicos do câncer 
Resultam de alterações genômicas que alteram a expressão e 
função de genes fundamentais e que lhe conferem um 
fenótipo maligno 
➢ Crescimento excessivo 
➢ Invasividade local 
➢ Capacidade de formar metástases distantes. 
As mutações que contribuem para o desenvolvimento 
do fenótipo são referidas como mutações condutoras: 
A primeira mutação condutora que inicia uma célula no 
caminho para a malignidade; 
➢ É a mutação iniciadora, que normalmente é mantida 
em todas as células o câncer subsequente. 
 
➢ O desenvolvimento de um câncer requer que a célula 
“iniciada”, adquira um número de mutações 
condutoras adicionais, cada uma da quais contribui 
também para o desenvolvimento de câncer. 
 
➢ As células iniciadas atuam como células tronco do 
câncer, que têm capacidade de autorrenovação e 
persistência a longo prazo. 
Proto- oncogenes – promotores crescimento 
Genes supressores de tumor – inibem o crescimento 
Genes que regulam a apoptose 
Genes reparo do DNA 
 
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Células tronco do câncer 
São responsáveis por originar as diferentes linhagens de 
células tumorais; 
➢ A existência de células-tronco em neoplasias explica 
a heterogeneidade morfológica da neoplasia. 
 
➢ As células progenitoras têm capacidade limitada de 
proliferação, admite-se que somente células-tronco 
do tumor. 
 
➢ Podem permanecer quiescentes no seu nicho, o que, 
em parte, pode explicar, por exemplo, sua resistência 
aos quimioterápicos e à radioterapia (que atuam mais 
em células que estão no ciclo celular). 
 
➢ Aparecimento de metástases tardias após retirada do 
tumor primitivo, as quais se originam em células-
tronco que permanecem quiescentes nos órgãos para 
os quais migraram. 
 
Obs: As mutações que levam à instabilidade genômica não 
só aumentam a probabilidade de adquirir mutações 
condutoras, como também aumentam a frequências de 
mutações que não possuem consequências fenotípicas – 
mutações passageiras; 
 
Ou seja, no momento em que a célula adquire todas as 
mutações condutoras necessárias para o comportamento 
maligno, ela pode já possuir centenas ou milhares de 
mutações adquiridas. 
 
Uma vez estabelecidos, tumores evoluem 
geneticamente durante seu crescimento e progressão 
sob a pressão de seleção darwiniana. 
Logo no início, todas as células em um tumor são 
geneticamente idênticas. 
 
No entanto, quando o tumor atrai atenção clinica há 
competição entre células tumorais para o acesso a nutrientes 
e nichos microanbientais. 
 
- Subclones com capacidade para cobrir seus antecessores 
tendem a ganhar a seleção natural e dominar a massa 
tumoral, ou seja, tendência do tumor se tornar mais agressivo 
(progressão tumoral). 
 
Propriedades adquiridas durante a carcinogênese 
As células neoplásicas adquirem as seguintes características 
fenotípicas: 
 
____________________________________________________ 
Autossuficiência nos sinais de crescimento 
Os tumores apresentam capacidade de proliferação sem 
estímulos externos, em geral como consequência da ativação 
de proto-oncogenes, oncogenes e oncoproteínas. 
 
Proto- oncogenes: 
➢ Possuem múltiplas funções celulares relacionados ao 
crescimento e proliferação; 
 
➢ Suas proteínas codificadas podem atuar como fatores 
de crescimento ou como seus receptores, como 
transdutores de sinal, como fatores de transcrição ou 
como componentes do ciclo celular. 
 
Oncogenes: 
➢ Genes que promovem o crescimento celular 
autônomo nas células cancerosas 
 
➢ São criados por mutações nos proto-oncogenes 
 
➢ Suas contrapartes não mutadas são chamadas proto-
oncogenes 
 
➢ Se caracterizam pela capacidade de promover o 
crescimento celular na ausência de sinais promotores 
de crescimento normal. 
 
Os produtos dos oncogenes são as oncoproteínas: 
➢ As oncoproteínas são frequentemente desprovidas 
de importantes elementos reguladores internos 
 
➢ Suas produções nas células transformadas não 
dependem de fatores de crescimento ou de outros 
sinais externos 
 
➢ As oncoproteínas capacitam a célula com a 
autossuficiência no crescimento 
 
➢ São comparadas a aceleradores que precipitam a 
replicação de células e seu DNA. 
 
Resulta de mutações ativadoras em oncogenes, que são 
frequentes em: 
1) Genes de fatores de crescimento (ex: PDGF); 
2) Seus receptores (p. ex., EGFR no carcinoma da 
mama); 
3) Moléculas transdutoras de sinal (ex: RAS no 
carcinoma colorretal); 
4) Amplificação em genes que acionam o ciclo celular 
(p. ex., ciclina D 1). 
 
