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Profa. Ma. Yvonne Klimesch UNIDADE I Reprodução Assistida Infertilidade – é a ausência de concepção após 12 meses de relações sexuais regulares e desprotegidas; que afeta entre 50 e 80 milhões de pessoas em idade reprodutiva no mundo; fecundabilidade é cerca de 20/mês; probabilidade cumulativa de gravidez nos casais férteis é 90% aos 12 meses e 94% aos 2 anos. Esterilidade – incapacidade total de um homem ou mulher gerar filhos biológicos devido a limitações nos seus sistemas reprodutivos. Retirada de útero, ausência congênita de testículos. Reprodução humana – conceitos e histórico Linha do tempo – reprodução assistida 1969 1978 1985 1990 1992 1ª Fertilização de ovócitos humanos in vitro Edwards et al. 1º bebê nascido de um embrião fertilizado in vitro Steptoe & Edwards Criopreservação de embriões para transferência futura Mohr andTrouson Detecção de defeitos genéticos no embrião antes da implantação Handyside ICSI Palermo http://www.medicosdeportugal.iol.pt/content_files/cms/img/img1_th_4122cb13c7a474c1976c9706ae36521d.jpg http://www.firstivf.net/pictures/icsi3/icsi_2.jpg Funções: Produção de gametas nos ovários; Transporte de gametas; Desenvolvimento de novos seres; Receber esperma no ato sexual. É constituído por: Uma vulva (genitália externa); Uma vagina; Clitóris; Um útero; Duas tubas uterinas; Dois ovários; Está localizado no interior da cavidade pélvica. Sistema reprodutor feminino Sistema reprodutor feminino Fonte: Livro embriologia humana. Evelise Maria Nazari e Yara Maria Rauh Müller, https://uab.ufsc.br/biologia/files/2020/08/Embriologia-Humana.pdf Útero Tuba uterina Ovário Colo uterino Vagina 1. Vagina Canal de 8 a 10 cm de comprimento, de paredes elásticas, que liga o colo do útero aos genitais externos. É o órgão feminino de cópula. Glândulas de Bartholin: secretam muco lubrificante. Possibilita também a expulsão da menstruação e, na hora do parto, a saída do bebê. Sistema reprodutor feminino 2. Útero Órgão oco situado na cavidade pélvica anteriormente à bexiga e posteriormente ao reto e com formato de pera invertida. É o lugar onde o blastocisto se instala, dividindo-se a seguir para formar o embrião de um novo indivíduo. Acentuadas alterações no desenvolvimento durante o ciclo menstrual; órgão da gestação. HPV – câncer de colo de útero. Está subdividido em fundo, corpo, istmo e cérvix – colo do útero 3 camadas: miométrio, endométrio e perimétrio. Sistema reprodutor feminino 3. Ovários (glândula) São as gônadas femininas – responsáveis pela produção dos gametas femininos. Ovogênese. Produzem estrógenos e progesterona. hormônios sexuais femininos Parte córtex (externa) e medula. Sistema reprodutor feminino Folículo pré-antral Teca AntroZona pelúcia Folículo antral Óvulo Células da granulosa Folículo pré-ovulatório (maduro) Ovulação Corpus albicans Folículo primordial Folículo primário Corpo lúteo em degeneração Corpo lúteo Óvulo Fonte: https://www.sanarmed.co m/aparelho-reprodutor- feminino-ovarios-e- tubas-uterinas-colunistas Coroa radiada Folículos Gr folliculus pequeno saco RN = 2 milhões Puberdade = 300.000 Ovócitos liberados = 450 Folículos primordiais – 1 ovócito primário + camada única de céls. foliculares ou granulosa Sistema reprodutor feminino Folículos primários – folículos em crescimento Folículos secundários – início da formação do antro Folículo maduro – antro bem desenvolvido Folículo primordial Folículo primário (unilaminar) Folículo primário (multilaminar) Lâmina basal A zona pelúcida começa a se organizar Lâmina basal Células foliculares pavimentosas Ovócito primário A zona pelúcida formada Ovócito primário Célula da teca Camadas múltiplas de células foliculares A zona pelúcida é produzida pelo ovócito primário A zona pelúcida é composta por três glicoproteínas: ZP1, ZP2 e ZP3 Fonte: Livro embriologia humana Evelise Maria Nazari e Yara Maria Rauh Müller, https://uab.ufs c.br/biologia/fil