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Apoptose A apoptose é uma via de morte celular induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. As células apoptóticas se quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos, que contêm porções do citoplasma e núcleo. As membranas plasmáticas da célula apoptótica e seus corpos apoptóticos permanecem intactos, mas sua estrutura é alterada de tal maneira que a célula e seus fragmentos tornam-se alvos “atraentes” para os fagócitos. Quando ocorre apoptose? A apoptose ocorre normalmente durante o desenvolvimento e por toda a vida, e é destinada a eliminar células envelhecidas ou potencialmente perigosas e indesejáveis. É também um evento patológico quando células doentes são lesadas de modo irreparável e são eliminadas. Apoptose em Situações Fisiológicas: A morte por apoptose é um fenômeno normal que funciona para eliminar as células que não são mais necessárias e para manter, nos tecidos, um número constante das várias populações celulares. Destruição programada na embriogênese: - (Ductos de Müller – trompas, útero, cérvix, vagina - eliminados nos homens e de Wolff – epidídimo, ducto deferente e vesículas seminais - nas mulheres); - Separação dos dígitos (sindactilia) Involução dos tecidos hormônio-dependente sob privação de hormônio: ◦ redução das mamas pós-lactação ◦ redução do útero pós-gestação ◦ desprendimento de célula endometrial durante ciclo menstrual Manutenção da população celular em epitélios que proliferam continuamente (células lábeis): Como os linfócitos imaturos na medula óssea e no timo que não expressam os receptores antigênicos utilizáveis, linfócitos B nos centros germinativos, e o epitélio de cripta intestinal, mantendo, assim, um número constante (homeostasia). Morte de células que cumpriram seu papel: morte de neutrófilos e linfócitos; Nessas situações, as células sofrem apoptose porque estão privadas dos sinais de sobrevivência necessários, tais como fatores de crescimento. Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; Antes ou depois de eles terem completado sua maturação, para impedir reações contra os tecidos da própria pessoa. Apoptose em Condições Patológicas: A apoptose elimina células que são lesadas de modo irreparável, sem produzir reação do hospedeiro, limitando, assim, lesão tecidual paralela. Células infectadas por vírus, lesão DNA celular (radiação, drogas citotóxicas anticâncer); Se os mecanismos de reparo não podem competir com a lesão, a célula dispara mecanismos intrínsecos que induzem a apoptose. Nessas situações, a eliminação da célula pode ser a melhor alternativa do que arriscar em mutações no DNA lesado, as quais podem progredir para uma transformação maligna. Gene P53: “guardião do genoma”: dano ao DNA, fase interrompida antes de duplicação – reparo. Sem reparo P53 induz apoptose. Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas; As proteínas impropriamente dobradas podem surgir de mutações nos genes que codificam estas proteínas ou devido a fatores extrínsecos, como a lesão causada por radicais livres. O acúmulo excessivo dessas proteínas no RE leva a uma condição conhecida como estresse do RE, que culmina em morte apoptótica das células. Atrofia quantitativa em órgãos ; Características Bioquímicas Ativação das Caspases = refere-se à habilidade dessas enzimas em clivar, depois, os resíduos de ácido aspártico. Quebra do DNA e Proteína Alterações da Membrana e Reconhecimento pelos Fagócitos = À membrana plasmática das células apoptóticas se altera em vias que promovem o reconhecimento de células mortas pelos fagócitos. Uma dessas alterações é o movimento de alguns fosfolipídios (notavelmente a fosfatidilserina) do folheto interno para o folheto externo da membrana, onde são reconhecidos por um número de receptores nos fagócitos. Mecanismos da Apoptose Um dos fatos notáveis é que os mecanismos básicos da apoptose – os genes e proteínas que controlam o processo e a sequência de eventos – são conservados em todos os organismos multicelulares. Estímulo inicial: Via extrínseca (Morte iniciada por Receptor) Via intrínseca (Mitocondrial) Fase Efetora – ativação de caspases (Clivagem de proteínas do citoesqueleto e da matriz nuclear - rompem citoesqueleto e levam à destruição do núcleo) Remoção de células mortas: expressão de fosfolipídeo ou de glicoproteínas adesivas reconhecidos por macrófagos/ secreção de fatores solúveis. Mecanismos da