1. Fatores de crescimento 
Necessários para a estimulação de proliferação em células 
normais. 
➢ Muitas células neoplásicas adquirem a habilidade de 
sintetizar os mesmos F.C., gerando uma alça 
autócrina; 
 
➢ O próprio gene que codifica o F.C. pode não estar 
mutado e apenas os produtos de outros Oncogenes 
que estão ao longo de muitas vias transdutoras de 
sinal (Ex.: RAS) provocam a superexpressão de genes 
de F.C. 
 
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➢ A produção aumentada de fatores de crescimento, 
por si só, não é suficiente para a transformação 
neoplásica;➢ A proliferação provocada por fatores de crescimento 
contribui para o fenótipo maligno por meio do 
aumento do risco de mutações espontâneas ou 
induzidas nas populações celulares em proliferação. 
 
2. Receptor de fator de crescimento 
Receptores de fator de crescimento são as proteínas 
transmembrana com um domínio de ligação externa e um 
domínio citoplasmático do tipo tirosina-cinase. 
➢ Vários Oncogenes codificam os receptores de F.C. 
 
➢ Receptores mais importantes -> tirosina cinase. 
 
Forma normal 
➢ A atividade de cinase do receptor é ativada 
transitoriamente pela ligação de um fator de 
crescimento específico para o domínio extracelular, 
induzindo a rápida mudança da conformação do 
receptor para um estado ativo dimérico. 
 
➢ O receptor ativado autofosforila os resíduos de 
tirosina na sua própria cauda intracelular, e esses 
resíduos modificados servem como locais para o 
recrutamento de uma série de moléculas se 
sinalização incluindo a RAS e a PI3K. 
 
Forma anormal do receptor – oncoproteínas 
➢ Mutações que conduzem à atividade constitutiva de 
tirosina cinase independente de fatores de 
crescimento 
 
➢ Receptores mutantes liberam sinais mitogênicos 
contínuos, mesmo na ausência de fatores de 
crescimento 
 
Mecanismos que ativam receptores tirosina-cinase em 
tumores: 
➢ Mutações pontuais → ERBB1 codifica → EGFR 
(receptor d fator de crescimento epidérmico) → 
Resulta na ativação constitutiva da tirosina cinase do 
EGFR 
 
➢ Rearranjos gênicos → "uma deleção no cromossomo 
5 funde parte do gene ALK com a parte de um outro 
gene chamado EML4 → O gene de fusão resultante 
EML4-ALK codifica uma proteína quimérica EML4-
ALK, com atividade constitutiva tirosina-cinase 
 
➢ Amplificação gênica → ERBB2 codifica → HER2 → 
leva a superexpressão do receptor HER2 e atividade 
constitutiva da tirosina-cinase. 
 
3. Proteínas transdutoras de sinais 
➢ São proteínas que estão localizadas internamente na 
membrana plasmática, de onde recebem sinais de 
fora da célula e os transmitem para o núcleo celular 
 
➢ Oncoproteínas que mimetizam a função de proteínas 
citoplasmáticas transdutoras de sinais 
 
➢ O exemplo mais bem estudado de uma oncoproteína 
transdutora de sinal é a família RAS de proteínas de 
ligação as trifosfato de guanina (GTP) (proteínas G) 
 
➢ Alternam entre um estado ativado de transmissão de 
sinal no qual são ligadas ao GTP e um estado de 
repouso no qual são ligadas ao GDP 
 
➢ Via de sinalização da tirosina cinase 
 
➢ Transdutor RAS 
 
➢ Via proteína cinase – MAPK 
 
➢ Via do fosfoinositol -3- cinase (PI3K)/AKT 
 
Os cânceres possuem defeitos moleculares que afetam um ou 
mais componentes dessas vias. 
➢ Mutações na RAS 
 
➢ reduzem a atividade GTPase da RAS | perda de 
função das GAPs 
 
➢ RAS “presa” na forma ligada à GTP ativada → célula 
recebe continuamente sinais de pró-crescimento 
 
4. Mutações oncogenicas do BRAF e da PI3K 
Mutações no gene BRAF: 
➢ A BRAF é uma proteína cinase serina/treonina que 
se aloja no topo de uma cascata de outras cinases 
serina/treonina da família do MAPK 
 
➢ As mutações ativadoras de BRAF estimulam cada 
uma dessas cinases à jusante e ativam os fatores de 
transcrição 
 
Mutações da família de proteínas PI3K: 
➢ O PI3K é um heterodímero composto por uma 
subunidade reguladora e outra catalítica 
 
➢ As mutações de PI3K afetam as subunidades 
catalíticas e geralmente resultam em um aumento na 
atividade enzimática 
 
 
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➢ Regulação do PI3K: regulado negativamente pelo 
PTEN – ANTAGONISTA 
➢ Já o PTEN é um gene supressor de tumor cuja função 
é perdida através de mutação ou silenciamento 
epigenético. 
 