es/2020/08/E mbriologia- Humana.pdf Tuba uterina Dois ductos com cerca de 10 cm de comprimento bilateral. Seu epitélio de revestimento é formado por células ciliadas – batimento dos cílios e movimentos peristálticos movem o gameta feminino até o útero. Local onde ocorre a fertilização (ampola). Dividida em 4 partes: uterina, istmo, ampola e infundíbulo (fimbrias). Sistema reprodutor feminino Funções Produção de gametas nos testículos (espermatogênese). Produção de hormônios – testosterona. Transportes de espermatozoides. Produção de sêmen. Constituído por: Testículos (2) (túbulos seminíferos). Epidídimo (ductos deferentes e ejaculatórios). Uretra. Glândulas acessórias (vesícula seminal, próstata e glândulas bulbouretrais). Pênis. Escroto ou bolsa escrotal. Sistema reprodutor masculino Fonte: MOORE, K.L. & PERSAUD, V. Embriologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. SADLER, T. W. Bexiga urinária Osso púbico Tecido erétil do pênis Uretra Pênis Glande Prepúcio Túbulos seminíferos do testículo Escroto Cauda do epidídimo Ducto deferente Glândula bulbouretral Ânus Próstata Ducto ejaculatório Reto Vesícula seminal Ducto deferente Osso sacro Ureter Testículos Pares (2). Revestidos pela túnica albugínea. Alojam-se dentro da bolsa escrotal (mm liso). Fora cavidade abdominal (2 ºC a 3 ºC). Cada testículo – 250 lóbulos testiculares – túbulos seminíferos. Local onde ocorre a espermatogênese – túbulos seminíferos. Superfície superior – epidídimo. Epidídimo 4 a 6 m de comprimento. Tubo único e enovelado com epitélio pseudoestratificado com cílios. Maturação final dos sptz: Redução do citoplasma. Maturação do acrossoma, capacidade de fertilização. Sptz móvel e fértil. Transporte até a cauda do epidídimo. Sistema reprodutor masculino Canal deferente Transportam os sptz do epidídimo à uretra. Lúmen estreito. Epitélio pseudoestratificado com cílios. Camada muscular lisa. Ducto ejaculatório Controla a passagem de urina e de sptz para a uretra através de válvulas. Uretra Conduz os sptz (assim como urina) até o exterior do organismo. Pênis Órgão copulador masculino. Uretra. Partes do pênis. Possuem 3 cilindros de tecido esponjoso (corpos cavernosos e corpo esponjoso (uretra). Glande (cabeça) – recoberta pelo prepúcio. Sistema reprodutor masculino Formação dos gametas – óvulo e do espermatozoide Células germinativas primordiais Produzem os gametas. Origem na segunda semana de vida intrauterina. Migração para as gônadas (4ª semana de vida). Início da gametogênese – divisões celulares. Mitose Meiose Células germinativas 46 cromossomos (22 pares autossomos e 1 par de cromossomos sexuais diploide). Sofrem meiose e originam os gametas (haploides). 22 autossomos e 1 cromossomo sexual (X ou Y). Fecundação e zigoto diploide. Gametogênese Involução do Ducto de Müller Cél. de Leydig fetais Testosterona Virilização da crista urogenital e da genitália externa Evolução do Ducto de Wolff: órgãos sexuais internos DHT túb. seminíferos Cél. de Sertoli fetais 8ª 9ª sem. XY Diferenciação das gônadas do homem = testículos AMH (Hormônio Anti-Mülleriano) Gene SRY/TDF sexo fenotípico XY Fonte: Autoria própria. XY Gene SRY TDF XX Gônadas permanecem indiferenciadas 11ª-12ª semanas: (ausência de fatores genéticos) masculinizantes – Diferenciação em ovários – Evolução do Ducto de Müller (involui Wolff) – Desenvolvimento das genitálias internas e externas Gametogênese (espermatogênese) Células germinativas (2n) Período Germinativo Período de crescimento Período de maturação Período de diferenciação Espermatozoides Mitoses 2nMitose 2n 2n Meiose n n nnnn n n n n 2n Crescimento sem divisão celular Espermatogônia Espermatócito I (2n) Espermatócitos II (n cromossomos duplicados) Espermátides (n) Condensação do núcleo. Envoltura do núcleo pelo complexo de golgi para formar o acrossoma – acumulação de enzimas que ajudarão a penetração no ovócito secundário – hialuronidese. Migração dos centríolos