apoptose.As duas vias de apoptose diferem na sua indução e regulação, ambas culminando em caspases “executoras”. A indução da apoptose pela via mitocondrial envolve a ação de sensores e efetores da família Bcl-2, que induzem o extravasamento de proteínas mitocondriais. Estão também mostradas algumas das proteínas antiapoptóticas (“reguladoras”) que inibem o extravasamento das mitocôndrias e a ativação de caspase dependente do citocromo c na via mitocondrial. Na via do receptor de morte, a ligação dos receptores de morte leva à ativação direta das caspases. Os reguladores dos receptores de morte mediados pela ativação das caspases não estão mostrados. RE, retículo endoplasmático; TNF, fator de necrose tumoral. VIA MITOCONDRIAL: Essa via de apoptose é o resultado do aumento de permeabilidade mitocondrial e liberação de moléculas pró-apoptóticas (indutoras de morte) dentro do citoplasma; O receptor bcl-2 mantem o canal da membrana da célula fechado, protegendo a saída do citcromo C. Uma lesão/estresse gera a ativação de sensores celulares que vão fazer com que os canais do receptor sejam abertos e ocorra a liberação de citocromo c que vai ativar as caspases que vão agir degradando o citoesqueleto e a membrana nuclear da célula. As caspases vão gerar restos de células apoptoticas que vão ser fagocitadas. A via intrínseca (mitocondrial) da apoptose. A, A viabilidade celular é mantida pela indução de proteínas antiapoptóticas, como Bcl-2, através de sinais de sobrevivência. Essas proteínas mantêm a integridade das membranas mitocondriais e impedem o extravasamento das proteínas mitocondriais. B, Perda dos sinais de sobrevivência, lesão do DNA e outros insultos ativam sensores que se antagonizam as proteínas antiapoptóticas e ativam as proteínas próapoptóticas Bax e Bak, que formam canais na membrana mitocondrial. O subsequente extravasamento do citocromo c (e de outras proteínas não mostradas) causa a ativação das caspases e apoptose. Via Extrínseca da Apoptose (Morte Iniciada por Receptor): Os receptores de morte são membros da família do receptor TNF que contêm um domínio citoplasmático envolvido nas interações proteína- proteína, chamado de domínio de morte porque ele é essencial para a entrega de sinais apoptóticos. O mecanismo de apoptose induzido por esses receptores de morte é bem ilustrado pelo Fas, um receptor de morte expresso em muitos tipos celulares. O FasL é expressado nas células T que reconhecem antígenos próprios (e agem eliminando os linfócitos autorreativos) e alguns linfócitos T citotóxicos (que eliminam células tumorais e infectadas por vírus). Quando o FasL se liga ao Fas, três ou mais moléculas de Fas se reúnem e seus domínios de morte citoplasmáticos formam um sítio de ligação para uma proteína adaptadora que também contém um domínio de morte e é denominada FADD. . A FADD, que é aderida aos receptores de morte, por sua vez, liga-se a uma forma inativa da caspase-8 (e em humanos, caspase-10) novamente através de um domínio de morte. Múltiplas moléculas de pró-caspase-8 são então trazidas para a proximidade e se clivam entre si para gerar caspase-8 ativa. A enzima então inicia a cascata de ativação de caspases através de clivagem, ativando, desse modo, outras pró- caspases; as enzimas ativasmedeiam a fase de execução da apoptose. Essa via de apoptose pode ser iniciada por uma proteína chamada FLIP, que se liga à prócaspase 8, mas que não pode clivar e ativar a caspase porque é desprovida de domínio protease Características Morfológicas Célula encolhe e se deforma: A célula é menor em tamanho; o citoplasma é denso, e as organelas, embora relativamente normais, estão mais compactadas; Cromatina nuclear se condensa na periferia (núcleo se fragmenta): A cromatina se agrega perifericamente, sob a membrana nuclear, em massas densas de várias formas e tamanhos. O núcleo pode romper-se, produzindo dois ou mais fragmentos; Organelas na periferia; Membrana celular forma projeções laterais; Célula se fragmenta - corpos apoptóticos: A célula apoptótica primeiramente mostra bolhas superficiais extensas, sofrendo então fragmentação em corpos apoptóticos envoltos por membrana compostos de citoplasma e organelas estreitamente acondicionadas, com ou sem fragmentos nucleares; Fagocitose: Os corpos apoptóticos são rapidamente ingeridos pelos fagócitos e degradados pelas enzimas lisossômicas dos fagócitos.
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