5. Fatores de transcrição 
Os fatores de transcrição contêm sequências de aminoácidos 
específicos que permitem sua ligação ao DNA: 
➢ A ligação dessas proteínas a sequências específicas 
no DNA genômico ativa a transcrição dos genes 
 
➢ A autonomia do crescimento pode então ocorrer 
como consequência das mutações que afetam os 
genes que regulam a transcrição 
 
➢ As vias de transdução de sinal convergem para o 
núcleo → ativação de genes responsivos que 
organizam o avanço ordenado da célula através do 
ciclo mitótico 
 
➢ O resultado final da sinalização através de oncogenes 
como o RAS ou o ABL é a estimulação inadequada e 
contínua de fatores de transcrição nucleares que 
guiam os genes promotores do crescimento 
 
➢ Uma multidão de oncoproteínas, incluindo produtos 
dos oncogenes MYC, MYB, JUN, FOS e REL, são 
fatores de transcrição que regulam a expressão de 
genes promotores do crescimento, como as ciclinas 
 
Oncogenes MYC – fator de transcrição mais comum 
envolvido nos tumores: 
➢ Resposta imediata - São rapidamente induzidos 
quando as células quiescentes recebem um sinal para 
se dividirem 
 
➢ Acredita-se que o MYC esteja envolvido na 
carcinogênese através da ativação de genes que 
estão envolvidos na proliferação 
 
➢ As atividades modulada pelo MYC são muito amplas 
e incluem: a acetilação das histonas, a redução da 
adesão celular, o aumento da motilidade celular, o 
aumento da atividade da telomerase, o aumento da 
síntese de proteínas, a diminuição da atividade de 
proteinase e outras alterações no metabolismo 
celular que permitem uma alta taxa de divisão 
celular. 
 
➢ A superexpressão do MYC pode levar à ativação de 
mais fontes do que o necessário para a divisão celular 
normal, ou superar os pontos de checagem 
envolvidos na replicação, provocando danos 
genômicos e acúmulo de mutações 
 
➢ Podem agir em consonância para reprogramar as 
células somáticas em células-tronco multipotentes 
➢ O MYC também pode aumentar a autorrenovação, 
bloquear a diferenciação, ou ambos 
 
➢ A desregulação da expressão do MYC resultante da 
translocação do gene ocorre no linfoma de Burkitt, 
um tumor de células B. 
 
Ciclinas e cinases dependentes de ciclinas: 
➢ A progressão ordenada das células através do ciclo 
celular é orquestrada pelas CDKs que são ativadas 
pela ciclinas e inibidas pelas CKIs 
 
➢ Mutações de ganho de função em genes de ciclina D 
e CDK4 → oncogenes que promovem a progressão 
de G1/S 
 
➢ Genes de ciclinas (D, D1, D2 e D3) sofrem 
translocações cromossômicas e amplificação de 
genes em várias mutações de cânceres 
 
____________________________________________________ 
Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento 
➢ Os tumores podem não responder a moléculas que 
inibem a proliferação de células normais, devido a 
inativação de genes supressores de tumores 
 
Os produtos da maioria dos genes supressores de tumores 
aplicam freios na proliferação celular, e anomalias nesses 
genes levam à insuficiência da inibição de crescimento; 
 
➢ As proteínas supressoras de tumor formam uma rede 
de pontos de checagem que evitam o crescimento 
descontrolado 
 
➢ Muitos supressores de tumor, como RB e p53, são 
parte de uma rede regulatória que reconhece o 
estresse genotóxico de qualquer fonte e respondem 
através da finalização da proliferação 
 
Funções dos produtos dos genes supressores de tumor 
➢ Fatores de transcrição 
➢ Inibidores do ciclo células 
➢ Moléculas transdutoras de sinal 
➢ Receptores de superfície celular 
➢ Reguladores da resposta celular ao dano ao DNA 
 
Proteina RB- Reguladora da proliferação 
➢ Regulador negativo na transição do ciclo celular 
G1/S → para o ciclo 
 
➢ Controla a diferenciação celular 
 
➢ Estado ativo – hipofosforilado e inativo – 
hiperfosforilado 
 
 
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➢ Função pode ser comprometida de 2 formas 
 
➢ Mutações de perda de função envolvendo ambos os 
alelos do gene RB 
 
➢ Uma mudança do estado ativo hipofosforilado para o 
estado inativo hiperfosforilado por mutações 
 
A perda do controle do ciclo celular normal é fundamental 
para a transformaçãomaligna 
➢ P53 (TPR3 – GENE) 
 
➢ Localizada no cromossomo 17 → são o alvo mais 
comum de alterações genéticas 
 
A p53 desempenha seu papel na prevenção do câncer 
➢ Detecta o estresse celular, principalmente danos no 
DNA, o encurtamento dos telômeros, a hipóxia e o 
estresse causado pelo excesso de sinalização pró-
crescimento (células com mutações de RAS ou MYC) 
 
➢ Uma vez ativada, a p53 impede a transformação 
neoplásica por indução ou interrupção transitória do 
ciclo celular, ou morte celular programada 
(apoptose) 
 
Interrupção transitória do ciclo celular induzida por p53: 
➢ 1º resposta 
 
➢ Ativa p21 → inibe complexo ciclina-CDK 
 
➢ Essa pausa permite os reparos no DNA – A p53 induz 
a GADD45 → melhoram o reparo no DNA 
 
➢ Reparos bem sucedidos → os níveis de P53 caem. 
 