até o polo oposto e desenvolvimento de flagelo. Agrupamento de mitocôndrias ao redor da porção inicial do flagelo para formar o colo ou peça intermediária. Eliminação da maior parte do citoplasma. Espermiogênese Fonte: Langman Embriologia Médica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005. SCHOENWOLF, G.C.A Centríolo Golgi Grânulo acrossômico Golgi Golgi Mitocôndria Porção da cauda Acrossomo Núcleo recoberto pelo acrossomo Porção média Estrutura em anel A B C D Processo de produção dos gametas femininos – ovócitos. Início na vida intrauterina. Puberdade – forma cíclica (ciclo menstrual). Processa-se em três etapas: Fase de multiplicação; Fase de crescimento; Fase de maturação. Oogênese (oocitogênese) Fonte: Freepik Período de multiplicação Ocorre no período embrionário até o nascimento. (100mil folículos) Período de Crescimento Crescem por acúmulo de subst. de reserva. É interrompido no parto (prófase I da meiose), reinicia na puberdade. Período de Maturação Ocorre na puberdade em que dos 5 a 12 ovócitos I são estimulados por mês, mas apenas um chega a sofrer divisão Cél. Germinativa Ovogônias Ovogônias Ovócito I Ovócito II Óvulo 2n 2n2n Mitose Mitose 2n 2n 2n 2n 2n Meiose I Meiose II n n n n n n Glóbulos polares Crescimento sem divisão celular Metáfase II (OVULAÇÃO) Gametogênese (ovocitogenese) Fonte: Autoria própria. Nos animais, a meiose é o processo básico para a formação dos gametas. Nos humanos, há diferenças entre a gametogênese masculina e a feminina. a) Nos homens, a partir de um espermatócito primário obtêm-se 4 espermatozoides. Que produtos finais são obtidos de um ovócito primário? Em que número? b) Se um espermatócito primário apresenta 20 cromossomos, quantos cromossomos serão encontrados em cada espermatozoide? Explique. Interatividade Nos animais, a meiose é o processo básico para a formação dos gametas. Nos humanos, há diferenças entre a gametogênese masculina e a feminina. a) Nos homens, a partir de um espermatócito primário obtêm-se 4 espermatozoides. Que produtos finais são obtidos de um ovócito primário? Em que número? b) Se um espermatócito primário apresenta 20 cromossomos, quantos cromossomos serão encontrados em cada espermatozoide? Explique. a) Se houver fecundação a partir de um ovócito I, são obtidos um óvulo e três glóbulos polares. Se não houver fecundação, a meiose II não termina, resultando um ovócito II e dois glóbulos polares. b) 10, porque o espermatócito primário sofre meiose reducional para originar os espermatozoides (fica com metade dos números de cromossomos). 2 n = 20. Resposta Ocorre quando há união de um pró-núcleo de um espermatozoide com o pró-núcleo de um oócito dentro de um oolema ativado, depois da liberação do corpúsculo polar. Ocorre na tuba uterina (ampola). Processo dura em torno de 16 a 18 horas. Somente 1% dos espermatozoides chegam ao colo do útero. A motilidade dos espermatozoides é melhorada pelos cílios e líquidos uterinos (2 a 7 h para alcançar a tuba). Células disseminadas do cúmulo oóforo liberam fatores quimiotáticos para os espermatozoides. Fertilização Estrutura do oócito Ovócito secundário em metáfase. Grande quantidade de citoplasma. Membrana plasmática do ovócito. Células da corona radiata. Zona pelúcida Camada proteica: 12 µm de espessura. Resistente, permeável e secretada pelo ovócito. Glicoproteínas: ZP1 (200 kDa) ZP2 (120 kDa) ZP3 (83 kDa) Oligossacarídeos da ZP3 – promove ligação com receptores da membrana do espermatozoide (espécie – específico). Fertilização Fonte: Freepik Papéis da zona pelúcida Barreira que permite a passagem de só um espermatozoide. Após a fertilização, é modificada, impedindo a entrada de outros espermatozoides. Age como filtro poroso nas fases iniciais de clivagem para certas substâncias secretadas pela tuba. Impede a implantação prematura do zigoto. Citoplasma cortical do óvulo Até 15.000 grânulos delimitados por membrana: 1µm de diâmetro – contém enzimas que