Apoptose induzida por p53: 
➢ Células com danos irreversíveis no DNA; níveis 
elevados de P53 
 
➢ A p53 conduz a transcrição de vários genes pró-
apoptóticos como o BAX e o PUMA → morte celular 
por via intrínseca 
 
➢ Com a perda de função da p53, o dano no DNA segue 
sem ser reparado, as mutações condutoras se 
acumulam em oncogenes e outros genes, e a célula 
faz um caminho perigoso às cegas que leva à 
transformação maligna 
 
➢ Geralmente as mutações estão presentes em ambos 
os alelos e são adquiridas nas células somáticas 
 
➢ Muitos tumores sem mutações de TP53 apresentam 
outras mutações que afetam as proteínas que 
regulam a função da p53 
 
➢ MDM2 → estimula a degradação (via ubiquitina-
proteassoma) da p53. 
 
E- CADERINA 
➢ Proteina, com 2 funções: Adesão celular, inibição da 
mobilidade celular 
 
➢ A perda da inibição de contato por mutações no eixo 
E-caderina/β-catenina é uma característica-chave 
dos carcinomas 
 
➢ A perda das caderinas pode favorecer o fenótipo 
maligno por permitir a fácil desagregação das células, 
que podem então provocar invasão local ou 
metástase 
 
➢ Bases moleculares da expressão reduzida de E-
CADERINA: mutações no gene da e-caderina 
(CDH1) OU efeito secundário de mutações gene 
beta-catenina 
 
CDKN2A – p16/INK4a e p14/ARF 
➢ Função p16/INK4a → Regulador negativo de cinase 
dependente de ciclina - bloqueia a fosforilação da RB 
mediada por ciclina D/ CDK2, mantendo o ponto de 
checagem da RB no seu lugar 
 
➢ Função p14/ARF→ ativador indireto da p53 – inibe 
a proteína MDM2, evita a destruição da P53 
 
➢ Logo, a mutação ou silenciamento desse gene → 
impacto na via RB e na via P53 
 
VIA DE TGF- β 
➢ Células normais: inibidor da proliferação → ligação a 
um complexo de serina-treonina cinase 
 
➢ A sinalização por TGF-β leva à repressão do C-MYC, 
da CDK2, da CDK4, das ciclinas A e E → DIMINUI 
FOSFORILAÇÃO RB e interrupção do ciclo celular 
 
➢ Câncer: mutações na via de sinalização do TGF-β → 
vias mediadas por TGF-β são prejudicadas 
 
PTEN 
➢ Proteína Homólogo de fosfatase e tensina; associada 
a membrna 
 
➢ Função: Inibidor da sinalização da PI3K/AKT, logo, 
age como um freio da via tirosina cinase receptora 
 
➢ Função é perdida por mutação, deleção ou 
silenciamento epigenético 
 
NF1 
 
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➢ Proteina Neurofibromina-1 
➢ Função: Inibidora da sinalização de RAS/MAPK – 
regula ativação 
 
➢ A neurofibromina facilita a conversão de RAS de seu 
estado ativo para o estado inativo. Com a perda da 
função da neurofibromina, a RAS fica aprisionada em 
seu estado ativo → continua recebendo estimulo 
 
NF2 
➢ PROTEINA MERLINA 
 
➢ Função: Estabilidade de citoesqueleto, Via de 
sinalização Hippo 
 
➢ As células que não possuem tal proteína não são 
capazes de estabelecer junções célula-célula estáveis 
e são insensíveis aos sinais de interrupção do 
crescimento normais 
 
PTCH – PATCHED 
➢ PTCH1 e PTCH2 são genes supressores de tumor 
que codificam uma proteína da membrana celular 
(PATCHED) 
 
➢ Função: Inibidor da sinalização de Hedgehog (regula 
diversos genes, incluindo o TGF-β, e PDGFRA e 
PDGFRB) 
 
VHL 
➢ A proteína VHL é parte de um complexo da 
ubiquitina ligase 
 
➢ FUNÇÃO: Inibidora dos fatores de transcrição 
induzidos por hipóxia (p. ex., HIF1α → ativa fatores 
angiogênicos – fator de crescimento vascular 
endotelial (VEGF) 
 
➢ A falta de atividade da VHL evita a ubiquitinação e a 
degradação da HIF1α e está associada a níveis 
aumentados de fatores de crescimento angiogênicos. 
 
____________________________________________________ 
Metabolismo celular alterado 
Um tumor em crescimento necessita de nutrientes em 
abundância para gerar as unidades fundamentais para fazer 
novas macromoléculas. 
 
Dessa forma, as células tumorais consomem glicose 
avidamente, importando-a do sangue a uma taxa que pode 
chegar a ser cem vezes maior do que a das células normais 
vizinhas. 
➢ Apenas uma pequena fração dessa glicose é utilizada 
para a produção de ATP por fosforilação oxidativa. 
 
➢ Em vez disso, uma grande quantidade de lactato é 
produzida, e muitos dos átomos de carbono 
remanescentes da glicose são desviados para serem 
utilizados na síntese de proteínas, ácidos nucleicos e 
lipídeos necessários ao crescimento tumoral. 
 
Obs: Foi mostrado que essa tendência que as células 
tumorais têm de desviar a ênfase da fosforilação oxidativa, 
mesmo quando o oxigênio é abundante, ao mesmo tempo em 
que consomem elevadas quantidades de glicose, resulta na 
promoção do crescimen-to dessas células cancerosas, tendo 
sido denominada efeito Warburg. 
 
____________________________________________________ 
Evasão da apoptose 
Os tumores são resistentes à morte celular programada: 
➢ A apoptose pode ser iniciada por meio de vias 
intrínsecas ou extrínsecas, ambas as quais resultam 
na ativação de uma cascata proteolítica de caspases 
que destroem a célula 
 
➢ Resulta da inibição de genes próapoptóticos, de 
hiperexpresão de genes antiapoptóticos 
 
➢ As anomalias de ambas as vias são encontradas em 
células cancerígenas, mas as lesões que incapacitam 
a via intrínseca (mitocondrial) parecem ser mais 
comuns. 
 
➢ A superexpressão de outros membros da família 
BCL2 como a MCL-1 também está ligada à 
sobrevida da célula cancerígena e à resistência as 
drogas. 
 
____________________________________________________ 
Potencial de replicação ilimitado (imortalidade) 
Os tumores possuem capacidade proliferativa irrestrita, uma 
propriedade similar às células-tronco que permite que as 
células tumorais evitem a senescência celular e a catástrofe 
mitótica. 
➢ Os tumores possuem capacidade proliferativa 
irrestrita, uma propriedade similar às células-tronco 
que permite que as células tumorais evitem a 
senescência celular e a catástrofe mitótica 
 
➢ Insensibilidade a sinais inibidores de mitose e evasão 
de apoptose e de senescência replicativa conferem às 
células neoplásicas a propriedade de imortalidade, 
possibilitando sua multiplicação indefinida 
 
➢ Deve-se a ativação de telomerase (enzima que 
impede o encurtamento de telômeros), permitindo a 
duplicação do DNA – EVASÃO SENESCENCIA 
REPLICATIVA 
 
____________________________________________________ 
Angiogênese mantida 
 
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Células tumorais não crescem sem suprimento vascular para 
trazer oxigênio e nutrientes e remover os produtos do 
catabolismo. Indução de Angiogênese. 
➢ Células tumorais não crescem sem suprimento 
vascular para trazer oxigênio e nutrientes e remover 
os produtos do catabolismo. 
 
➢ A vascularização de tumores é essencial para seu 
crescimento e é controlada pelo equilíbrio entre os 
fatores angiogênicos e antiangiogênicos que são 
produzidos pelas células tumorais e estromáticas. 
 
➢ A hipoxia desencadeia a angiogênese através das 
ações do HIF-1α na transcrição do fator pró-
angiogênico VEGF. 
 
➢ Outros fatores regulam a angiogênese: 
 
➢ P53 induz a síntese do inibidorda angiogênese 
trombospondina-1 
 
➢ Sinalização de RAS, MYC, e MAPK regula 
positivamente a expressão de VEGF e estimula a 
angiogênese. 
 
____________________________________________________ 
Capacidade de invadir e metastatizar: 
A capacidade de invadir tecidos, um marco da malignidade, 
ocorre em quatro etapas: 
➢ O relaxamento dos contatos célula-célula, a 
degradação da MEC, a ligação a novos componentes 
da MEC e a migração das células tumorais. 
 
➢ Deve-se à ativação de genes que favorecem a 
produção de metaloproteases (MMP) e inibição de 
genes que estimulam inibidores de MMP (TIMP) 
 
➢ Em células cancerosas, existem alterações em genes 
que codificam moléculas de adesão, de modo a 
facilitar que as células se destaquem da massa 
primitiva e se desloquem na MEC 
 
➢ Nesse processo, é importante o fenômeno de 
transição epiteliomesenquimal, em que células 
ectodérmicas adquirem o fenótipo de células 
mesenquimais móveis. 
 