alteram as ZP3 e ZP2. Fertilização Fonte: Autoria própria. Chegada na tuba, os espermatozoides passam por interações: capacitação: é um período de condicionamento no aparelho reprodutor feminino. interação entre os espermatozoides e o epitélio da mucosa da tuba principalmente íons bicarbonato (ativação do espermatozoide e remoção da capa glicoproteica da região acrossômica). Dura 7 horas. Apenas os espermatozoides capacitados podem passar pela células da corona radiata e pela reação acrossômica. Reação acrossômica: Ocorre após a ligação do sptz a zona pelúcida (ZP2 e ZP3 – proteínas de ligação com interação direta com a membrana do acrossoma). “escape da hialuronidase”: enzima para digerir a zona pelúcida. Fertilização Fertilização Fonte: MOORE, K.L. & PERSAUD, V. Embriologia Básica. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004. SADLER, T.W. Espaço perivitelino Citoplasma do oócito Núcleo do espermatozoide contendo os cromossomos Acrossoma contendo as enzimas Membrana plasmática do espermatozoide Perfurações na parede do acrossoma Zona pelúcida Membrana plasmática do oócito Membrana plasmática do oócito Espermatozoide no citoplasma do oócito sem a sua membrana plasmática oócito Primeiro corpo polar Metáfase da segunda divisão meiótica Corona radiata Zona pelúcida Fases da fertilização: Fusão da membrana celular do oócito e espermatozoide: Ao entrarem em contato, as membranas celulares se aderem (integrinas) e se fundem. Penetração do citoplasma do espermatozoide no citoplasma do óvulo. Alterações no óvulo: Reações corticais e da zona: Liberação de grânulos citoplasmáticos de impermeabilização (perda de glicoproteínas na zona pelúcida que reconhecem os espermatozoides). Impede polispermia. Retomada da meiose II: término da meiose II e produção do oócito definitivo (haploide) e dos 3 corpos polares. Os cromossomos ficam numa vesícula (pró-núcleo feminino). Ativação metabólica do oócito (zigoto): primeira célula do novo indivíduo já está formada e possui todas as informações genéticas e moleculares, restabelecimento da diploidia. Fertilização 2 bloqueios a poliespermia estão presentes: Bloqueio rápido: despolarização de membrana do ovócito o potencial de membrana do ovócito fica positivo (curta duração ) Bloqueio lento: reação cortical (reação da zona) endurecimento da zona pelúcida (altera conformação) Fertilização Potencial (mV) + - 0 10 segundos + 20 - 70 Adição de espermatozoides Formação da membrana da fecundação Fonte: https://www2.ibb.unesp.br/departamentos/Mor fologia/material_didatico/Prof_Wellerson/Embr iologia/documentos/Fecundacao2011.pdf (adaptado) Reação acrossômica Fonte: https://www.lapa.ufscar.br/ graduacao/AULA%2012- Embriologia.pdf O heterodímetro fertilina αβ (uma desintegrina) participa da fusão espermatozoide- ovócito Membrana acrossômica interna O Ca2+ é liberado para iniciar a reação acrossômica. Envoltório nuclear Segmento equatorial Membrana acrossômica externa Membrana acrossômica interna Acrossomo Núcleo Membrana plasmática Receptores do espermatozoide para se ligar à ZP3 A membrana plasmática se fusiona com a membrana acrossômica externa e as enzimas acrossômicas são liberadas por exocitose pelos orifícios Membrana plasmática Membrana acrossômica externa Exocitose das enzimas hidrolíticas As enzimasacrossômicas no recesso equatorial do acrossomo são liberadas por último Após a fusão do espermatozoide como ovócito, o espermatozoide fornece um centríolo ao zigoto. O centríolo se aplica e o primeiro fuso mitótico se une no zigoto. O ovócito não fertilizado não possui centríolos. Componentes da cabeça do espermatozoide Fusão das membranas durante a reação acrossômica Liberação dos grânulos corticais Fonte: https://www.lapa.ufscar.br/ graduacao/AULA%2012- Embriologia.pdf Coroa radiada Zona pelúcida Primeiro corpo polar Ovócito (ovócito secundário) Ácido hialurônico intercelular contendo proteína hialuronidase Células da coroa radiada Zona pelúcida Células da membrana do ovócito Grânulos corticaisOvócito Reação acrossômica Ligação à ZP3 Fusão espermatozoide-ovócito O espermatozoide próximo à coroa radiada dispara a reação acrossômica que permite a saída do conteúdo do acrossomo 1 A hialuronidase liberada pelo acrossomo dissolve o material intercelular presente entre as células da coroa radiada. O primeiro espermatozoide a alcançar a zona pelúcida se liga À ZP3, uma das três glicoproteínas que a compõe. 