____________________________________________________ 
Capacidade de evadir da resposta imune 
Não permite o reconhecimento de suas oncoproteínas 
mutadas. 
A interação complexa entre células transformadas, células do 
estroma e células do sistema imunitário, que cria um 
microambiente supressor da resposta imunitária citotóxica. 
 
____________________________________________________ 
Instabilidade genômica 
A instabilidade genômica ocorre quando ambas as cópias dos 
genes de reparo de DNA são perdidas 
➢ Defeitos em três tipos de sistemas de reparo de DNA 
que contribuem para a instabilidade genômica 
 
➢ Reparo do pareamento errôneo 
 
➢ Reparo de excisão de nucleotídeos 
 
➢ Reparo de recombinação 
 
➢ Por causa de um estresse oxidativo durante a 
duplicação do DNA, favorece quebras no DNA em 
sítios frágeis 
 
➢ As lesões induzidas por estresse mitótico não mais 
emitem sinais para parada do ciclo celular e para 
apoptose 
 
➢ Instabilidade genômica persistente facilita alterações 
na regulação genética e epigenética 
 
Vias da Carcinogênese 
➢ Via Clássica: 
Mais comum 
- Associada a mutações numerosas e aditivas em oncogenes, 
genes supressores de tumor etc... 
 
- Em geral, envolve deleções cromossômicas em regiões 
cruciais. 
 
➢ Via do Fenótipo Mutador: 
- Relacionada com defeitos no sistema de reparo do DNA 
(instabilidade genômica). 
 
- Esses defeitos favorecem o acúmulo de mutações em sítios 
críticos que resultam em transformação neoplásica 
 
- Em algumas neoplasias, os tumores associados ao fenótipo 
mutador têm menor atividade proliferativa e, portanto, 
melhor prognóstico do que os originados pela via clássica. 
 
Etapas da carcinogênese 
Nas diferentes etapas do processo, surgem alterações 
fenotípicas que podem ser detectadas por aspectos 
morfológicos ou histoquímicos, o que possibilita a 
demonstração da evolução de alguns tumores; 
 
Iniciação: Corresponde à transformação celular 
➢ Mudanças induzidas por cancerígenos físicos, 
químicos ou biológicos; 
 
➢ A célula iniciada torna-se menos responsiva a: 
Fatores que inibem a proliferação celular, indutores 
de diferenciação celular e a apoptose 
 
 
Flávia Licia Mendes de Assis 
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➢ Não origina tumor 
 
➢ Isoladamente não é tumorigênica, mas, quando 
seguida de promoção, resulta em tumores; 
 
Agentes iniciadores: São substâncias mutagênicas, de ação 
irreversível, que possui caráter eletrofílico, ou seja, tem 
afinidade com compostos nucleofílicos (proteínas, RNA e 
DNA). Por terem ação irreversível, os agentes iniciadores 
podem gerar tumores quando administrados de uma única 
vez ou em doses fracionadas (as doses têm efeitos cumulativo 
e somatório). 
 
Processo: 
Os agentes químicos são capazes de ativar proto- oncogenes 
ou inativar genes supressores de tumor. 
 
- A iniciação corresponde a uma alteração genômica em 
célula- tronco de baixa replicação que mantém essa alteração 
nas gerações seguintes. 
 
- A célula afetada pelo iniciador e cujo defeito no DNA não foi 
corrigido precisa sofrer pelo menos uma divisão para que a 
iniciação ocorra. 
 
- Quando estimulada por agentes promotores, começa a 
proliferar e dá origem às células transformadas. 
 
- A iniciação promove alteração irreversível no DNA 
(mutação). 
 
- Uma célula iniciada pode transformar-se em tumor mesmo 
quando o promotor é aplicado certo tempo depois. 
 
Promoção 
Proliferação ou expansão das células iniciadas 
➢ Fenômeno indispensável para a "fixação" da 
genômica e para o aparecimento da neoplasia. 
 
➢ A multiplicação celular aumenta a probabilidade de 
novas mutações 
 
➢ É um processo demorado, ao contrário da iniciação. 
 
Agentes promotores: São substâncias que têm a capacidade 
de irritar tecidos e gerar reações inflamatória e proliferativa. 
 
- Sua ação é reversível, pois, caso sua aplicação seja 
interrompida antes de completada a promoção, o efeito não 
se manifesta 
 
- O mais conhecido é o TPA, sabe-se que ele tem a 
propriedade de modular a expressão gênica, o crescimento e 
a diferenciação celular 
 
- Todo agente que produz hiperplasia pode comportar-se 
como promotor. 
 
Ex: ésteres de forbol, hormônios, medicamentos, calor, 
traumatismos etc. 
 
Obs: Não se liga ao DNA e nem provoca mutações, ao 
contrário do iniciador. 
 
Progressão 
Modificações biológicas que tornam o câncer cada vez mais 
agressivo e maligno; 
➢ Está relacionada com sucessivas modificações na 
expressão gênica das células neoplásicas, o que se 
deve a mutações sucessivas; 
 
➢ A partir do clone original da neoplasia vão surgindo 
outros, mais ou menos adaptados, que são diferentes 
sob os aspectos: 
- Citogenéticos 
- Imunogenicidade 
- Velocidade de crescimento 
- Receptores de superfície 
- Poder de invasão e metastatização 
- Resistência a medicamentos. 
 
➢ As células malignas são mais suscetíveis a diversas 
anormalidades cromossômicas, por serem 
geneticamente instáveis. 
 
A progressão depende de fatores do hospedeiro: 
➢ Resposta imunitária: Pois se os novos clones 
adquirirem forte antigenicidade, provavelmente 
serão eliminados. 
 
➢ Estado Hormonal: Presente como elemento de 
evolução em tumores de mama e próstata. 
 
2- Conhecer as principais fatores e síndromes 
genéticas. 
2.1 Externos 
Química 
➢ Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos 
São os carcinógenos químicos mais potentes e os mais 
estudados. Derivam da combustão incompleta do carvão 
mineral, petróleo, tabaco etc., sendo todos cancerígenos 
indiretos; portanto, dependem de ativação prévia por 
sistemas enzimáticos. 
 
Ex: 9,10-dimetil-1,2-benzantraceno (DMBA), 
metilcolantreno e benzopireno. 
O mecanismo de atuação é a formação de epóxidos que se 
ligam ao DNA. 
- Exposição ao benzopireno resulta em transversão do tipo 
G:T; 
- Já o DMBA provoca transição A:G ou C:T. 
 
 
Flávia Licia Mendes de Assis 
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Outro modo de ação mutagênica dos compostos cíclicos é sua 
propriedade hidrofóbica e planar, por meio da qual se 
intercalam entre as bases do DNA; distorções provocadas na 
estrutura da dupla fita de DNA facilitam a ocorrência de 
inserções/deleções durante a replicação. 
 
➢ Aminas aromáticas 
Incluem alguns derivados da anilina que, para causarem 
tumores, precisam sofrer ativação nos hepatócitos pelo 
sistema citocromo P-450. 
 
A β-naftilamina é hidroxilada no fígado e depois conjugada 
com o ácido glicurônico, que a torna inativa como 
cancerígeno. 
 
No entanto, por ação de uma glicuronidase urinária, libera-se 
o composto β-hidroxilado, que é oncogênico para o epitélio 
vesical. 
 
➢ Alquilantes 
Representam um grupo heterogêneo de substâncias que têm 
em comum a propriedade de doar um grupo alquila (metila 
ou etila) a um substrato. 
 
São carcinógenos diretos mas de baixa potência. 
 
Sua ligação ao O6 da guanina altera a ligação com o 
hidrogênio, leva a erro de leitura pela DNA polimerasee 
resulta em transição G:A. 
 
Agentes alquilantes podem causar mutações puntiformes no 
códon 12 do gene RAS. 
 
➢ Aflatoxinas 
São produzidas por algumas cepas de Aspergillus flavus, um 
fungo que contamina alimentos, principalmente cereais; 
 
A aflatoxina hepatocarcinogênica mais potente é a aflatoxina 
B1, que é metabolizada no retículo endoplasmático liso, 
originando o 8,9-epóxido de aflatoxina, que normalmente é 
transformado em aflatoxicol (por ação da epóxido-hidrolase e 
da glutationa-S-transferase), que é eliminado na urina. 
 
O 8,9-epóxido é nucleofílico, liga-se à guanosina e induz troca 
desta por timina, no códon 249 do gene TP53, mutação que 
inativa a proteína p53. 
 
Em pessoas com deficiência de epóxido-hidrolase e/ou de 
glutationa-S-transferase, esse efeito mutagênico da aflatoxina 
é exacerbado, favorecendo o aparecimento de carcinoma 
hepatocelular. 
 
Radiação 
Os raios UVB são os mais implicados em tumores da pele. O 
alvo principal da radiação é o DNA, no qual podem ser 
produzidas várias alterações, das quais a formação de 
dímeros de timina é a mais importante. 
 
Trata-se da formação de uma mutação puntiforme que pode 
afetar oncogenes ou genes supressores de tumor; em 
cânceres humanos ou experimentais, encontram-se mutações 
nos genes RAS e TP53 associadas a exposição a UVB. 
 
Pelo menos em animais, radiação UV estimula linfócitos T 
supressores a inibir a resposta imunitária, o que também pode 
favorecer o aparecimento de neoplasias. 
 