2 O primeiro espermatozoide a penetrar na zona se fusiona com a membrana plasmática do ovócito e induz à exocitose, dependente de cálcio, dos grânulos corticais, localizados logo abaixo da membrana plasmática. 3 A fusão das membranas plasmáticas é induzida por uma molécula de superfície, a desintegrina. A desintegrina possui um domínio de protease que dissolve a membrana plasmática do ovócito. A ligação à ZP3 causa a liberação da acrosina pela membrana acrossômica interna. A crosina facilita a penetração da cabeça do espermatozoide na zona pelúcida Somente o espermatozoide com reação acrossômica pode penetrar na zona pelúcida A pró-acrosina é o precursor inativo da acrosina As proteases dos grânulos corticais removem os carboidratos da ZP3 e clivam parcialmente a ZP2 para bloquear a ligação de um segundo espermatozoide Desintegrina (fertilina αβ) O segundo corpo polar é liberado no momento da fertilização Ca2+ 2 31 5 10 15Escala de tempo durante a fertilização (minutos) Doença tubária Doença inflamatória pélvica (DIP) Chlamydia e Gonococo Obstrução tubária Cicatrizes pós cirúrgicas, endometriose Aderências pélvicas Formação de tecido fibroso Alterações uterinas malformações dos ductos de Müller (fusão embriológica defeituosa ou falhas na recanalização dos ductos de Müller na formação de cavidade uterina normal.) síndromes de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Agenesia Defeitos de fusão lateral Defeitos de fusão vertical Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor masculino Agenesia presença de cornos rudimentares ou nenhuma estrutura uterina. Síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser. Defeitos de fusão lateral são o tipo mais comum, sendo resultado de falha na formação de um ducto, na fusão destes ductos ou na reabsorção do septo entre eles. Dentre estes defeitos, temos útero septado (parcial ou completo), útero arqueado, útero unicorno, útero bicorno. Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor masculino Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor masculino Fonte: Classificação de anomalias congênitas uterinas pela Sociedade de Fertilidade Americana (American Fertility Society, AFS) – 1988 I Hipoplasia ou agenesia II Unicorno III Didelfo IV Bicorno VII Associado ao dietilbestrolVI ArqueadoVI Septado (a) Vaginal (b) Cervical (c) Fúndica (d) Tubária (e) Combinada (a) Comunicante (b) Não comunicante (c) Sem cavidade (d) Sem corno (a) Completo (b) Parcial (a) Completo (b) Parcial Defeitos de fusão vertical são resultado da falha de fusão distal dos ductos Müllerianos com o seio urogenital ou defeitos na recanalização vaginal, resultando na formação de septos vaginais. Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor masculino Hímen Imperfurado Septo Vaginal Transverso Síndrome de Mayer-Rokitansky Septo Vaginal Longitudinal Fonte: Classificação de anomalias congênitas uterinas pela Sociedade de Fertilidade Americana (American Fertility Society, AFS) – 1988 Varicocele Criptorquidia Torsão testicular Trauma testicular Orquite Infecção pela caxumba Azoospermia obstrutiva e não obstrutiva Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor feminino Varicocele dilatações e tortuosidades das veias do plexo pampiniforme, levando a alterações na temperatura, oxigenação, nutrição e liberação de radicais livres nas células testiculares, que podem comprometer a espermatogênese. Existe a predominância do lado esquerdo (80%) e a bilateralidade ocorre entre 10 e 20%, pode ser classificada em três graus, de acordo com seu desenvolvimento: Grau I (pequenas) – palpáveis somente com manobra de Valsalva; Grau II (moderadas) – palpáveis, inclusive sem manobra de Valsalva; Grau III (grandes) – visíveis e palpáveis facilmente. Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor feminino Fonte: https://www.urologia-jau.com.br/varicocele/ Criptorquidia Definida como ausência do testículo na bolsa escrotal, porém no seu trajeto de descida apresenta uma incidência de 0,5 a 1,0% em crianças de até um ano de idade. Estes testículos apresentam caráter disgenético próprio, que por si só podem levar a algum grau de infertilidade. Correção – cirurgia. Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor feminino Fonte: https://www.sanarmed.com/urologia-infantil TestículosBolsa escrotal Ducto deferente Anel inguinal superficial Causa obstrutiva ductal secundário à agenesia de dutos deferentes, obstrução do duto ejaculatório e à vasectomia Epididimário epididimárias são secundárias a processos inflamatórios e infecciosos Azoospermia obstrutiva Produção de espermatozoides normal e Bloqueio mecânico dos canais Não obstrutiva Espermatogênese ausente ou mínima Falência testicular Causas: digenesias e criptorquidia Alterações genéticas (síndrome de Klinefelter, microdeleção cromossomo Y (deleção AZFb 0% chance encontrar sptz) Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor feminino Torsão testicular Variações anatômicas e anomalias no sistema reprodutor feminino Cordão espermático Epidídimo Testículo Torção do cordão espermático Testículo em sofrimento Fonte: https://www.mdsaude.com/urologia/torcao-do-testiculo/ A infertilidade é o resultado de uma falência orgânica devida à disfunção dos órgãos reprodutores, dos gâmetas ou do concepto. Quando um casal é considerado infértil? a) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de dois anos de vida sexual sem métodos contraceptivos. b) Quando alcança a gravidez desejada ao fim de um ano de vida sexual sem métodos contraceptivos. c) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de um ano de vida sexual contínua sem métodos contraceptivos. d) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de seis meses de vida sexual contínua sem métodos contraceptivos. e) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de um ano de vida sexual contínua com o uso métodos contraceptivos. Interatividade A infertilidade é o resultado de uma falência orgânica devida à disfunção dos órgãos reprodutores, dos gâmetas ou do concepto. Quando um casal é considerado infértil? a) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de dois anos de vida sexual sem métodos contraceptivos. b) Quando alcança a gravidez desejada ao fim de um ano de vida sexual sem métodos contraceptivos. c) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de um ano de vida sexual contínua sem métodos contraceptivos. d) Quando não alcança a gravidez desejada ao fim de seis meses de vida sexual contínua sem métodos contraceptivos. e) Quando não alcança a gravidez desejada ao fimde um ano de vida sexual contínua com o uso métodos contraceptivos. Resposta CLEINE, J. H. In: IVF lab: Laboratory aspects of in-vitro fertilization, 1996. LEITE, H.T; HENRIQUES, H. A. R. Bioética em reprodução humana assistida: influência dos fatores socioeconomicoculturais sobre a formulação das legislações e guias de referência no Brasil e em outras nações. Physis Revista de Saúde Coletiva, Rio de Janeiro, 24 [1]: 31-47, 2014. MANUAL DE PROCEDIMIENTOS LABORATORIO DE PRODUCCIÓN ASISTIDA. Santiago de Chile, 1998. (www.redlara.com) MOORE, K. L; PERSAUD, T. V. N. Embriologia clínica. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 1998/2004/2013. SADLER, T. W. Langman embriologia médica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. Referências ATÉ A PRÓXIMA!
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