2.2 Síndromes 
❖ Neoplasia endócrina múltipla tipo I (NEM 1) 
É uma síndrome hereditária, causada por 1 mutação 
inativadora do gene que codifica a transcrição da proteína 
nuclear menin; >500 mutações desse gene foram 
identificadas. 
 
A função exata da menin é desconhecida, mas parece ter 
efeitos de supressão tumoral. Acredita-se que algumas 
mutações estão associadas a maior taxa de desenvolvimento 
de tumores neuroendócrinos pancreáticos, uma taxa mais 
alta de metástases à distância e doenças mais agressivas. 
 
Cerca de 40% dos casos de NEM 1 apresentam tumores em 
todas as 3 glândulas comprometidas: 
➢ Paratireoides 
➢ Pâncreas 
➢ Hipófise 
 
❖ Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A (NEM-2A) 
É uma síndrome hereditária provocadas por mutações nos 
genes que codificam o fator de transcrição tirosina-cinase 
RET, caracterizada por carcinoma medular da tireoide, 
feocromocitoma, hiperparatireoidismo e, ocasionalmente, 
liquen amiloide. 
 
As características clínicas dependem dos elementos 
glandulares afetados. O carcinoma medular familiar da 
tireoide é uma variante distinta da NEM-2A. 
 
❖ Li Fraumeni 
É considerada uma síndrome rara. 
Se caracteriza pelo risco aumentado de tumores múltiplos, 
incluindo osteossarcoma, câncer de mama, câncer de 
intestino, carcinoma adrenocortical, leucemia, linfoma e 
câncer cerebral. 
 
É causada por mutações na linha germinativa do gene 
supressor de tumor P53, detectável na grande maioria dos 
pacientes. 
 
Essa é uma síndrome altamente penetrante, o que significa 
que os portadores têm 90% de chance de ter câncer até os 60 
anos. 
 
❖ Polipose adenomatosa familiar 
 
Flávia Licia Mendes de Assis 
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É uma desordem hereditária autossômica dominante 
provocada por uma mutação do gene supressor de tumor da 
polipose adenomatosa colônica (APC) 
 
APC: É um membro da classe de supressores de tumores que 
funcionam através da regulação negativa das vias de 
sinalização promotora de crescimento – faz a inibição da 
sinalização WNT; 
 
WNT: Papel principal no controle do destino celular, na 
adesão e na polaridade celular durante o desenvolvimento 
embrionário 
 
Mutações de perda de função nas linhagens germinativas 
envolvendo o lócus do APC (5q21) estão associadas à 
polipose adenomatosa familiar → todos os indivíduos 
nascidos com alelo mutante desenvolvem milhares de pólipos 
adenomatosos no cólon. 
 
❖ Retinoblastoma na infância 
Portadores de um gene supressor de tumor RB mutante 
possuem um aumento de 10.000 vezes no risco de 
desenvolver um retinoblastoma. 
 
- Possuem um risco grandemente aumentado de desenvolver 
um segundo câncer, particularmente o osteossarcoma. 
 
❖ Xeroderma pigmentoso (XP) 
É um distúrbio autossômico recessivo do reparo do DNA, que 
causa uma acentuada sensibilidade à radiação ultravioleta 
(UV). 
 
O XP é causado por mutações que afetam, principalmente, a 
via de reparo global do genoma por excisão de nucleotídeos. 
Essa via é a responsável pela correção de lesões volumosas 
na dupla-hélice de DNA, como os dímeros de pirimidina. 
 
No caso do xeroderma pigmentoso, é afetada uma 
endonuclease responsável pela primeira etapa desse reparo e, 
assim, impede o reparo direto causado pela formação de 
dímeros de pirimidina provenientes da exposição à luz solar. 
 
Com isso, o indivíduo tem aumento do risco do 
desenvolvimento de tumores malignos de pele. 
 
❖ Ataxia-telangiectasia (AT/ Louis-Bar) 
É uma doença autossômica recessiva, as mutações acometem 
o gene da proteína ataxia-telangiectasia mutada (ATM). 
 
Estas são proteínas quinases que, em condições normais, 
percebem as lesões no DNA e aumentam a atividade das 
enzimas de reparo adequadas. 
 
A ATM está envolvida na geração de sinais intracelulares que 
soam como alarme em resposta a diversos tipos de lesões no 
DNA e promovem a fosforilação de uma série de outras 
proteínas que estão envolvidas tanto com reparo quanto com 
o avanço do ciclo celular. 
 
❖ Síndrome de Bloom 
É uma doença autossômica recessiva, causada pela perda de 
atividade do gene BML, que codifica uma DNA helicase, que 
são as proteínas responsáveis pelo desenrolamento da dupla 
hélice de DNA durante a replicação. 
 
A falta do produto do gene BML parece desestabilizar outras 
enzimas que participam da replicação, do reparo e da 
recombinação homóloga.